Immunopatogeneza

Immunopatogeneza

chorób tkanki łącznej

chorób tkanki łącznej

Joanna Pazik

Joanna Pazik

Schorzenia autoimmunizacyjne

Schorzenia autoimmunizacyjne

Powodowane są adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną

Powodowane są adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną

skierowaną przeciwko własnym antygenom

skierowaną przeciwko własnym antygenom

2 zasadnicze grupy

2 zasadnicze grupy

narządowo swoiste

narządowo swoiste

-

-

odpowiedz immunologiczna skierowana

odpowiedz immunologiczna skierowana

jest pierwotnie przeciwko antygenom występującym w

jest pierwotnie przeciwko antygenom występującym w

określonym narządzie (np. choroba Hashimoto)

określonym narządzie (np. choroba Hashimoto)

narządowo nieswoiste

narządowo nieswoiste

–

–

układowe, odpowiedź

układowe, odpowiedź

immunologiczna skierowana przeciwko antygenom

immunologiczna skierowana przeciwko antygenom

obecnym w różnych tkankach, ma charakter uogólniony

obecnym w różnych tkankach, ma charakter uogólniony

Patogeneza schorzeń

Patogeneza schorzeń

autoimmunizacyjnych

autoimmunizacyjnych

jest wieloczynnikowa:

jest wieloczynnikowa:

predyspozycje genetyczne:

predyspozycje genetyczne:

skojarzenie z występowaniem antygenów HLA I, HLA II,

skojarzenie z występowaniem antygenów HLA I, HLA II,

geny kodowane poza układem zgodności tkankowej

geny kodowane poza układem zgodności tkankowej

modyfikowana odpowiedź immunologiczna

modyfikowana odpowiedź immunologiczna

zaburzona produkcja cytokin

zaburzona produkcja cytokin

zaburzenia apoptoza

zaburzenia apoptoza

czynniki środowiskowe:

czynniki środowiskowe:

infekcje bakteryjne i wirusowe – mimikra immunologiczna

infekcje bakteryjne i wirusowe – mimikra immunologiczna

uszkodzenie tkanek

uszkodzenie tkanek

wahania stężeń hormonów – endo-, egzogenne

wahania stężeń hormonów – endo-, egzogenne

czynniki socjopsychologiczne

czynniki socjopsychologiczne

Układowe choroby tkanki łącznej

Układowe choroby tkanki łącznej

reumatoidalne zapalenie stawów

reumatoidalne zapalenie stawów

młodzieńcze zapalenie stawów

młodzieńcze zapalenie stawów

toczeń rumieniowaty układowy

toczeń rumieniowaty układowy

zapalenie skórno mięśniowe i wielomięśniowe

zapalenie skórno mięśniowe i wielomięśniowe

zespół Sj

zespół Sj

ö

ö

grena

grena

twardzina układowa (sklerodermia)

twardzina układowa (sklerodermia)

układowe zapalenia naczyń

układowe zapalenia naczyń

rozlane zapalenie powięzi z eozynofilią lub bez eozynofilii

rozlane zapalenie powięzi z eozynofilią lub bez eozynofilii

zespoły nakładania w tym mieszana choroba tkanki łącznej

zespoły nakładania w tym mieszana choroba tkanki łącznej

inne:

inne:

–

nawracające zapalenie wielochrzęstne

nawracające zapalenie wielochrzęstne

–

polimialgia reumatyczna

polimialgia reumatyczna

nawracające zapalenie tkanki podskórnej (choroba Webera

nawracające zapalenie tkanki podskórnej (choroba Webera

Christiana)

Christiana)

Układowe zapalenia naczyń

Układowe zapalenia naczyń

Wspólną cechą jest występowanie nacieków zapalnych i

Wspólną cechą jest występowanie nacieków zapalnych i

martwicy ścian naczyń tętniczych

martwicy ścian naczyń tętniczych

Etiologia:

Etiologia:

bakterie, wirusy, nadwrażliwość na leki,

bakterie, wirusy, nadwrażliwość na leki,

składniki pokarmowe, autoimmunizacja

składniki pokarmowe, autoimmunizacja

Mechanizmy:

Mechanizmy:

kompleksy immunologiczne

kompleksy immunologiczne

(SLE, rzs, krioglobulinemia, z. Schoenleina Henocha)

(SLE, rzs, krioglobulinemia, z. Schoenleina Henocha)

autoprzeciwciała

autoprzeciwciała

–

ANCA (ziarniniak Wegnera, mikroskopowe zapalenie

ANCA (ziarniniak Wegnera, mikroskopowe zapalenie

naczyń, zespół Churg Straussa)

naczyń, zespół Churg Straussa)

–

antyC1q

antyC1q

–

przeciwko śródbłonkom (Kawasaki)

przeciwko śródbłonkom (Kawasaki)

–

przeciwko DNA i histonom

przeciwko DNA i histonom

odpowiedź komórkowa

odpowiedź komórkowa

Podział zapaleń naczyń

Podział zapaleń naczyń

Zapalenie dużych naczyń

Zapalenie dużych naczyń

olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej

olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej

choroba Takayashu

choroba Takayashu

Zapalenie średnich naczyń

Zapalenie średnich naczyń

guzkowe zapalenie tętnic

guzkowe zapalenie tętnic

choroba Kawasaki

choroba Kawasaki

Zapalenie małych naczyń

Zapalenie małych naczyń

ziarniniak Wegenera

ziarniniak Wegenera

zespół Churg Straussa

zespół Churg Straussa

mikroskopowe zapalenie naczyń

mikroskopowe zapalenie naczyń

plamica Schoenleina Henocha

plamica Schoenleina Henocha

Krioglobulinemia samoistna

Krioglobulinemia samoistna

Leukoklastyczne zapalenie naczyń

Leukoklastyczne zapalenie naczyń

Przeciwciała przeciwko cytoplazmie

Przeciwciała przeciwko cytoplazmie

neutrofilów

neutrofilów

(opisał Davies w 1982r)

(opisał Davies w 1982r)

- występowanie

- występowanie

Diagnostyka IFL bezpośrednia, ELISA

Guzkowe zapalenie tętnic

Guzkowe zapalenie tętnic

objawy ogólne

objawy ogólne

zajęcie OUN, polineuropatia obwodowa

zajęcie OUN, polineuropatia obwodowa

zmiany skórne, zapalenie stawów

zmiany skórne, zapalenie stawów

nadciśnienie tętnicze

nadciśnienie tętnicze

zajęcie nerek

zajęcie nerek

napadowe bóle brzucha

napadowe bóle brzucha

martwicze zapalenie naczyń małego i średniego kalibru

martwicze zapalenie naczyń małego i średniego kalibru

Ziarniniak Wegenera

Ziarniniak Wegenera

gorączka

gorączka

zapalenie zatok

zapalenie zatok

krwawienie z nosa

krwawienie z nosa

owrzodzenia błon śluzowych

owrzodzenia błon śluzowych

zapalenie ucha środkowego

zapalenie ucha środkowego

duszność, kaszel, krwioplucie

duszność, kaszel, krwioplucie

neuropatia obwodowa

neuropatia obwodowa

kłębuszkowe zapalenie nerek

kłębuszkowe zapalenie nerek

zapalenie naczyń górnych i dolnych dróg oddechowych,

kzn, tworzenie ziarniniaków

Zespól Sj

Zespól Sj

ö

ö

grena

grena

Przewlekła choroba zapalna charakteryzująca się

Przewlekła choroba zapalna charakteryzująca się

naciekaniem gruczołów egzokrynnych przez

naciekaniem gruczołów egzokrynnych przez

limfocyty T (głównie pomocnicze) i plazmocyty

limfocyty T (głównie pomocnicze) i plazmocyty

objawy kliniczne

objawy kliniczne

: suchość oczu, j. ustnej, pochwy

: suchość oczu, j. ustnej, pochwy

objawy pozagruczołowe

objawy pozagruczołowe

: zapalenie

: zapalenie

wielostawowe, obj. Raynoda, śródmiąższowe

wielostawowe, obj. Raynoda, śródmiąższowe

włóknienie płuc, zapalne choroby mięśni,

włóknienie płuc, zapalne choroby mięśni,

zapalenie trzustki, kwasica cewkowa, układowe

zapalenie trzustki, kwasica cewkowa, układowe

zapalenie naczyń

zapalenie naczyń

etiologia nieznana:

etiologia nieznana:

wirus HCV, EBV

wirus HCV, EBV

predyspozycja genetyczna

predyspozycja genetyczna

przeciwciała:

przeciwciała:

anty-Ro (SAA), anty La (SBB)

anty-Ro (SAA), anty La (SBB)

Zapalenie skórno-mięśniowe

Zapalenie skórno-mięśniowe

i wielomięśniowe

i wielomięśniowe

nieswoisty proces zapalny toczy się w obrębie

nieswoisty proces zapalny toczy się w obrębie

mięśni szkieletowych, mięśnia sercowego

mięśni szkieletowych, mięśnia sercowego

pierwotny proces dotyczy śródbłonka

pierwotny proces dotyczy śródbłonka

naczyniowego

naczyniowego

nacieki z limfocytów T CD4(+) i B

nacieki z limfocytów T CD4(+) i B

udział przeciwciał przeciw białku jądrowemu MI-2

udział przeciwciał przeciw białku jądrowemu MI-2

uszkodzenie śródbłonka naczyń śródmięśniowych

uszkodzenie śródbłonka naczyń śródmięśniowych

-> mikrozakrzepy -> mikrozawały w mięśniach ->

-> mikrozakrzepy -> mikrozawały w mięśniach ->

zanik okołonaczyniowy

zanik okołonaczyniowy

Zapalenie skórno-mięśniowe

Zapalenie skórno-mięśniowe

i wielomięśniowe

i wielomięśniowe

etiologia:

etiologia:

nieznana – wirusy (?) – coxackie, CMV, grypy, HIV, HBV

nieznana – wirusy (?) – coxackie, CMV, grypy, HIV, HBV

predyspozycja genetyczna:

predyspozycja genetyczna:

HLA DR3, HLA DRw52

HLA DR3, HLA DRw52

włókna mięśniowe niszczone przez limfocyty T cytotoksyczne

włókna mięśniowe niszczone przez limfocyty T cytotoksyczne

martwica, degeneracja, regeneracja włókien mięśniowych

martwica, degeneracja, regeneracja włókien mięśniowych

przeciwciała przeciwko rybonukleinom włączonym w

przeciwciała przeciwko rybonukleinom włączonym w

transkrypcje i syntezę białek

transkrypcje i syntezę białek

MSA: anty-Jo-1

MSA: anty-Jo-1

MAA: anty-Mi-2, anty-SRP, anty-PM-Scl, anty-U1RNP, anty-Ro,

MAA: anty-Mi-2, anty-SRP, anty-PM-Scl, anty-U1RNP, anty-Ro,

anty-Ku

anty-Ku

Autoantygeny:

Autoantygeny:

histadylowy

histadylowy

treoninowy

treoninowy

alaninowy

alaninowy

izoleucynowy

izoleucynowy

glicynowy

glicynowy

Zapalenie skórno-mięśniowe

Zapalenie skórno-mięśniowe

i wielomięśniowe – obraz kliniczny

i wielomięśniowe – obraz kliniczny

Postępujące symetryczne osłabienie siły

Postępujące symetryczne osłabienie siły

mięśniowej proksymalnych części kończyn

mięśniowej proksymalnych części kończyn

Wzrost aktywności enzymów mięśniowych (CPK,

Wzrost aktywności enzymów mięśniowych (CPK,

LDH, AST, ALT)

LDH, AST, ALT)

Zmiany w EMG

Zmiany w EMG

Charakterystyczne zmiany w badaniu

Charakterystyczne zmiany w badaniu

histopatologicznym

histopatologicznym

Charakterystyczne zmiany skórne

Charakterystyczne zmiany skórne

Twardzina układowa

Twardzina układowa

(systemic sclerosis SSc)

(systemic sclerosis SSc)

uogólnione zaburzenie funkcji tkanki łącznej

uogólnione zaburzenie funkcji tkanki łącznej

początkowe zmiany w komórkach śródbłonkach

początkowe zmiany w komórkach śródbłonkach

naczyń

naczyń

włókniejące stwardnienie i zamykania światła naczyń

włókniejące stwardnienie i zamykania światła naczyń

mikrokrążenia

mikrokrążenia

nieswoisty proces zapalny w tkance łącznej

nieswoisty proces zapalny w tkance łącznej

zmiany obrzękowe -> włókninie -> zanik

zmiany obrzękowe -> włókninie -> zanik

predyspozycja genetyczna – HLA DR2, HLA DR 5

predyspozycja genetyczna – HLA DR2, HLA DR 5

czynniki środowiskowe- kontakt z substancjami

czynniki środowiskowe- kontakt z substancjami

chemicznymi (chlorek winylu, związki krzemu,

chemicznymi (chlorek winylu, związki krzemu,

silikony

silikony

hormony płciowe

hormony płciowe

mikrochimeryzm u kobiet po porodach

mikrochimeryzm u kobiet po porodach

Twardzina układowa –

Twardzina układowa –

charakterystyczne przeciwciała

charakterystyczne przeciwciała

Scl 70

Scl 70

–

–

przeciwko topoizomerazie I,

przeciwko topoizomerazie I,

ich rola w patogenezie nieznana

ich rola w patogenezie nieznana

ACA

ACA

–

–

przeciwko centromerom

przeciwko centromerom

p-jąderkowe

p-jąderkowe

–

–

nieswoiste

nieswoiste

Rozpoznanie ustalane na podstawie

Rozpoznanie ustalane na podstawie

kryteriów klinicznych, nie uwzględnia

kryteriów klinicznych, nie uwzględnia

diagnostyki immunologicznej

diagnostyki immunologicznej

Twardzina układowa - objawy

Twardzina układowa - objawy

kliniczne:

kliniczne:

zmiany skórne, sklerodaktylia

zmiany skórne, sklerodaktylia

zmiany w płucach: włóknienie

zmiany w płucach: włóknienie

śródmiąższowe, nadciśnienie płucne,

śródmiąższowe, nadciśnienie płucne,

wysięk

wysięk

nadciśnienie tętnicze-kryzy

nadciśnienie tętnicze-kryzy

naczyniowe, niewydolność nerek

naczyniowe, niewydolność nerek

zajęcie serca, zapalenie osierdzia

zajęcie serca, zapalenie osierdzia

zajęcie przewodu pokarmowego

zajęcie przewodu pokarmowego

postać ograniczona (lSSc) postać uogólniona (dSSc)

postać ograniczona (lSSc) postać uogólniona (dSSc)

sclerodermia sine sclerodermia

sclerodermia sine sclerodermia

Toczeń rumieniowaty układowy

Toczeń rumieniowaty układowy

czynniki genetyczne + czynniki

czynniki genetyczne + czynniki

środowiskowe

środowiskowe

nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna

nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna

nadreaktywne

nadreaktywne

niedostateczne limfocyty

niedostateczne limfocyty

T i B

T i B

mechanizmy regulacji

mechanizmy regulacji

patogenne:

patogenne:

przeciwciała,

przeciwciała,

kompleksy immunologiczne,

kompleksy immunologiczne,

autoreaktywne

autoreaktywne

limfocyty T

limfocyty T

Uwarunkowania genetyczne SLE

Uwarunkowania genetyczne SLE

Haplotypy:

Haplotypy:

związane z niedoborem C2 u heterozygot

związane z niedoborem C2 u heterozygot

związane z anty-Ro i brakiem C4

związane z anty-Ro i brakiem C4

związane z ciężkim przebiegiem i zajęciem

związane z ciężkim przebiegiem i zajęciem

nerek

nerek

pojedyncze geny HLA:

pojedyncze geny HLA:

homozygoty z niedoborem wczesnych frakcji

homozygoty z niedoborem wczesnych frakcji

dopełniacza

dopełniacza

C2, C1q, C1r, C4,

C2, C1q, C1r, C4,

brak C4A

brak C4A

allele kodujące niskie wydzielanie TNF alfa

allele kodujące niskie wydzielanie TNF alfa

Czynniki środowiskowe

Czynniki środowiskowe

odgrywające rolę w patogenezie

odgrywające rolę w patogenezie

SLE

SLE

pewne:

pewne:

promieniowanie ultrafioletowe B

promieniowanie ultrafioletowe B

prawdpododobne:

prawdpododobne:

hormony płciowe

hormony płciowe

dieta wysokokaloryczna, bogata w tłuszcze

dieta wysokokaloryczna, bogata w tłuszcze

nasycone,

nasycone,

l-kanawanina

l-kanawanina

infekcje w tym retrowirusy

infekcje w tym retrowirusy

liposacharydy bakteryjne

liposacharydy bakteryjne

ekspozycja na leki: hydralazyna, izoniazyd,

ekspozycja na leki: hydralazyna, izoniazyd,

prokainami, hydantoina, metyldopa,

prokainami, hydantoina, metyldopa,

chloropromazyna,

chloropromazyna,

d-penicylamina, interferon alfa

d-penicylamina, interferon alfa

SLE – patogenne przeciwciała

SLE – patogenne przeciwciała

zdolność bezpośredniego wiązania z

zdolność bezpośredniego wiązania z

tkanką docelową jak błony limfocytów,

tkanką docelową jak błony limfocytów,

erytrocytów, płytek krwi, antygeny

erytrocytów, płytek krwi, antygeny

kłębuszkowe

kłębuszkowe

zdolność wiązania komplementu,

zdolność wiązania komplementu,

dodatni ładunek ułatwiający

dodatni ładunek ułatwiający

przyleganie do polianionowych

przyleganie do polianionowych

regionów błon komórkowych

regionów błon komórkowych

duża awidność do autoantygenu

duża awidność do autoantygenu

prezentowanego na komórce docelowej

prezentowanego na komórce docelowej

Zaburzenia immunoregulacji w SLE

Zaburzenia immunoregulacji w SLE

zaburzenia apoptozy i usuwania ciałek

zaburzenia apoptozy i usuwania ciałek

apoptotycznych z uwalnianiem antygenów jądrowych

apoptotycznych z uwalnianiem antygenów jądrowych

- nukleosomów

- nukleosomów

uszkodzony mechanizm tolerancji

uszkodzony mechanizm tolerancji

niedostateczny klirens kompleksów

niedostateczny klirens kompleksów

immunologicznych z powodu niskiej liczby

immunologicznych z powodu niskiej liczby

receptorów dla komplementu na powierzchni

receptorów dla komplementu na powierzchni

komórek

komórek

niedostateczny klirens kompleksów

niedostateczny klirens kompleksów

immunologicznych spowodowany zaburzeniem

immunologicznych spowodowany zaburzeniem

receptorów FcR

receptorów FcR





indukowanej fagocytozy

indukowanej fagocytozy

niedostateczna regulacja aktywowanych limfocytów T

niedostateczna regulacja aktywowanych limfocytów T

i B przez T supresory i NK

i B przez T supresory i NK

Przeciwciała w SLE

Przeciwciała w SLE

antygen

antygen

specyficzność

specyficzność

dsDNA

dsDNA

wysoka specyficzność diagnostyczna (30-70%)

wysoka specyficzność diagnostyczna (30-70%)

ssDNA i dsDNA

ssDNA i dsDNA

koreluje z aktywnością choroby

koreluje z aktywnością choroby

tylko ssDNA

tylko ssDNA

mała specyficzność diagnostyczna w SLE,

mała specyficzność diagnostyczna w SLE,

występuje także w rzs (40%), SSc (25%),

występuje także w rzs (40%), SSc (25%),

MCTD (25%)

MCTD (25%)

histony

histony

SLE (30%), rzs (25%)

SLE (30%), rzs (25%)

Sm

Sm

wysoka specyficzność diagnostyczna w SLE

wysoka specyficzność diagnostyczna w SLE

(30-40%)

(30-40%)

U1 RNP

U1 RNP

MCTD (95-100%), SLE 30%

MCTD (95-100%), SLE 30%

Ro (SSA)

Ro (SSA)

SS (70%), SLE (30%)

SS (70%), SLE (30%)

La (SSB)

La (SSB)

SS (60%), SLE (15%)

SS (60%), SLE (15%)

PCNA

PCNA

SLE (5-10%)

SLE (5-10%)

Ku

Ku

SLE (30-40%)

SLE (30-40%)

rybosomalne P

rybosomalne P

wysoka specyficzność diagnostyczna w SLE

wysoka specyficzność diagnostyczna w SLE

(5-10%)

(5-10%)

fosfolipidy

fosfolipidy

SLE (44-53%)

SLE (44-53%)

Korelacja objawów klinicznych SLE z

Korelacja objawów klinicznych SLE z

przeciwciałami, kompleksami i

przeciwciałami, kompleksami i

limfocytami T

limfocytami T

objawy

przeciwciała

kompleksy

Limfocyty T

kzn

Anty DNA

+

+

Anty Ro

Zapalenie stawów

?

+

+

Zapalenie skóry

Anty DNA

+

Anty Ro

vasculitis

Anty Ro

+

+

CSN

antyneuronalne

Antyrybosomalne P

+

hematologiczne

limfocytopenia

antylimfocytarne

Anemia hemolityczna

antyerytrocytarne

trombocytopenia

przeciwpłytkowe

+

krzepniecie

antyfosfolipidowe

poronienia

antyfosfolipidowe

Zespól suchości

Anty Ro

Właściwości nadreaktywnych

Właściwości nadreaktywnych

limfocytów T

limfocytów T

obniżona całkowita liczba limfocytów T, przewaga

obniżona całkowita liczba limfocytów T, przewaga

limfocytów T pomocniczych stymulujących produkcję

limfocytów T pomocniczych stymulujących produkcję

przeciwciał

przeciwciał

obecność autoprzeciwciał wiążących się z limfocytami T i

obecność autoprzeciwciał wiążących się z limfocytami T i

upośledzających ich aktywność

upośledzających ich aktywność

zaburzenia wczesnej aktywacji limfocytów T

zaburzenia wczesnej aktywacji limfocytów T

limfocyty T krwi obwodowej wykazują ekspresję markerów

limfocyty T krwi obwodowej wykazują ekspresję markerów

aktywacji (IL2R, DR, DP), w surowicy zwiększone poziomy

aktywacji (IL2R, DR, DP), w surowicy zwiększone poziomy

IL2, IFN-

IL2, IFN-





upośledzona odpowiedź proliferacyjna limfocytów T na

upośledzona odpowiedź proliferacyjna limfocytów T na

mitogen

mitogen

autoprzeciwciała po degradacji do peptydów są

autoprzeciwciała po degradacji do peptydów są

prezentowane na limfocytach wraz z HLA II i aktywują

prezentowane na limfocytach wraz z HLA II i aktywują

własne limfocyty T, dalszą produkcję przeciwciał –

własne limfocyty T, dalszą produkcję przeciwciał –

mechanizm samonapędzający(?)

mechanizm samonapędzający(?)

Rola limfocytów T w patogenezie SLE jest niejasna

Rola limfocytów T w patogenezie SLE jest niejasna

Objawy kliniczne SLE

Objawy kliniczne SLE

gorączka, utrata masy ciała

gorączka, utrata masy ciała

zmiany skórne

zmiany skórne

zapalenie stawów

zapalenie stawów

zapalenie błon surowiczych

zapalenie błon surowiczych

zajęcie OUN

zajęcie OUN

kłębuszkowe zapalenie nerek

kłębuszkowe zapalenie nerek

pancytopenia

pancytopenia

zapalenie tętnic

zapalenie tętnic