Stowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi

Choroba hemolityczna - patogeneza, przebieg

http://www.ginekolog.pl

Streszczenie

Choroba hemolityczna noworodków (ChHN) wynika z konfliktu serologicznego, jaki powstaje na skutek reakcji

immunologicznej pomiędzy antygenami krwinek czerwonych płodu, a przeciwciałami wytwarzanymi przez matkę.

Niezgodność antygenową najczęściej obserwuje się w zakresie układu ABO, rzadziej ze względu na wprowadzoną

profilaktykę w zakresie Rh oraz Kell, MNSs, Kidd, Duphy, Diego, Colton. Częstość występowania tej patologii

wynosi około 0,2-0,3%.

Postacie kliniczne choroby hemolitycznej:

1. Obrzęk uogólniony płodu (hydrops foetalis) Hemoliza krwinek czerwonych i niedostateczna ich czynność

doprowadza do niedomogi krążenia, zwiększając przepuszczalność naczyń, doprowadzających do zapaści

protoplazmatycznej, niewydolność wątroby prowadzi do niewystarczającej produkcji białka (hipoproteinemia < 3 g%),

a w efekcie powstawania obrzęków, przesięków do jam surowiczych. Obrzęk płodu i łożyska powstaje w ciężkiej

niedokrwistości (Hb < 4,96mM/l, czyli 8g%). Powstają wybroczyny, uogólniony obrzęk płodu, powodujący jego

obumarcie. Uogólniony obrzęk płodu jest najcięższą postacią ChHN; płód rodzi się martwy, zmacerowany, lub umiera

po urodzeniu. W badaniu – obrzęk skóry (blada, błyszcząca, napięta, brak plam opadowych), tkanki podskórnej płodu

(do 2 cm), wybroczyny na skórze, obrzęk płuc, przesięki do jamy opłucnowej, jamy otrzewnej, worka osierdziowego,

hepatosplenomegalia, powiększona sylwetka serca, ze zmianami degeneracyjnymi, niewydolność krążenia. Łożysko

jest duże, blade, obrzękłe, waży 3-4 razy więcej.

2. Ciężka żółtaczka noworodków (icterus gravis neonatorum) Noworodek rodzi się bez żółtaczki, ale szybko

narastający poziom bilirubiny wolnej (maksymalnie 3-5 dzień) powoduje gwałtowne zmiany zabarwienia skóry i błon

śluzowych (odcień pomarańczowy). Gdy poziom bilirubiny przekroczy 20 mg%, przy zwiększonej przepuszczalności i

niedojrzałości bariery krwio-mózgowej, dochodzi do kaskady zdarzeń: toksyczne działanie na tkankę mózgową

(komórki nerwowe jąder podstawy mózgu i móżdżku) – impregnacja bilirubiną – żółtaczka jąder podstawy mózgu -

kernicterus. W badaniu: – pozycja opistothonus, - wzmożone napięcie mięśniowe, - drżenie kończyn, - drgawki, -

okresy bezdechu. Jeżeli noworodek przeżyje, dochodzi do uszkodzenia OUN, przejawiającego się: zahamowaniem

rozwoju psychicznego, wzmożonym lub obniżonym napięciem mięśniowym, zaburzeniami równowagi, napadami

padaczkowymi, głuchotą, zaburzeniami mowy.

3. Niedokrwistość hemolityczna noworodków (anaemia hemolityca neonatorum) Występuje łącznie z poprzednimi

postaciami klinicznym ChHN lub jako jedyny objaw choroby. Poziom przeciwciał jest niewielki. Postać ta rzadko

kończy się zgonem.

W badaniu klinicznym:

- niedokrwistość,

- hepatosplenomegalia,

- pomniejszenie rozmiarów i ciężaru grasicy.

W obrazie klinicznym choroby hemolitycznej Rh wyróżniamy postaci:

1. Łagodną chorobę hemolityczną – występuje u około 50% noworodków z dodatnim testem antyglobulinowym

(BTA); niewielka hemoliza nie powoduje niedokrwistości w chwili urodzenia; inne leczenie, poza wczesną fototerapią,

nie jest wymagane; możliwe jest jednak rozwinięcie się niedokrwistości w wieku 3-6tyg., wymagającej transfuzji

uzupełniającej;

2. Umiarkowaną chorobę hemolityczną – 25% noworodków, BTA (+), hemoliza powoduje średniego stopnia

niedokrwistość z bilirubiną całkowitą powyżej 4g/dl; obecna hepatosplenomegalia, przetaczanie wymienne krwi jest

konieczne;

3. Ciężką chorobę hemolityczną – 20-25% noworodków, prowadzi do uogólnionego obrzęku lub obumarcia płodu.

strona 1 / 6

Stowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi

Choroba hemolityczna - patogeneza, przebieg

Choroba hemolityczna w układzie ABO wywołana przeciwciałami anty-A lub anty-B ma łagodniejszy przebieg, może

wystąpić już w pierwszej ciąży, ale nie nasila się podczas kolejnych. Występuje u noworodków z grupą krwi A lub B,

których matki mają grupę 0, A lub B. Częstość występowania szacuje się na 25% urodzeń. Uodpornienie następuje na

skutek przebytej wcześniej ciąży, przenikania antygenów A lub B przez przewód pokarmowy, na skutek infekcji

bakteryjnych, szczepień ochronnych. Tylko 10% noworodków wymaga leczenia, a późna niedokrwistość rzadko

wymaga interwencji. Choroba nie jest rozpoznawana u płodu. Diagnostyka następuje po porodzie – odczyn pośredni

Coombsa może być dodatni. W morfologii krwi - niedokrwistość, retikulocytoza, a w badaniu noworodka nie stwierdza

się hepatosplenomegalii. Dziecko rodzi się na ogół w stanie ogólnym dobrym, bez żółtaczki. Charakterystyczne jest

szybkie pojawienie się już pierwszego dnia po porodzie żółtaczki z gwałtownym wzrostem poziomu bilirubiny, co

naraża noworodka na uszkodzenie mózgu – kernicterus, a niedokrwistość narasta do 3-go miesiąca. Niezgodność w

układzie ABO chroni przed immunizacją w układzie Rh, bowiem krwinki płodu są eliminowane z krwiobiegu matki

jeszcze zanim nastąpi prezentacja antygenów krwinkowych D, C, E matczynym limfocytom.

Wprowadzenie profilaktyki u młodych kobiet i ciężarnych oraz skutecznych metod diagnostycznych i terapeutycznych

zmniejszyło częstość występowania choroby hemolitycznej noworodków, a w efekcie ciężkiej niedokrwistości,

żółtaczki noworodków oraz obrzęku uogólnionego płodu.

Wyróżniamy:

- profilaktykę nieswoistą - przestrzeganie zasad przetaczania krwi tylko zgodnej grupowo, używanie jednorazowego

materiału do wstrzyknięć, unikanie kontaktu z obcą krwią

- profilaktykę swoistą - podawanie swoistej immunoglobuliny anty-D (polski preparat immunoglobuliny anty-D nosi

nazwę Gamma-anty D, wytwarzany w dawkach: 50 µg i 150 µg przeciwciał anty D, będący koncentratem swoistych

przeciwciał, uzyskanym z surowicy uodpornionych dawców).

Immunoprofilaktykę stosuje się w celu neutralizacji antygenów płodowych we krwi matki, zanim zostaną rozpoznane

przez układ odpornościowy i powstanie pamięć immunologiczna. Wszelkie zabiegi profilaktyczne powinny zostać

wdrożone do 72 godzin od pojawienia się przecieku matczyno-płodowego (poród, poronienie, operacja ciąży

ekotopowej, inwazyjne zabiegi wykonywane podczas ciąży, krwawienia śródciążowe). Podanie 25 µg przeciwciał

anty-D hamuje immunogenne działanie 1 ml krwinek płodowych. W przypadkach fizjologicznego przebiegu ciąży i

porodu, ilość krwinek, wykrywanych w krążeniu matki po rozwiązaniu nie przekracza 0,5 ml (92%), pozostałe - 0,5 – 3

ml (7%). U 1% przypadków stwierdza się przeciek masywny. Skuteczność profilaktyki poporonieniowej i

poporodowej stanowi 96-98%.

Profilaktyce swoistej podlegają:

- pacjentki z grupą Rh(-), które nie wytworzyły przeciwciał anty-D - negatywny pośredni odczyn Coombsa,

- obecność antygenu D na krwinkach noworodka.

Dlatego wszystkie kobiety profilaktycznie, a ciężarne do 12 tygodnia ciąży, powinny mieć wykonane badania:

- grupy krwi,

- poziomu alloprzeciwciał skierowanych przeciwko antygenom układu czerwonokrwinkowego (pośredni test

antyglobulinowy – odczyn Coombsa),

- czynnika Rh.

Nieinwazyjną metodą, umożliwiającą eliminację płodów Rh(-) matek posiadających lub nieposiadających

przeciwciała z poprzednich ciąż i ojców, będących heterozygotami pod względem genu dla czynnika Rh, jest

oznaczenie grupy krwi płodu poprzez badanie rozpuszczalnego DNA pochodzenia płodowego, izolowanego z surowicy

ciężarnej kobiety. Wykrywa się w ten sposób geny dla czynników D i C z układu Rh już w pierwszym trymestrze ciąży

[1].

Negatywny wynik badania poziomu alloprzeciwciał u kobiety Rh(-) wymaga powtórzenia badania w każdym

trymestrze ciąży i na miesiąc przed planowanym terminem porodu. W przypadku pozytywnego wyniku (świadczy o

strona 2 / 6

Stowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi

Choroba hemolityczna - patogeneza, przebieg

obecności przeciwciał anty-D, powstałych z poprzedniej ciąży) badanie należy powtórzyć co 2-4 tyg. Niskie miano

wymusza postępowanie zachowawcze i comiesięczną kontrolę poziomu przeciwciał. Nie dotyczy to ciężarnych z

dodatnim wywiadem położniczym w kierunku choroby hemolitycznej w przeszłości u tych pacjentek, jak i w

przypadku wysokiego miana przeciwciał anty-D (≥ 1:16). W 20-22 tyg. ciąży należy wykonać diagnostykę inwazyjną –

amniopunkcję lub kordocentezę.

Obecnie jednak dąży się do zmniejszenia ilości badań inwazyjnych, stosując badanie USG Doppler. Powszechnym

jest ocena stanu łożyska i płodu w badaniu USG. Monitorowanie rozpoczyna się w 18-20 tyg. ciąży i kontynuuje w

odstępach co 1-2 tyg. W niedokrwistości krążenie jest hiperdynamiczne, Ht ulega obniżeniu, krew rozrzedza się i

następuje szybszy przepływ krwi w naczyniach płodu, co widoczne jest w badaniu dopplerowskim. Ustalono normy

prędkości przepływu krwi zależne od wieku ciążowego. Dla tętnicy środkowej mózgu (MCA) płodu (łatwo dostępne

naczynie) górną granicą normy jest wartość maksymalnej prędkości krwi (peak systoli velocity - PSV) przekraczającej

1,5 wartości średniej (MoM) dla danego wieku ciążowego. Przekroczenie tej granicy stanowi wskazanie do

inwazyjnego badania – kordocentezy. Udowodniono, iż czułość i swoistość diagnostyki ultrasonograficznej w

wykrywaniu niedokrwistości u płodu jest większa niż odpowiednie parametry badania spektrofotometrycznego płynu

owodniowego [1]. W obrazie USG w przypadku choroby hemolitycznej płodu widoczne są również:

hepatosplenomegalia, pogrubienie łożyska, poszerzenie żyły pępowinowej. W ciężkiej postaci mogą pojawić się

ponadto: obrzęk tkanki podskórnej, kardiomegalia, przesięki do jam ciała, obraz uogólnionego obrzęku płodu. W

przypadku stwierdzenia nieprawidłowych przepływów u płodu, kwalifikuje się go do leczenia inwazyjnego.

Amniocenteza, wykonywana w 30-32 tyg. ciąży, umożliwia ocenę gęstości optycznej płynu owodniowego, która

zależy od zawartości bilirubiny i jej pochodnych, powstających w czasie hemolizy erytrocytów. Uzyskane wyniki

określa się w skali Lileya (obliczanie wskaźnika gęstości optycznej i naniesienie uzyskanych wartości na tabele

prognostyczne z zaznaczonymi strefami zagrożenia płodu - trzystopniowa ocena strefy zagrożenia płodu)[5].

Kordocenteza, czyli punkcja naczynia pępowinowego, pozwala na ocenę krwi płodu – stopnia niedokrwistości, grupę

krwi, obecności antygenu na krwinkach płodu. Najwyższe wartości stężeń tego związku można odnaleźć w płynie

pomiędzy 20 a 24 tygodniem ciąży. Wadą badań inwazyjnych jest ryzyko zakażenia lub utrata płodu, a także nasilenie

immunizacji przy ich wielokrotnym stosowaniu. Coraz większą rolę jednak odgrywają metody diagnostyki

nieinwazyjnej, bezpieczniejsze zarówno dla matki, jak i płodu: dopplerowskie badanie przepływów w naczyniach

krążenia płodowego (podwyższone wartości maksymalnej prędkości przepływu mogą świadczyć o niedokrwistości

płodu), komputerowa analiza zapisów kardiotokograficznych.

W celu ochrony kobiet Rh(-) przed wytworzeniem przeciwciał anty-D w czasie pierwszej ciąży z dniem 12 lipca 2004

roku konsultanci w zakresie ginekologii i położnictwa oraz Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

rozpoczęli pilotażowy program profilaktyki konfliktu w zakresie czynnika Rh u pierworódek. Polega on na podaniu

zawartości dwóch ampułek preparatu immunoglobuliny anty-D (150-300 mikrogram) Rh ujemnym kobietom, będącym

w 28 tygodniu ciąży, u których nie wykryto przeciwciał anty-D, a dziecko dziedziczy po ojcu grupę Rh(+). W celu

stwierdzenia braku przeciwciał anty-D, lekarz opiekujący się kobietą w ciąży kieruje ją po 26 tygodniu ciąży do

pracowni serologicznej, celem badania na obecność przeciwciał odpornościowych (PTA - pośredni test

antyglobulinowy)[8]. W ciąży mnogiej zwiększa się dawkę preparatu proporcjonalnie do liczby płodów.

Immunoprofilaktyka jest zabezpieczeniem tylko na najbliższą ciążę; po każdej następnej ciąży postępowanie się

powtarza. Ilość podawanej immunoglobuliny zależy od wielkości przecieku płodowo-matczynego, zależącego od

wieku ciążowego i stopnia inwazyjności. Podanie preparatu immunoglobuliny w ciągu 72 godzin po porodzie

zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia choroby hemolitycznej noworodków w następnej ciąży z 12-13% do

1-2%. Jeśli nie zastosowano jej w odpowiednim czasie, wskazane jest podanie do 28 dni od porodu.

U wszystkich kobiet z grupą Rh(-) bez przeciwciał anty-D stosuje się profilaktykę śródciążową w 28 tyg. ciąży - 300

µg immunoglobuliny anty-D (zmniejsza to ryzyko wystąpienia immunizacji Rh do 0.1 % i zabezpiecza przed

strona 3 / 6

Stowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi

Choroba hemolityczna - patogeneza, przebieg

immunizacją w III trymestrze ciąży).

Gamma anty-D podaje się do 12 tygodnia ciąży w dawce 50 µg:

- po poronieniu samoistnym,

- po przerwaniu ciąży,

- po amniopunkcji diagnostycznej,

- po usunięciu ciąży pozamacicznej,

- w przypadku zagrażającego porodu z krwawieniem z dróg rodnych.

Gamma anty-D powyżej 12 tygodnia ciąży w dawce 150 µg:

- po poronieniu samoistnym,

- po przerwaniu ciąży,

- po amniopunkcji diagnostycznej,

- po usunięciu ciąży pozamacicznej,

- w przypadku zagrażającego porodu z krwawieniem z dróg rodnych.

Po porodzie dziecka Rh(+) zaleca się podanie immunoglobuliny anty-D:

- po porodzie fizjologicznym – 150 µg,

- po cięciu cesarskim – 300 µg,

- po ręcznym wydobyciu łożyska – 300 µg,

- po porodzie płodu martwego – 300 µg.

W przypadku obfitego krwawienia płodowo-matczynego należy ocenić objętość krwi płodowej w krążeniu matki i

obliczyć dawkę immunoglobuliny anty-D. Przyjmuje się, iż na każde 15 ml krwi płodu potrzebne jest 150 µg Gamma

anty-D (1 ampułka), wykrytą objętość krwi płodu dzieli się przez 15 [7,12,13].

Leczenie choroby hemolitycznej stosuje się w ciężkich przypadkach, aby zapobiec uogólnionemu obrzękowi płodu i

utrzymać go w dobrym stanie do czasu osiągnięcia dojrzałości, która umożliwia przeżycie noworodka.

Metodą prenatalnej terapii choroby hemolitycznej jest wewnątrzmaciczne przetaczanie krwi egzogennej, czyli tzw.

transfuzje dopłodowe, uzupełniające przetaczanie krwi, niewrażliwej na działanie przeciwciał. Używa się do tego celu

płukanej, niedającej reakcji krzyżowej z surowicą matki, wolnej od antygenów cytomegalovirusa, masy erytrocytarnej

grupy krwi O Rh(-). W niektórych sytuacjach możliwe jest również zastosowanie krwi matki lub krwi dawcy zgodnej

antygenowo z krwią płodu i matki [10]. Krew podaje się do żyły pępowinowej, naczynia układu wrotnego lub do jamy

otrzewnej. Zabieg możliwy jest przy wartościach hematokrytu średnio 25% [9]. Za pomocą wzoru Rodecka można

ocenić objętość masy potrzebną do przetoczenia, która waha się w granicach 30-100 ml [11]. W trakcie zabiegu pobiera

się próbkę krwi płodu, aby ustalić odpowiednie postępowanie. Transfuzje dopłodowe wykonuje się pod kontrolą USG.

W przypadkach ciężkich niedokrwistości hemolitycznych podczas przerwy między pierwszym i drugim zabiegiem

następuje rozpad większości erytrocytów płodowych (pierwsza trwa od 7 do 14 dni, a następne odstępy pomiędzy

transfuzjami - od 21 do 28 dni). Wewnątrzmaciczne przetaczanie krwi zostało zapoczątkowane przez Liley w 1963 r., w

Polsce od 1969 r. Zaletą tej metody jest możliwość wczesnego jej wykonywania (32-34 tydz., w przypadku ciężkiej

postaci choroby nawet pomiędzy 20-24 tyg. ciąży) i opóźnienie terminu porodu. Leczenie transfuzjami dopłodowymi

powinno być kontynuowane do czasu, aż płód osiągnie dojrzałość do życia poza ustrojem matki (35-37 tydz. ciąży)

[5].

Fototerapia i przetaczanie albumin

strona 4 / 6

Stowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi

Choroba hemolityczna - patogeneza, przebieg

Stosuje się je w łagodnych postaciach choroby hemolitycznej. Fototerapia stanowi podstawową metodę leczenia

noworodków z hiperbilirubinemią. Bilirubina pod wpływem fali światła może wchodzić w 3 typy reakcji

fotochemicznych: fotooksydację, izomeryzację konfiguracyjną i izomeryzację strukturalną. W wyniku izomeryzacji

tworzą się fotoizomery (lumirubina), wydalane z ustroju z moczem i żółcią. Fototerapia powoduje zmniejszenie

stężenia bilirubiny niesprzężonej u noworodka i zapobiega następstwom hiperbilirubinemii. Naświetlanie należy

zaczynać wcześnie (najlepiej od razu po porodzie), przerywać na przetoczenia wymienne, naświetlać po zabiegu.

Agresywna i intensywna fototerapia ogranicza konieczność stosowania transfuzji wymiennej. Zaleca się fototerapię

podwójną, naświetlanie ciągłe od dołu i od góry. Albumina natomiast stanowi fizjologiczny bufor, który chroni tkankę

mózgową przed wniknięciem toksycznego barwnika. Dawka albuminy – 1 g/kg. Albuminę 10% lub 20% przetacza się

z szybkością 1 ml/min.

Transfuzje wymienne (TW) i uzupełniające

Stosuje się w ciężkich postaciach ChHN, przy bilirubinie 20 mg/dl. Celem TW jest: usunięcie przeciwciał wolnych i

związanych z krwinkami, krwinek czerwonych opłaszczonych przeciwciałami, nadmiaru bilirubiny, przetoczenie

krwinek niewrażliwych na przeciwciała i osocza niezawierającego przeciwciał przeciw erytrocytom noworodka,

unormowanie wartości hematokrytu. Stosuje się krew pełną (za pomocą filtracji i napromieniowania usuwa się

leukocyty) lub koncentrat krwinek czerwonych (Ht = 50-60%) w objętości 10-15 ml/kg, (czas przechowywania – 35

dni). Do TW używa się krwi odpowiadającej 2 objętościom krwi dziecka (160-180 ml/kg m. c.), nie starszej niż

5-dniowa.

W przypadku:

- konfliktu Rh-D - przetacza się krwinki Rh(-) z antygenem zgodnym w układzie ABO z krwią dziecka,

- konfliktu ABO - przetacza się krwinki grupy 0, z Rh zgodnym z krwią dziecka, zawieszone w świeżo mrożonym

osoczu grupy AB.

Ludzką immunoglobulinę anty D (Gamimune, Gammagard, Sandoglobulin, Gammar-P) stosuje się w dawce

skutecznej, blokującej produkcję alloprzeciwciał odpornościowych (0,5 g/kg m.c. ciężarnej), powtarzaną przez kolejne

5 dni w odstępach 2-tygodniowych, począwszy od 12 tyg. ciąży. Leczenie gamma-globuliną opóźnia proces hemolizy i

odsuwa na wiele tygodni a nawet pozbawia koniczności stosowania transfuzji wymiennyc6]. Skuteczność tej metody

leczenia jest ogromna, jednak koszty, jakie ze sobą niesie, uniemożliwiają powszechne jej stosowanie. Postęp

medycyny w zakresie zarówno profilaktyki konfliktu serologicznego jak i metod diagnostycznych i terapeutycznych

umożliwia skuteczne leczenie chorych dzieci i minimalizację ryzyka związanego ze stosowaniem badań inwazyjnych.

Obecnie coraz rzadziej obserwuje się konflikt w zakresie układu Rh, ciężkie postaci choroby hemolitycznej, obrzęk

uogólniony płodu czy zgon wewnątrzmaciczny.

Bibliografia

1. R. Dębski, Skuteczność dopplerowskiego badania przepływu krwi w tętnicy środkowej mózgu płodu w porównaniu

z seryjnymi oznaczeniami spektrofotometrycznymi płynu owodniowego w wykrywaniu ciężkiej niedokrwistości u

płodu w przypadku konfliktu serologicznego. MP – Ginekologia i położnictwo. 2007; 5 (51)

2. D. Łozińska. Konflikty serologiczne w perinatologii. 1999;

3. G.H. Bręborowicz. Położnictwo i ginekologia. T. 1, 2. 2007;

4. J. W. Dudenhausen, W. Pschyrembel. Położnictwo praktyczne i operacje położnicze. 2007, wyd. 5.

5. T.A. Brantley. Diagnosing Hemolytic Disease of the Newborn. Clinical Labolatory Science. 2002; 15, 3

6. A.M. Migdad, O.B. Abdelbasit, M.M. Shaheed, M.Z. Seidahmed, A.M. Abomelha, O.P. Arcala. Intravenous

Immunoglobulin G (IVIG) therapy for significant hiperbilirubinemia in ABO hemolytic disease of the newborn.

Journal of Maternal – Fetal and Neonatal Medicine. 2004; 16, 3

7. M. Czajkowska, I. Gałązka, I. Caus-Woźniak, E. Tobor, B. Naworska, B. Podsiadło, K. Dymczyk-Osiepka,

Profilaktyka konfliktu serologicznego. Zakład Propedeutyki Położnictwa Wydziału Opieki Zdrowotnej Śląskiej

Akademii Medycznej w Katowicach. 2006, 60, 6

strona 5 / 6

Stowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi

Choroba hemolityczna - patogeneza, przebieg

8. Pismo z Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie do kierowników poradni i kierowników laboratoriów

9. Reece EA, Copel JA, Scioscia AL, Grannum PAT, DcGennaro N, Hobbins JC. Diagnostic fetal umbilical blood

sampling in the management of isoimmunization. Am J Obstet Gynecol 1988; 159: 1057-1062 (Level III)

10. Gonsoulin WJ, Moise KJ Jr, Milam JD, Sala JD, Weber VW, Carpenter RJ Jr. Serial maternal blood donations for

intrauterine transfusion. Obstet Gynecol 1990; 75: 158-162 (Level II-3)

11. Rodeck CH, Nicolaides KH, Warsof SL, Fysk WJ, Gamsu HR, Kemp JR. The manage¬ment of severe rhesus

isoimmunization by fetoscopic intravascular transfusions. Am J Obstet Gynecol 1984; 150: 769-774 (Level IH)

12. Sabliński J., Łętowska M. Krwiodawstwo i Krwiolecznictwo. Zbiór przepisów. Ministerstwo Zdrowia, Krajowe

Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa Instytu Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa 2000;217-267

13. Słomko Z.,Medycyna perinatalna. Tom II. PZWL, Warszawa 1986; 323-326

strona 6 / 6