Patomorfologia

wykład 12.XII.2007, dr Fryc

Choroby ośrodkowego układu nerwowego

I. Choroby prionowe i zwyrodnieniowe.

Podostre encefalopatie gąbczaste:

1) choroba Creutzfelda-Jacoba
2) choroba Kuru
3) zespół Gershmanna-Strausslera
4) bezsenność o śmiertelnym przebiegu

1) CHOROBA CREUTZFELDA-JACOBA

–

zwyrodnienie gąbczaste mózgu z towarzyszącą utratą neuronów, astroglejozą i odkładaniem
amyloidu zbudowanego z białka prionowego

–

brak zmian w obrazie makroskopowym

–

mikroskopowo: liczne wakuole w neuronach i neuropilu, stopniowe zmniejszanie ilości
neuronów, odczynowa glejoza astrocytarna, mikrotorbielki (zaawansowana faza), brak
nacieku zapalnego

–

zmiany gąbczaste w istocie szarej

–

wakuole we włóknach astrogleju

–

ubytek neuronów – obszary o niskiej i prawidłowej liczbie neuronów są przemieszane ze
sobą

–

glejoza astrocytarna → charakter rozlany (istota biała połkul mózgowych i w mniejszym
stopniu kora mózgowa)

–

większe skupiska astrocytów znajdują się wokół naczyń krwionośnych

–

czasem amyloid, ale nie koniecznie

Obraz:

postępujący podostry przebieg → zgon;
zajęcie układu pozapiramidowego/piramidowego/móżdżku

1 stopień: zaburzenia snu, niepokój, otępienie
2 stopień: neurologiczne objawy uciskowe (pląsawice, drżenie kończyn, osłabienie siły mięśniowej)

5-10% - uszkodzenie móżdżku → zaburzenia równowagi + ataksja

Późny etap: masywne niedowłady, sztywność mięśni, ślepota korowa

Postaci ch. C-J:

•

sporadyczna (85%)

•

rodzinna

•

endemiczna

Diagnostyka:

1) postępujące otępienie
2) EEG – typowe!
3) Białko 14-3-3 w płynie mózgowo-rdzeniowym (z rozpadu neuronów)
4) co najmniej 2 z typowych objawów neurologicznych (mioklonie, zaburzenia móżdżkowe

lub wzrokowe, objawy uszkodzenia układu piramidowego/pozapiramidowego)

5) pewna diagnoza: histopatologia (post mortem) – sekcja obarczona ścisłymi rygorami gdyż

nie wiadomo jak się szerzy choroba C-J

Wariant choroby Creutzfelda-Jacoba:

1 okres: polineuropatie, bóle kończyn, zaburzenia psychotyczne
2 okres: mioklonie, otępienie bez typowego obrazu EEG

2) STWARDNIENIE ROZSIANE (sclerosis multiplex = SM)

–

ogniskowa demielinizacja mózgu i rdzenia kręgowego

–

etiologia: uszkodzenie osłonek mielinowych lub(i) oligodendrocytów za pośrednictwem
limfocytów T (CD4+ i CD8+)

–

zwykle oszczędzony obwodowy układ nerwowy

Patomechanizm:

wczesna faza: przenikanie leukocytów i reaktywnych limfocytów przez barierę krew-mózg przy
udziale cząsteczek adhezji komórkowej

późna faza: aktywacja selektyny i β-2-integryny oraz cytokin prozapalnych

Rolę antygenu pełnią białka mieliny (białko zasadowe, proteolipid) – demielinizacja → degradacja
białka zasadowego przez makrofagi przy udziale proteaz.

Obraz: wahania stanu klinicznego zależą od nasilenia i przygasania zmian zapalnych:

1) zmiany ilościowe w subpopulacji limfocytów T
2) ich receptorów
3) wahania w prezentacji antygenów w komórkach nacieku zapalnego
4) zmienna ilość cytokin prozapalnych i antyzapalnych

Leczenie: sterydy → dobre efekty leczenia

Morfologia:

✗

makroskopowo: brak zmian

✗

na przekroju: blaszki – mogą być w każdej części OUN, ale najczęściej w:

1. okolicy okołokomorowej istoty białej
2. nerwy wzrokowe i skrzyżowanie (→ zaburzenia widzenia!)
3. istota biała tuż pod korą
4. istota biała rdzenia kręgowego
5. okolica jądra zębatego
6. okolica podkorowa móżdżkowa

✗

blaszki dzielą się na: świeże (bladoróżowe i miękkie) oraz starsze (perłowobiałe i twardsze)

Obraz mikroskopowy:

1) demielinizacja początkowo wokół żył oraz limfocytarne nacieki o różnym nasileniu
2) komórki plazmatyczne i makrofagi obładowane lipidami pochodzącymi z rozpadłej mieliny
3) spadek ilości aksonów
4) „blaszki cienkie” → obszary spłonienia mieliny (remielinizacja)
5) uszkodzenie aksonów
6) zmiany gąbczaste w częściach obwodowych lub centralnych aksonów

7) ogniska martwicy
8) rozplem, przerost astrocytów i mikrogleju
9) komórki nerwowe są nie uszkodzone lub są uszkodzone nieznacznie

3) CHOROBA ALZHEIMERA

–

otępienie kliniczne → badanie neurologiczne!

–

obecność amyloidowych blaszek starczych

–

angiopatia kongofilna

–

zwyrodnienie włókienkowate neuronów

–

zwykle > 50. rż.

–

przyczyna nieznana

Czynniki ryzyka:

1) genetyka
2) odkładanie amyloidu
3) hiperfosforylacja białka τ (tau)
4) ekspresja swoistych alleli apolipoproteiny E

Genetyka:

•

główna mutacja genetyczna: chromosom 21. w genie kodującym białka prekursorowe dla
amyloidu (beta-APP)

•

chromosom 14. (presenilina I) oraz chromosom 1. (presenilina II)

•

amyloid pochodzi z rozpadu białka prekursorowego

•

Białko tau – tworzy cytoszkielet neuronów

•

nieprawidłowa budowa cytoszkieletu – choroba Alzheimera

•

apo(E) → związek z transportem i przetwarzaniem beta-APP

Morfologia:

1) mózg zanikowy (zanik kory – apoptoza)
2) poszerzenie układu komorowego
3) sploty neurofibrylarne w cytoplazmie neuronów (gruboziarniste, włókienkowate twory →

element blaszki starczej)

4) blaszki starcze: białko tau + beta-amyloid
5) beta-amyloid w ścianach naczyń mózgu i opon m-r
6) ciałka Lewy'ego

4) CHOROBA PARKINSONA

–

proces zwyrodnienia neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej i miejscu sinawym

–

przypada na 7.-8. dekadę życia

–

mutacja w genie kodującym α-synukleinę (obecna w prawidłowych synapsach) → rodzinna
postać

–

mutacja parkiny (brak eliminacji niepotrzebnych lub nieprawidłowo zwiniętych białek

–

dekekty mechanizmów detoksykacyjnych

–

mutacje mitDNA

–

nadmierna ekspozycja na toksyny środowiskowe

Objawy kliniczne pojawiają się już przy poziomie 80% normy dopaminy w neuronach.

Czynniki ryzyka: wiek + pokrewieństwo!

Patogeneza:

1) nadmiar nieprawidłowo zwinietej α-synukleiny
2) szok tlenowy → gromadzenie wolnych rodników → peroksydacja lipidów → śmierć

komórki

3) dysfunkcja mitochondriów

toksyczność α-synukleiny → uszkodzenie błon pęcherzyków zawierających dopaminę →
uwolnienie je do cytoplazmy neuronu → generowanie szoku tlenowego

uszkodzenie błon komórkowych → wzrost stężenia Ca

2+

→ aktywacja subkomórkowych

mechanizmów apoptozy + niewydolność układu ubikwityna-proteazy

Objawy:

1. wzmożone napięcie
2. objawy koła zębatego
3. maskowatość twarzy
4. pochylona postawa
5. zaburzenia chodu
6. spowolnienie
7. drżenie spoczynkowe
8. niewyraźna i cicha mowa
9. ulikografia
10. otępienie → późno i rzadko!
11. choroba prowadzi do całkowitego zniedołężenia

Morfologia:

•

zanik nerwów w miejscu sinawym, istocie czarnej i jądrze grzbietowym nerwu błędnego
(glioza + neuromelanina)

•

w cytoplazmie ciałka Lewy'ego

5) CHOROBA HUNTINGTONA

–

dziedziczona genetycznie autosomalnie dominująco

–

zajęcie układu pozapiramidowego

–

mutacja białka huntingtoniny

–

fizjologicznie huntingtonina wykazuje ekspresję w komórkach Purkinjego, kory móżdżku i
hipokampie

Funkcje huntingtoniny:

1. transport organelli i molekuł
2. przekaźnictwo synaptyczne
3. embriogeneza i neurogeneza
4. działanie antyapoptyczne
5. regulacja czynności komórek szlaku wydzielniczego
6. endocytoza
7. gospodarka żelazem

Patologiczna huntingtonina wykazuje jednak właściwości toksyczne!

Objawy:

•

ruchy mimowolne

•

postępujące otępienie

•

sztywność pozapiramidowa

•

dystonia

•

zaburzenia psychotyczne

•

zgon po kilkunastu latach trwania choroby w wyniku wyniszczenia i zachłystowego
zapalenia płuc jako efektu dysfagii

Postacie choroby Huntigtona:

–

młodzieńcza (4-19 rż.)

–

wczesna (20-34. rż.)

–

wieku średniego → dziedziczona od ojca (39-49. rż.)

–

wieku późnego → dziedziczona przez zmutowany gen przekazywany przez matkę (> 50 rż.)

Huntigtyna wzmaga apoptozę w neuronach oraz powoduje zaburzenie metabolizmu energetycznego
w komórkach.

Morfologia:

1) zmiany zanikowe (jądro ogoniaste, skorupa, gałka blada, istota czarna, jądro

niskowzgórzowe, kora mózgu)

2) poszerzenie układu komorowego
3) utrata neuronów w zajętych obszarach
4) glioza włókienkowa
5) stłuszczenie neuronów
6) glejoza astro- i mikrogleju
7) zanik komórek Purkinjego (najbardziej wrażliwe na niedotlenienie!)
8) utrata neuronów koreluje ze stopniem otępienia