nadwrażliwość

Typ I

Typ II

Typ III

Typ IV

Synonim

Anafilaksja

Cytotoksyczność

(zależna od

przeciwciał),

liza

Kompleksy

immunologiczne

komórkowy

Czas

wystąpienia

Sekundy-minuty

Godziny-dni

Godziny-dni

2-3 dni

Specyficzność

IgE

IgG, IgM

IgG, IgG1

T limfocyty

Mediatory

stanu

zapalnego

Wazoaktywne

produkty

k.tucznych,

bazofili:

histamina, poch.

kw.

arachidonowego

komplement

Cz.ynniki

wazoaktywne,

chemotaktyczne,

cytolityczne

Cytokiny

Przykłady

kliniczne

Anafilaksja

Katar sienny,

Astma

oskrzelowa

Pokrzywka,

Atopowe

zap.skóry

Ch.hemolityczna

noworodów,

Ch.potransfuzyjna

ZespółGoodpasteure‘a

(nephritis)

Myastenia gravis

Ttrombocytopaenia

nephritis,
vasculitis

Choroba

posurowicza

Płuco Farmera

Ch.ziarniniakowe:

TBC, trąd,

sarkoidoza

Nadwrażl.kontaktowa,

Przewl. odrzucanie

przeszczepu

Typ I II III IV

u atopików, przeciwciała przeciw kompleksy immunologiczne uczulone limfocyty

IgE * własnej komórce - odkładają się w tkankach, uwalniają cytokiny

komórka tuczna, (cytotoksyczność) aktywacja dopełniacza, (IFN ), aktywacja

bazofil, *obcej z opłaszczonym napływ granulocytów, makrofagów

degranulacja: antygenem (lek) uszkodzenie tkanki (enzymy test późny

histamina * krwince – liza lisozomalne) po 2-3 dniach

test wczesny (niedokrwistości)

po 15 min reakcje po przetoczeniu

krwi

Choroby autoimmunizacyjne – II i III typ nadwrażliwości

Nieszkodliwe antygeny – pyłki roślin, roztocza kurzu domowego, naskórek zwierząt, pokarmy...
Wychwytywane są przez APC prezentacja Th Th2 pobudzają B (Il-4,10) IgE.
IgE wiążą się z Fc R1 na komórce. Przy powtórnym kontakcie z alergenem – degranulacja!!!
Klinicznie: katar sienny, astma oskrzelowa, atopowe zapalenie skóry, wstrząs anafilaktyczny
Aktywacja komórki tucznej może zajść na drodze nieimmunologicznej (bez IgE) – reakcje
pseudoalergiczne

Typ II : komórki gospodarza opłaszczone przeciwciałem mogą ulec fagocytozie.
Gdy komórka docelowa jest duża uwalniają się enzymy uszkadzające sąsiednie komórki –zespół Goodpasteur,a
pęcherzyca, miastenia...
Pęcherzyca zwykła:
- powstają pęcherze w wyniku utraty łączności pomiędzy komórkami kolczystymi (akantoliza)
- przeciwciała przeciwko strukturom desmosomalnym i antygenom powierzchniowym keratynocytów
– prowadzi to do tworzenia szczelin akantolitycznych
Komórka tarczycy jest pobudzona gdy TSH łączy się z receptorem
w podobny sposób łączy się przeciwciało przeciw receptorowi i pobudza komórki
tarczycy do nadprodukcji hormonu tarczycy choroba Graves-Basedowa-tyreotoksykoza

Prawidłowo witamina jest wchłaniana w kompleksie z czynnikiem wewnętrznym IF wytwarzanym przez
komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka
autoprzeciwciała dla IF hamują jego funkcję jako nośnika witaminy B 12

Kompleksy immunologiczne: małe – liza, duże – fagocytoza, średnie – najłatwiej precypitują i odkładają się
w ścianie naczyń, błonie podstawnej kłębków nerkowych
Kompleks immunologiczny aktywuje dopełniacz: zwiększona przepuszczalność, chemotaksja,agregacja płytek,

napływ granulocytów: nie mogąc wchłonąć kompleksów – uszkadzają naczynia
Klinicznie: choroba posurowicza, zap.kłęków nerkowych, pęcherzyków płucnych, reakcja Arthusa

Dopełniacz jest istotny w przetwarzaniu kompleksów immunologicznych
Korzystne funkcje aktywacji C: -zabijanie drobnoustrojów -eliminacja kompleksów -wzmocnienie odpowiedzi imm.
Niekorzystne – aktywacja na dużą skalę: -w posocznicy Gram(-) – LPS dodatkowo aktywuje dopełniacz
C3a C5a – anafilatoksyny – wstrząs, w martwicy tkanek (zawał)
-w odpowiedzi immunologicznej przeciw tkankom gospodarza: autoprzeciwciała w różnych chorobach

Po podaniu surowicy obcogatunkowej, np. antytoksyny przeciw tężcowej końskiej powstają przeciwciała na

białko końskie, które wiążą się z krążącym jeszcze antygenem, tworzą się kompleksy, odkładają w nerkach,
ścianach naczyń.... W miarę wzrostu miana przeciwciał tworzą się duże kompleksy – fagocytowane

Reakcje nadwrażliwości typu IV – aktywacja Th1 , uwolnienie IFN , Il-3, aktywacja makrofagów

..

Powstaje po śródskórnym podaniu tuberkuliny u osoby mającej kontakt z prątkami gruźlicy:
aktywacja pamięciowych Th1, ekspresja cząstek adhezyjnych, nagromadzenie się w skórze monocytów i
limfocytów
Po 48-72 godzinach
Produkty bakteryjne stymulują makrofagi do wydzielania Il-12: aktywacja Th, wydzielanie cytokin, aktywacja
makrofagów do zabijania wewnątrzkomórkowych pasożytów: prątki, pasożyty, grzyby
Pod wpływem utrzymywania się bodźca antygenowego i ciągłego uwalniania cytokin makrofagi różnicują się do
komórek olbrzymich - naciek zapalny w gruźlicy

Nadwrażliwość kontaktowa – reakcja wypryskowa w miejscu ponownego kontaktu z alergenem: chrom, nikiel,
leki, proszki, gumy, talk.....z reguły – hapteny
Hapten tworzy kompleks z białkiem (nośnik) – antygen pełnowartościowy: rozpoznanie przez APC, migrują via
naczynia limfatyczne do węzła chłonnego, gdzie jako splatające się komórki prezentują antygen Th CD4
Faza uczulenia – trwa 10-14 dni

Po ponownym kontakcie – hapten aktywuje komórki pamięci Th CD4 – uwalniają cytokiny, ekspresja
cząsteczek adhezyjnych ICAM-1 – napływ makrofagów, limfocytów CD4, uwolnienie cytokin prozapalnych Il-
1, Il-6 – zaczerwienienie - -odczyn powstaje po 48 godzinach

Autoimmunizacja – występowanie odpowiedzi immunologicznej na własne antygeny – patogeneza wieloczynnikowa,
genetycznie uwarunkowana.
Poziom autoprzeciwciał wzrasta z wiekiem – starzenie się.
Choroby narządowo-swoiste, narzadowo-nieswoiste.
Autoreaktywne T i B występują u osób zdrowych, w chorobie następuje ich selekcja poprzez autoantygen
i indukcja odpowiedzi immunologicznej.
Krzyżowo reagujące antygeny bakteryjne (mimikra antygenowa) i zaburzenia w wytwarzaniu sieci cytokin
mogą prowadzić do autoimmunizacji

Dana osoba może mieć więcej niż jedną chorobę
Można wykryć kilka typów przeciwciał – ma to wartość diagnostyczną i niekiedy prognostyczną
Autoprzeciwciała wykrywamy najczęściej metodą IF, Elisa, westernblot

Choroby z autoimmunizacją

• cechą wspólną jest występowanie w krążeniu autoprzeciwciał skierowanych przeciwko antygenom własnym

gospodarza

• autoprzeciwciała skierowane przeciwko antygenom powszechnie występującym w organizmie gospodarza -

nieswoiste

np. antygeny jądrowe- DNA, białka histonowe
• autoprzeciwciała skierowane przeciwko antygenom swoistym tylko dla określonej tkanki
np. antygen tarczycy- tyreoglobulina

Metody serologiczne służące do oceny reakcji antygen- przeciwciało

•

precypitacja

•

aglutynacja

•

odczyn wiązania dopełniacza

•

immunofluorescencja pośrednia

•

metody radioimmunologiczne

•

metody immunoenzymatyczne

•

immunoblotting

Schemat diagnostyczny: 1. immunofluorescencja pośrednia

•

ludzkie komórki nabłonkowe HEp- 2010

•

metoda ilościowa i jakościowa

•

miano wyjściowe - 1:100

1:320 - słabo dodatni
1:1000 - dodatni
1: 3200 - wysoko dodatni

2. Potwierdzenie WESTERNBLOT

•

służy do jakościowego oznaczenia in vitro przeciwciał klasy IgG przeciwko antygenom jądrowym i
cytoplazmatycznym

•

próbki surowicy przeznaczone do badania rozcieńczone w stosunku 1:50

•

interpretacja wyników - oceniamy pozycję oraz intensywność zabarwienia pasma

•

test Westernblot służy jako test potwierdzający wyniki uzyskane z testu IIF z komórkami HEp- 2010

Regulacja odpowiedzi immunologicznej-w kontroli bierze udział wiele różnych mechanizmów

• Antygen * polisacharydy otoczki indukują tylko IgM, białka odpowiedź humoralną i komórkową * duże

dawki indukują swoistą tolerancję T, T-niezależne tolerancję B * podanie podskórne – odpowiedź
immunologiczna, doustne – może być tolerancja

•

APC – ekspresja MHC kl.I/II + ekspresja cząstek kostymulacyjnych – brak sygnału

• Przeciwciała – IgM – może zwiększyć, IgG – hamuje (szczepionki p/odrze nie podaje się przed 1 rokiem–

matczyne IgG, anty-RhD u matki RH- zapobiega uczuleniu przez płodowe RhD+) kompleksy mogą
hamować lub pobudzać

• Limfocyty – Th1 – faworyzacja komórkowej, Th2- humoralnej,
wzajemna regulacja Th1 i Th2, CD8 – supresja

•

Regulacja idiotypowa – mogą wzmagać lub hamować produkcję przeciwciał

Główny kompleks zgodności tkankowej MHC (major histocompatibility complex) – zespół ściśle sprzężonych genów
kodujących zestawy wysoce polimorficznych cząsteczek antygenowych na powierzchni komórek, zwanych MHC kl.I i MHC kl.II
– u człowieka HLA (human leucocyte antigen)
HLA – kl.I – na wszystkich komórkach jednojądrzastych i płytkach krwi:
HLA – kl.II (D)– na limfocytach, makrofagach, kom. dendrytycznych, aktywowanych T...
biorą udział w stymulacji limfocytów T, mimo licznych genów podobna struktura,
HLA – kl. III – kodują białka dopełniacza, TNF
mimo różnych genów strukturalnie nie wykazują heterogenności, nie biorą udziału w odrzucaniu przeszczepu
Geny HLA I i II wykazują wysoki polimorfizm - istnieje wiele alleli jednego loci
polimorfizm dotyczy gł. rowka wiążącego peptyd
Kompleks MHC (HLA) usytuowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 6, dziedziczy się wg praw Mendla
Jeden zestaw haplotypów dziecko otrzymuje od matki, drugi od ojca Można być homozygotą lub heterozygotą
Wszystkie oddziedziczone geny MHC znajdują się na powierzchni komórki
-gł. loci kl. I: A, B, C, także E, F, G (na cytotrofoblaście łożyska-chronią przed NK matki?)
-gł. loci kl. II: DR, DQ, DP (obejmują 6 genów łańcuchów α (A) i 10 β (B): np. DRA,B(1-9) – niektóre geny to pseudogeny, np.
B2
Pewne antygeny częściej występują w określonych populacjach: A1 i B8 40x u rasy białej

Antygeny HLA I i II:
*uczestniczą w prezentacji antygenu *związek z chorobami autoimmunizacyjnymi B 27 – zesztywniające zap.stawów
*dochodzenie ojcostwa – można wykluczyć

Identyfikacja HLA: *test limfocytotoksyczny –kl.I i II *mieszana hodowla limfocytów – kl. II
*metody genetyczne PCR – Kl.I i II (PCR-SSO, PCR-SSP)

Transplantacje kliniczne

organ stan chorobowy
nerka końcowe stadium niewydolności
serce skrajna niewydolność
płuca, płuca+serce nadciśnienie płucne, mukowiscidoza
wątroba marskość, rak, atrezja dr.żółc.
rogówka dystrofia, zapalenie rogówki
trzustka, wys. Langerh. cukrzyca
szpik kostny niedobór immun. białaczka
jelito cienkie rak
skóra oparzenie

Przeszczepy autologiczne i syngeniczne: czas przeżycia nieograniczony. Allogeniczne i ksenogeniczne: odrzucenie w różnym
stopniu

Dobór dawcy i biorcy: -zgodność w układzie ABO -zgodność w układzie HLA -próba krzyżowa (cross-match):

przeciwciała w surowicy biorcy+limfocyty dawcy
Przeżycie narządu zwiększa: *dobra zgodność HLA*świeży narząd*zgodność płci*immunosupresja

Immunosupresja

•

klasyczna: cyklosporyna(hamowanie produkcji cytokin: Il-2, IFN; ekspresji receptora Il-2), sterydy (p/zapalnie), azatiopryna
(proliferacja gł.Tc)

•

nowe leki:

* mykofenolan mofetylu (Cell-Cept) – hamuje proliferację T i B
* takrolimus (Prograf)-podobnie jak CsA
* sirolimus (rapamycyna)
* przeciwciała dla receptora Il-2 (CD25) (Zenapax)
* przeciwciała anty-CD3

•

stosowane są różne układy

Reakcje odrzucania:*nadostre *ostre przyspieszone*ostre*przewlekłe **GvH gratf versus host –przeszczep przeciw biorcy

*nadostre – kilka godzin, niezgodność ABO, przeciwciała przeciwko-HLA, śródbłonkom: kompleksy immunologiczne, aktywacja

dopełniacza: zakrzepy w naczyniach, chemotaksja granulocytów, enzymy lizozomalne, liza komórek, uszkodzenie, martwica
śródbłonków zapobiega ujemny cross-match

*ostre przyspieszone – 24godz., obecność przeciwciał dla antygenów dawcy nie wykrywanych w teście cross-match, reaktywacja

uczulonych CD4, CD8, ADCC zmiany martwicze w naczyniach – ostre odrzucanie naczyniowe

*ostre – 10-30 dni, pierwotna aktywacja CD4, CD8, B, NK, ADCC,cytokiny, nacieki makrofagów, limfocytów - odrzucanie

śródmiąższowe, komórkowe duże dawki glikokortykosterydów, pc antylimfocytarne, antytymocytarne..

*przewlekłe – lata, obecnie najczęstsza postać, wiele czynników (?): nadciśnienie, uczulone limfocyty,przeciwciała, odpowiedź na

słabe antygeny,zakażenie CMV..., złogi Ig, C, nacieki komórkowe, uszkodzenie śródbłonka, ischemia, włóknienie

**GvH gratf versus host –przeszczep przeciw biorcy, kompetentny odpornościowo dawca atakuje upośledzonego odpornościowo

biorcę

50% przeszczepów szpiku, rzadziej skóry, wątroby (serce i nerka nie zawierają limfocytów T – nie ma odpowiedzi)
krew pępowinowa jako źródło komorek progenitorowych – są banki

Przeżycie przeszczepu zależy:

• Czynniki nieimmunologiczne:
* stan biorcy - stan dawcy w momencie pobierania narządu (dobra perfuzja, zgodność płci, wieku..)
• Stopień zgodności dawca—biorca: układ ABO, HLA, cross-match, * idealny dobór – teoretycznie 1/mln, pewne antygeny

występują częściej, lepszy dobór – mniej odrzutów ostrych, mniejsze ryzyko zmian przewlekłych

* obliczanie zgodności: DR –7 punktów, B – 4, A - 1
* antygeny protekcyjne (B: 5,7,18,27,35, DR: 2,3,4) – szybszy rozwój odpowiedzi immunologicznej i odrzucenie
* słabe antygeny HLA i spoza układu HLA, przeciwciała blokujące
• Optymalny schemat immunosupresji – wady: wzrost zakażeń, nowotwory, toksyczność, cena, niezadowalająca skuteczność
• Zapobieganie, rozpoznawanie, leczenie zakażeń – bakteryjne, wirusowe, grzybicze

Transplantacja – problemy,plany

• aspekty prawne:
- 1984 -rozpoznanie zgonu w oparciu o kryteria śmierci mózgowej (pobieranie narządów od zmarłych przy bijącym sercu)
- 1995 – ustawa o pobieraniu i przeszczepianiu komórek, tkanek, narządów (od zmarłych i żywych genetycznie spokrewnionych)
- 1993 – Polstransplant – koordynacja pobierania i przszczepiania
- Centralna Lista Biorców (3000 – nerki) + listy regionalne
- centralna lista Sprzeciwów - 0.05% populacji
• bariery etyczno-obyczajowe- rozpoznanie śmierci, zgoda domniemana, prawo rodziny, komercjalizacja..
• stosunek środowiska medycznego i społeczeństwa – edukacja
• program pobierania narządów w szpitalach terenowych (zgon)
• program pobrań wielonarządowych
• aspekty ekonomiczne – opłacalność całej procedury, etapów, immunosupresji... w porównaniu z efektem leczenia – częstość

powikłań, przeżycie, jakość życia

•

wzrasta zapotrzebowanie na przeszczepy narządów unaczynionych w Europie – 70/mln populacji

•

brak dostatecznej liczby zmarłych dawców – powinno być 30/mln, w Polsce w ok.. 8/mln

•

więcej żywych dawców (nerka, wątroba) – Europa 6/mln, Polska 0,2 Norwegia 17

•

oczekiwanie na przeszczep wydłuża się, wzrasta śmiertelność (serce, noworodki, dzieci)

•

częściej przeszczepy narządów suboptymalnych (starsze osoby, cukrzyca, zaburzenia hemodynamiczne, po zatrzymaniu krążenia)
Przeszczepy komórkowe – hepatocyty, wysepki Langerhansa, komórki nerwowe, chondrocyty, myocyty..

•

bankowanie komórek i tkanek (kostna, chrzęstna, naczynia, ścięgna, skóra, rogówka..)

•

genetyczne tworzenie narządów z ludzkich komórek macierzystych

•

stosowanie implantowanych komór wspomagania serca oraz implantowanego sztucznego serca

•

wytworzenie stanu „tolerancji” na alloprzeszczep (wprowadzenie komórek hemopoetycznych dawcy przed przeszczepem i
wytworzenie stanu chimeryzmu) – cel: obniżenie dawki immunosupresji