VII

.

Leki oryginalne i odtwórcze

Koszt wprowadzenia nowego

leku

do obrotu

500-700 mln USD

KONCEPCJA LEKU

KONCEPCJA LEKU

GENERYCZNEGO

GENERYCZNEGO

1.

SEKWENCJA CZASOWA

2.

PODOBIEŃSTWO ZASADNICZE

3.

DAWKOWANIE

4.

INFORMACJA O LEKU

5.

BIORÓWNOWAŻNOŚĆ

1.

1.

SEKWENCJA CZASOWA

SEKWENCJA CZASOWA

•

produkt leczniczy innowacyjny

Produktem leczniczym oryginalnym

(innowacyjnym) jest produkt dopuszczony

do obrotu w oparciu o pełną dokumentację,

tj. dane chemiczne, biologiczne,

toksykologiczno-farmakologiczne i kliniczne

•

wygaśnięcie patentu

Generic: available for common

use; not protected by the trademark

registration

Zagadnienie niezmienności

jakości

w czasie

•

wprowadzenie do obrotu

(początek gwarantowanego terminu

ważności)

•

shelf-life
(gwarantowany termin ważności)

•

expiry date
(koniec gwarantowanego terminu

ważności)

Wpływ polimorfizmu na

Wpływ polimorfizmu na

higroskopijność a tym samym na

higroskopijność a tym samym na

produkt leczniczy

produkt leczniczy

Absorpcja wilgoci przez fluorochinolon (US Patent

5,985,893)

Relative

Humidity

W

e

ig

h

t

G

a

in

%

w

/

w

2.

2.

P

P

ODOBIEŃSTWO

ODOBIEŃSTWO

ZASADNICZE

ZASADNICZE

Produkt leczniczy jest zasadniczo
podobny do produktu oryginalnego
jeżeli spełnia kryteria takiego
samego składu jakościowego i
ilościowego substancji czynnej,
biorównoważności i o ile nie różni
się od produktu leczniczego
oryginalnego bezpieczeństwem i
skutecznością terapeutyczną

Uogólniając:

Generalnie przyjmuje się, że dla
produktów szybko uwalniających
substancję czynną pojęcie
zasadniczego podobieństwa można
rozszerzyć na różne formy doustne
(tabletki i kapsułki) zawierające tę
samą substancję czynną

Wątpliwości co do zasadniczego
podobieństwa mogą wynikać z
zastosowania innych substancji
pomocniczych i metod
wytwarzania, które mogą
wpływać na bezpieczeństwo i
skuteczność terapeutyczną

Zmiany substancji pomocniczych w
produktach leczniczych są możliwe
pod warunkiem:

– Identyfikacji różnic
– Charakterystyki różnic
– Zachowania bezpieczeństwa

stosowania

Code of Federal Regulations Title 21, Volume 5, Part 300 to 499, Revised as

of April 1, 1999

Odmiany (alternatives)

farmaceutyczne

•

Zawierają tę samą część aktywną
(active moiety), ale różnią się formą
chemiczną: (ester, sól)
lub postacią farmaceutyczną czy też
mocą

DRUG MASTER FILE - DMF

Zawiera poufną dokumentację

przedstawioną przez wytwórcę

substancji czynnej potwierdzającą

spójność i powtarzalność procesu

wytwarzania oraz odpowiednią

jakość wytworzonej substancji

 

 

DRUG MASTER FILE - DMF

Substancje czynne:
Nowe
chronione patentem
Znane

opisane w Farmakopei
Europejskiej
opisane w farmakopei kraju
członkowskiego
opisane w farmakopei kraju
trzeciego

 

•

Forma chemiczna substancji
aktywnej i substancji
pomocniczych

•

Odmiany polimorficzne

•

Formy amorficzne

•

Formy solwatowane

•

Zanieczyszczenia

•

Postać leku

•

Forma chemiczna substancji
aktywnej i substancji pomocniczych

•

Odmiany polimorficzne:

zdolność leku do występowania jako dwie

(lub więcej) fazy krystaliczne o różnym

uporządkowaniu
i / lub konformacjach molekuły w sieci

krystalicznej

Różne upakowanie w sieci

Różne upakowanie w sieci

Ethyl
Malt

ol

Polimorfizm konformacyjny

Polimorfizm konformacyjny

Probucol

Wła

Wła

ś

ś

ciwo

ciwo

ś

ś

ci

ci

form

form

polimorficznych

polimorficznych

Formy polimorficzne substancji
farmaceutycznych mogą mieć
różne właściwości chemiczne i
fizyczne

– temperatura topnienia
– reaktywność chemiczna
– rozpuszczalność
– szybkość uwalniania
– właściwości optyczne i elektryczne
– prężność pary
– gęstość

Wła

Wła

ś

ś

ciwo

ciwo

ś

ś

ci na które ma

ci na które ma

wpływ polimorfizm

wpływ polimorfizm

•

Barwa związków

•

Stabilność (światło)

•

Działanie leków

•

Moc substancji wybuchowych

•

Jakość żywności

– Ziarninowanie margaryny
– Wykwity na czekoladzie

Potencjalny wpływ

Potencjalny wpływ

na

na

właściwości produktu

właściwości produktu

leczniczego

leczniczego

•

Stabilność

•

Uwalnianie

•

Biodostępność

Jak rozpowszechniony jest

Jak rozpowszechniony jest

polimorfizm

polimorfizm

?

?

Szacunkowo – 1 spośród 3 związków

•

Sulfonoamidy

60% związków

•

Barbiturany 70% zwiazków

•

Steroidy

60% zwiazków

 

50% wytworzonych związków z
powyższych grup nie było w najbardziej
stabilnej formie polimorficznej

Leki które wykazuj

Leki które wykazuj

ą

ą

polimorfizm

polimorfizm

Drug

Polymorph

Other form (solvates,
etc)

Ampicillin
Barbital
Benoxaprofen
Cephaloridine
Codeine
Cortisone
Cortisone AcO
Flucortolone
Nicotinamide
Sulphaguanidi
ne
Sulphametazi
ne
Sulphapyridin
e
Testosterone
Tolbutamide
Cimetidine
Propranolol
Piroxicam
Trimethoprim

1
6
2
4
3
2
8
2
7
4
2
6
3
3
4
2
3
3

1

 
 

2

 

1

 

19

 

1

 
 
 
 
 
 
 

1

Kwas t

Kwas t

i

i

enylowy

enylowy

(Selacryn)

(Selacryn)

Zachowanie form polimorficznych podczas

mieszania w wodzie w temperaturze
pokojowej i podwyższonej

Time of
stirring

Polymorph

Temperat

ure

15
minutes
 
5 hours
 
7 hours
 
1 hour

B

 

B

 

A

 

A

RT

 

RT

 

RT

 

90-100

0

C

Wpływ polimorfizmu na

Wpływ polimorfizmu na

biodostpność

biodostpność

Zatwierdzono wiele leków

generycznych sporządzonych w
oparciu o substancję aktywną w
formie fizycznej różnej niż ta dla leku
referencyjnego

– warfaryna
– famotydyna
– ranitydyna

•

Formy amorficzne

Stan nieuporządkowania

Konwersja form

Konwersja form

polimorficznych podczas

polimorficznych podczas

procesu wytwarzania

procesu wytwarzania

•

Mielenie / mikronizacja

•

Granulacja na mokro

•

Inter-konwersja pomiędzy formami nie
hydratowanymi i hydratowanymi, lub
pomiędzy różnymi hydratami

•

Suszenie strumieniem powietrza

•

Formy amorficzne

•

Formy solwatowane

Stałe krystaliczne addukty zawierające

stechiometryczną lub niestechiometryczną ilość

wody wbudowanej w strukturą krystaliczną

Sol

Sol

watomorfizm

watomorfizm

Ampicillin:

Anhydrate

Trihydrate

Wiele leków zostało zatwierdzonych z

substancją czynną inaczej
hydratowaną lub solwatowanych niż
w lekach odnośnikowe

– terazosyny chlorowodorek
– ampicilina
– cefadroxil

Zanieczyszczenia



Liczba zanieczyszczeń



Zawartość (ilość) zanieczyszczeń



Natura zanieczyszczeń



Zmienność zanieczyszczeń

Zanieczyszczenia substancji

czynnej (ICH)

Maksymalna dawka dzienna

≤

2g/dzień

Próg raportowania

0.05%

>

2g/dzień

0.03%

I

I

≤ 2g/dzień

Próg identyfikacji
0.10%

> 2g/dzień

0.05%

Próg

kwalifikacji

≤ 2g/dzień

0.15%

> 2g/dzień

0.05%

Suma zanieczyszczeń

Suma zanieczyszczeń

Enalapril substancja

Ph.Eur.

1%

Enalapril substancja USP

nie podaje

Enalapril tabletki

USP

5%

Zmienność zanieczyszczeń –

Zmienność zanieczyszczeń –

badania stabilności –

badania stabilności –

równoważność terapeutyczna

równoważność terapeutyczna

Krople/nos

Product

Medyczny 1

Product

Medyczny 2

Product

Medyczny

3

W

momencie

dopuszczen

ia

0.1%

0.3%

0.1%

Z końcem

terminu

waż.

2,1%

5.5%

5.5%

Pozostałości rozpuszczalników w

substancjach czynnych

I klasa - należy unikać, kancerogenne. Zgrażające

środowisku: benzen, czterochlorek węgla, 1,2-
dichloroetan, 1,1-dichloroetan, 1,1,1-trichloroetan

II klasa – ilość należy ograniczać, nie genotoksyczne.

kancerogenne u zwierząt, neurotoksyczne,
teratogenne: acetonitryl, chlorobenzen, chloroform,
etc.

III – o niskim potencjale toksyczności dla ludzi: kwas

octowy, aceton, anizol, etc.

IV klasa – rozpuszczalniki o nieustalonej toksyczności:
Izooktan, eter izopropylowy, kwas trifluorooctowy

3. DAWKOWANIE

3. DAWKOWANIE

•

Ustala się w badaniach
klinicznych

•

Odstępy czasowe w dawkowaniu

4. INFORMACJA O LEKU

4. INFORMACJA O LEKU

•

Charakterystyka Środka
Farmaceutycznego

•

Ulotka dla pacjenta
(wskazania, przeciwwskazania,
interakcje, działania
niepożądane)

5. BIORÓWNOWAŻNOŚĆ

5. BIORÓWNOWAŻNOŚĆ

ROWNOWAŻNOŚĆ TERAPEUTYCZNA

ROWNOWAŻNOŚĆ TERAPEUTYCZNA

Produkty lecznicze są
terapeutycznie równoważne jeżeli
zawierają tę samą substancję
czynną lub formę aktywną i
klinicznie wykazują tę samą
skuteczność i bezpieczeństwo

Biodostępność

Biodostępność

Szybkość i zakres do jakiego substancja

czynna lub forma aktywna jest

wchłaniana z formy farmaceutycznej i

staje się dostępna w miejscu działania

leku

Biodostępność oznacza szybkość i zakres

do jakiego substancja aktywna lub

forma aktywna jest dostarczana z formy

farmaceutycznej do krwioobiegu