prof. Mariusz Wysocki
Katedra i Klinika
Pediatrii, Hematologii
i Onkologii
Collegium Medicum
Bydgoszcz
UMK Toruń
Skazy krwotoczne
Hemostaza: definicja
• wszystkie czynności krążącej krwi i
naczyń przyczyniające się do
zatrzymania krwawienia
Hemostaza
– składniki
• czynniki krzepnięcia
• inhibitory krzepnięcia
• fibrynoliza
• płytki krwi
• naczynia krwionośne
Hemostaza: fazy
• naczyniowa
• płytkowa
• osoczowa
Krzepnięcie: mechanizm
Skazy krwotoczne:
podejście diagnostyczne
• wywiad
• badanie fizykalne
• badania laboratoryjne
Skazy krwotoczne: objawy
Lokalizacja
Norma
Nieprawidłowe?
Wiele przyczyn
Zwykle zaburzenia
Krzepnięcia
Nos
Wywołane
„dłubaniem”
Jednostronne
Nawracające,
wymagające
interwencji,
powodujące anemię
Jama ustna – dziąsła Krew na szczoteczce
od zębów
Sączenie < 30 min
Sączenie > 30 min
Przewód
pokarmowy
Szczelina odbytu,
krew na pieluszce
Hematemesis,
Melena
Skazy krwotoczne: objawy
Lokalizacja
Norma
Nieprawidłowe?
Wiele przyczyn
Zwykle zaburzenia
Krzepnięcia
Krwawienie
Miesięczne
4 – 7 dni
Jak mama
Krwawienie
powodujące anemię
lub transfuzja ME
Skóra
Golenie
Wystające
fragmenty kości
Samoistne
wybroczyny - tk.
miękkie ; skaleczenie
– krwawienie > 30
min
Stawy i mięśnie
Wywołane urazem Spontaniczne
Krwawienie
wewnątrz -
czaszkowe
Noworodkowe,
pourazowe
Spontaniczne
Wywiad: objawy alarmowe
(Sharathkumar A, 2008, Bowman M, 2009)
• krwawienie:
– z kikuta pępowiny,
– krwiak podokostnowy,
– po pobieraniu krwi do laboratorium,
– hematuria,
– podbiegnięcia krwawe niewspółmierne do
urazu
Objawy alarmowe: Epistaxis
(Sharathkumar A, 2008, SarnaikA, 2010)
• obciążony wywiad rodzinny
• nawracające:
– zaburzenia krzepnięcia: 25 – 33%
• oba nozdrza
• interwencja laryngologiczna
• badanie fizykalne:
– inne objawy krwawienia
• czas trwania: > 15 min pomimo ucisku
Objawy alarmowe: menorrhagia
(Sharathkumar A, 2008)
• półilościowa ocena krwawień
• częsta zmiana wkładek (< 2 h)
• krwawienie miesięczne:
– czas trwania: > 7 dni
– częstość: > 1 krwawienie/miesiąc
• rekomendacja: American College of
Obstetrics and Gynecology:
– vWD
Objawy alarmowe: operacje
(Sharathkumar A, 2008, Bowman M, 2009)
• ambulatoryjne zabiegi operacyjne:
– tonsilektomia,
– usunięcia zębów (> 24 h lub ME)
– obrzezanie
• „duże zabiegi” - krwawienie:
– pole operacyjne
– dreny, dostępy naczyniowe
– „gorsze” gojenie ran z infekcją
• transfuzje ME w czasie lub po zabiegach
operacyjnych
Okres
wystąpienia krwawienia:
płód, noworodek
• Wrodzona infekcja – może objawiać się
krwawieniem
• Krwawienie ze śluzówek – choroba
krwotoczna noworodków
• Krwawienie z pępka – niedobór czynnika XIII
lub dysfibrynogemia
• Krwawienie wewnątrzczaszkowe – niedobór
cz
. krzepnięcia, trombocytopenia
• Obrzezanie – przedłużone krwawienie;
hemofilia, choroba krwotoczna niemowląt
Okres
wystąpienia krwawienia:
wczesne dzieciństwo
• sugeruje wrodzony defekt
• podbiegnięcia krwawe, wylewy do stawów i
mięśni: hemofilia
• wybroczyny, krwawienia śluzówkowe –
małopłytkowość, dysfunkcja PLT, choroba von
Willebranda
Krwawienie: nagły początek?
• zwykle – ITP
• krwawienia i podbiegnięcia krwawe – bez
jawnego urazu
– wrodzone nieprawidłowości
układu krzepnięcia
Krwawienie, a lokalizacja
• stawy: hemofilia A i B
• epistaxis: podrażnienie śluzówek, choroba von
Willebranda
i małopłytkowość/dysfunkcja
płytek
• dziąsła, okostna, skóra: szkorbut
• przewód pokarmowy: choroba krwotoczna
noworodków, schorzenia wątroby
• krwawienia pozagałkowe: neo układu
krwiotwórczego lub guz lity
Badanie fizykalne: krwawienie
a skóra
• wybroczyny (tylko !):
– małopłytkowość, dysfunkcja płytek,
skaza naczyniowa
• podbiegnięcia krwawe (tylko !):
– skaza osoczowa
• wybroczyny + podbiegnięcia:
– ciężkie zaburzenie hemostazy zwykle
małopłytkowość/dysfunkcja PLT
Badanie fizykalne: splenomegalia
• hypersplenizm – małopłytkowość –
krwawienie
• hepatomegalia + splenomegalia +
lymfadenopatia
± anemia +
krwawienie = białaczka
Zaburzenia krzepnięcia: badania
laboratoryjne
• morfologia z rozmazem, PLT, HCT,
retikulocyty
• czas protrombinowy (PT) – mierzy
aktywność czynników: II, V, VII i X
• activated partial thromboplastin time
(APTT)
– mierzy aktywność czynników:
II, V, VIII, IX, X, XI i XII
• czas krwawienia??
Skazy krwotoczne: lab
– dalsze
postępowanie
• PT lub APTT wydłużone test
korekcji osocza (50 : 50 z normalnym
osoczem) (niedobór czynników
krzepnięcia czy inhibitor)
• czas trombinowy wydłużony
badania w kierunku niedoboru
fibrynogenu lub jego dysfunkcji
• D-dimery – produkty degradacji fibryny
• badania biochemiczne: czynność nerek
i wątroby
Normy lab: skrining u dzieci
Lab
Wcześniak
(32
– 36 t.)
Noworodek
> 1 r.ż
> 4 r.ż.
BT (min)
< 3
3 - 5
< 7 - 9
PT (sec)
17
(12
– 21)
16
(3
– 20)
13
± 2
13
± 2
PTT (sec)
70
55
± 10
48
± 6
48
± 6
Thrombin
Time (sec)
14
(11
– 17)
12
(10
– 16)
14
± 2
14
± 2
22
APTT
– błędy przed laboratoryjne
(Kitchens C)
• nadmierne oczekiwanie próbki na oznaczenie
• nieprawidłowa technika pobrania
• nieprawidłowe proporcje całej krwi do
antykoagulantu
• świeżo przygotowane próbówki z antykoagulantem
• szybkie i „czyste” pobranie krwi do badania i
natychmiastowe zmieszanie z antykoagulantem (20
– 30 sec) (całość procedury od wkłucia do
zmieszania
– 1 min!)
Lab skrining
(Sarnaik A,2010)
Zab. krzepnięcia: algorytm diag.
(Sharathkumar A, 2008)
Naczyniowe skazy
krwotoczne
• Anaphylactoid purpura (Henoch –
Schonlein purpura)
• zakażenia
• niedobory pokarmowe
Anaphylactoid purpura
(Henoch-Schonlein purpura)
• wysypka: pośladki, kończyny, łokcie
• bóle brzucha, melena, obrzęk stawów,
kzn
(50% przypadków)
• Lab: czas krwawienia, international
normalized ratio (INR), aPTT, PLT
– w
normie
• rokowanie: bardzo dobre ….
• leczenie
Skazy krwotoczne
naczyniowe: zakażenia
• meningokokcemia
• inne posocznice
• gorączka krwotoczna dengua
Skazy krwotoczne:
małopłytkowości/dysfunkcje
• wrodzone
• nabyte
29
Wrodzone małopłytkowości
bez dysfunkcji płytek
•
Bernard
– Soulier
syndrome,
•
Wiscott-Aldrich
syndrome,
•
X-linked
thrombocytopenia,
•
grey platelet syndrome
z dysfunkcją płytek
•
May
– Hegglin anomaly
•
Alport syndrome
•
Trombocytopenia with
absent radii (TAR)
•
Mediterranean
macrothrombocytopenia
•
Fanconi anemia
30
Nabyte małopłytkowości
Noworodek
•
Immune
thrombocytopenia
•
Intrauterine infection
•
Pre-eclampsia
•
Birth asphyxia
•
Giant haemangioma
Kasabach-Merritt
syndrome' features
platelet consumption
Każdy wiek
•
Immune thrombocytopenia
I
•
Autoimmune disorders
•
Disseminated intravascular
coagulation
•
Haemolytic-uraemic syndrome
•
Bone marrow infiltration
•
Bone marrow failure
•
Drug induced, Hypersplenism
Opis przypadku: 5 letni chłopiec
• Wywiad - od 7 dni:
– krwawienia z nosa,
– wybroczyny,
– podbiegnięcia
krwawe
– krwawienia w
przeszłości (-)
• badanie fiz:
– wybroczyny (+);
– podbiegnięcia (+)
– wątroba/śledziona (-)
• Lab:
• WBC - 4800/uL
• HGB - 11,8 g/dL
• PLT - 9 000/uL
• rozmaz - P
• biochemia- P
ITP: patomechanizm - podsumowanie
• wywołana przeciwciałami
fagocytoza
• wywołana przeciwciałami
liza PLT
poprzez aktywację
układu dopełniacza
• liza PLT wywołana przez
cytotoksyczne T limfocyty
• spowodowana
przeciwciałami supresja
produkcji i dojrzewania
megakariocytów
ITP: nomenklatura
• ITP - “idiopathic” or “immune”
thrombocytopenic purpura
• ITP - immune thrombocytopenia
Liczba PLT 100
– 150 x 10
9
/L
(StasiR, 2006)
ryzyko: ITP
ryzyko: ch. autoimmuno
ITP: definicja
• dawniej:
PLT < 150 x 10
9
/L
(150
000/µL)
• obecnie:
PLT < 100 x 10
9
/L
(100
000/µL)
• bez leukopenii i/lub
anemii
ITP- kategorie kliniczne
• pierwotna
• wtórna:
– infekcje:
• HCV, HIV, Helicobacter pylori, CMV, Parvo B19
– zespoły autoimmunologiczne i
lymfoproliferacyjne:
• SLE
• zespół Wiskott-Aldrich
• przewlekła białaczka limfocytowa
• zespół antyfosfolipidowy
• pospolity zmienny niedobór odporności
– leki:
• chinina, trimetoprim-sulfametoksazol
ITP: kategorie kliniczne
Imbach P: PBC 2006; Pediatr Haematol 1999
• ostre (< 6 miesięcy)
• przewlekłe (> 6 miesięcy)
• przerywana (intermitent) – co najmniej
3 miesięczna remisja ITP nie
wymagająca leczenia
ITP: kategorie kliniczne
(Provan D, Blood 2010)
ndITP
nowo rozpoznana ITP
newly diagnosed ITP
0 -
3 miesięcy od rozpoznania
pITP
przetrwała/persistent
3 -
12 miesięcy od rozpoznania,
cITP
przewlekła/chronic
> 12 miesięcy od rozpoznania
sITP
ciężka/severe ITP
ITP z aktywnym krwawieniem
wymagającym leczenia lub
podania zwiększonej dawki
dotychczas stosowanego leku
ITP:
zabiegi a stężenie PLT
(BJH 2003; 120:574
–596)
ITP: podsumowanie
ITP:
podejście do leczenia
(Stasi R, EJH 2009)
ITP: oporna na 1.
linię terapii
(Pasaila B, BJH 2008)
pITP/cITP: leczenie
• Leczenie
• splenektomia
• leczenie
zachowawcze
• wybór:
• choroby
współistniejące
• postawa pacjenta
• finansowanie: NFZ
• skuteczność terapii
Sterydy
•
prednizon
lub
• dexamethazon
(pulsy)
Rituximab
Danazol
Prednizon
inne leki
IVIG/Anti-D
(uzupełniająco lub
naprzemiennie ze
sterydami lub po
ich podaniu)
Splenektomia
(rozważ gdy:
< 30 000 PTL/µL
po 4 tygodniach do
6 miesięcy
leczenia sterydami
Oporna ITP
1-sza linia
Druga linia
ITP
– leczenie (opcje)
Skazy krwotoczne
–
osoczowe
Hemofilia: częstość
występowania
• Hemofilia A (niedobór cz. VIII):
5-10
mężczyzn/100 000
• Hemofilia B (Christmas disease,
niedobór cz. IX): 0.5-1/100 000
• Hemofilia C (niedobór cz. XI):
bardzo rzadka
• niedobory innych czynników krzepnięcia:
ekstremalnie rzadko
Hemofilia: genetyka
Hemofilia A i B:
• dziedziczenie – sprzężone z
chromosomem X
• 1/3 przypadków nowe mutacje
• kobiety nosicielki genu czasami mają
niskie stężenia cz. VIII lub IX i mają
krwawienia
Hemofilia: stopnie ciężkości
Factor VIII:C
Severity
Bleeding tendency
<1%
Severe
Spontaneous
joint/muscle bleeds
1-5%
Moderate
Bleed after minor
trauma
>5-40%
Mild
Bleed after surgery
Hemofilia: klinika
Noworodek
• obciążony wywiad
rodzinny
• przedłużone krwawienia:
obrzezanie
• krwawienie
wewnątrzczaszkowe
Wczesne dzieciństwo
• 1. rok życia i starsze:
krwawienia do skóry i tk.
m
iękkich
• Chodzące dziecko:
krwawienia do stawów
• młodsze dziecko: stawy
skokowe
• Starsze: stawy łokciowe i
kolanowe
Hemofilia
– inne krwawienia
• przedramię – przykurcz
niedokrwienny Volkmann
• Tylna ściana gardła – dysfagia
• iliopsoas – ucisk nerwu udowego
• Hematuria
• Wylew wewnątrzczaszkowy:
śmiertelność - 7%
Hemofilia: przewlekłe schorzenia
• przerost maziówki, artritis
• HIV/AIDS - 50% pacjentów (1980-1985)
• zapalenie wątroby: HBV/HCV
• priony: variant Creutzfeldt-Jakob (vCJD)
• problemy psychosocjalne:
• przewlekła choroba
• ograniczenia stylu życia
• zależność od iniekcji
Hemofilia: powikłania
• inhibitory (przewiciała anty-cz.VIII lub
anty-cz. IX)
• cewniki centralne
– Infekcje
– zakrzepica żył kk. dolnych
Hemofilia: leczenie
• zatrzymać/zapobiec krwawieniu
• wybór preparatu
• aspekty ortopedyczne
• centra leczenia hemofilii
• inhibitory
Hemofilia - krwawienie:
leczenie i zapobieganie
• łagodna i umiarkowana hemofilia A – octan
desmopresyny
• 1 j. cz. VIII/kg iv zwiększa stężenie cz. VIII o
ok. 2%
• krwawienia zagrażające życiu: stężenia
osoczowego czynnika > 80% do 100% normy
(potem 30
– 50% normy przez 2 tygodnie)
• inne krwawienia (łagodniejsze) stężenia
osoczowego czynnika 30-60%
• profilaktyczne infuzje: 25-40 U/kg ; 3 x/tydzień
(ciężka postać w umiarkowaną)
Wybór preparatu
• rekombinowane czynniki dla
wszystkich !!!
• czynniki pochodzenia osoczowego
– przebadane: HIV, HVB, HCV
– przechodzą podwójny inaktywacji
wirusów
Hemofilia: aspekty
ortopedyczne
• R - Rest
• I - Immobilization, ice
• C - Compression
• E - Elevation
• Unieruchomienie (szyna) + ćwiczenia
(gdy ustąpi ból)
Inhibitory
• częstość: do 30% pacjentów
• niskie miano – 50% pacjentów
– leczenie: wysokie dawki cz. VIII (3-krotne
dawki)
• wysokie miano – 50% pacjentów
– leczenie:
• wywołanie tolerancji immunologicznej (Cy, IgG)
• krwawienie: przetoczenia kompleksu
protrombiny (FEIBA), rekombinowany czynnik
VIIa (Novoseven)
Centra hemofilii
• edukacja (pacjenci/rodzina)
• wielospecjalistyczny zespół
Czynnik von Willebranda
• ułatwia adhezję płytek do
uszkodzonego śródbłonka naczyń
• jest nośnikiem białkowym dla cz.
VIII:C
, chroni go przed inaktywacją i
zniszczeniem
Choroba von Willebranda
• ilościowy (typ 1 i 3) lub jakościowy (typ 2)
niedobór cz. von Willebranda (vWF)
• dziedziczenie: zwykle autosomalnie
dominujące
• częstość: 125/1 000 000 populacji
• klinika: siniaki, nadmierne przedłużające się
krwawienia po zabiegach operacyjnych,
krwawienia ze śluzówek (epistaxis,
menorrhagia)
• czas krwawienia – wydłużony, prawidłowe
INR, aPTT
Choroba von Willebranda:
leczenie
• typ 1 vWD: DDAVP
– DDAVP – powtarzamy po 12-24 h
• postać ciężka:
– koncentraty osoczowe (wysoka zawartość
cz. VIII)
• r cz. VIII – NIE (nie zawierają vWF)
• krioprecypitat – nie
• Iniekcje domięśniowe, aspiryna,
niesterydowe leki p-zapalne
– NIE