Malattie da Herpesviridae

Malattie da Herpesviridae

Herpes Simplex Virus – Varicella

Herpes Simplex Virus – Varicella

Zoster Virus

Zoster Virus

Epstein Barr Virus –

Epstein Barr Virus –

Cytomegalovirus

Cytomegalovirus

HHV6 – HHV7 – HHV8 (KSHV

HHV6 – HHV7 – HHV8 (KSHV

)

)

Herpesviridae

Herpesviridae

!

Famiglia di virus estesamente

Famiglia di virus estesamente

diffusi in natura

diffusi in natura

!

Oltre 100 herpes-virus noti che

Oltre 100 herpes-virus noti che

infettano un ampio spettro di

infettano un ampio spettro di

specie animali

specie animali

!

8 gli herpes-virus umani

8 gli herpes-virus umani

conosciuti

conosciuti



Causano una infezione latente

Causano una infezione latente

per tutta la vita con possibilità di

per tutta la vita con possibilità di

riattivazioni ripetute

riattivazioni ripetute

Herpesviridae: caratteri generali

Herpesviridae: caratteri generali

!

Dimensioni

Dimensioni

: 150-200 nm

: 150-200 nm

!

Nucleocapside

Nucleocapside

:

:



DNA doppia elica,

DNA doppia elica,

capside icosaedrico,

capside icosaedrico,

162 capsomeri

162 capsomeri

!

Tegumento

Tegumento

:

:



Proteine a codifica

Proteine a codifica

virale

virale

!

Envelope

Envelope

:

:



Deriva dalla membrana

Deriva dalla membrana

nucleare della cellula

nucleare della cellula

ospite + glicoproteine

ospite + glicoproteine

virali che sporgono in

virali che sporgono in

superficie

superficie

Herpesviridae: sottofamiglie

Herpesviridae: sottofamiglie

!





- Herpesviridae

- Herpesviridae

(HSV-1, HSV-2,

(HSV-1, HSV-2,

VZV)

VZV)





Crescita rapida, scarsa

Crescita rapida, scarsa

selettività cellulare (cellule

selettività cellulare (cellule

epiteliali, fibroblasti), citopatici.

epiteliali, fibroblasti), citopatici.

!





- Herpesviridae

- Herpesviridae

(CMV)

(CMV)





Crescita

Crescita

lenta, selettività cellulare

lenta, selettività cellulare

(fibroblasti), citopatici.

(fibroblasti), citopatici.

!





- Herpesviridae

- Herpesviridae

(EBV, HHV6,

(EBV, HHV6,

HHV7, HHV8)

HHV7, HHV8)





Crescita lenta in

Crescita lenta in

cellule linfoidi, immortalizzazione

cellule linfoidi, immortalizzazione

(linfociti B, linfociti T CD4+)

(linfociti B, linfociti T CD4+)

Herpes Simplex Virus

Herpes Simplex Virus

(HSV-1 e HSV-2)

(HSV-1 e HSV-2)



MALATTIA ERPETICA

MALATTIA ERPETICA



Quadri clinici numerosi, a

Quadri clinici numerosi, a

variabile espressione

variabile espressione

sintomatologica, causati dai

sintomatologica, causati dai

due tipi

due tipi HSV-1

HSV-1

e

e HSV-2

HSV-2

!

Infezione primaria

Infezione primaria

!

Infezione ricorrente o reinfezione

Infezione ricorrente o reinfezione

HSV - eziologia

HSV - eziologia

!

Omologia del 50% del genoma di HSV-1 e HSV-

Omologia del 50% del genoma di HSV-1 e HSV-

2: l’analisi del DNA mediante restrizione

2: l’analisi del DNA mediante restrizione

enzimatica distingue i due tipi virali.

enzimatica distingue i due tipi virali.

!

I due tipi virali differiscono per caratteristiche

I due tipi virali differiscono per caratteristiche

antigeniche, biochimiche e per la

antigeniche, biochimiche e per la

localizzazione prevalente nell’organismo.

localizzazione prevalente nell’organismo.

!

HSV-1

HSV-1





isolato dall’orofaringe, lesioni cutanee

isolato dall’orofaringe, lesioni cutanee

della parte superiore del corpo (sopra il

della parte superiore del corpo (sopra il

diaframma), dall’encefalo (encefalite)

diaframma), dall’encefalo (encefalite)

!

HSV-2

HSV-2





isolato dai genitali, lesioni cutanee

isolato dai genitali, lesioni cutanee

metà inferiore del corpo (sotto il diaframma),

metà inferiore del corpo (sotto il diaframma),

dal liquor (meningite sierosa)

dal liquor (meningite sierosa)

HSV

HSV

resistenza ad agenti chimici e

resistenza ad agenti chimici e

fisici

fisici

!

Virus termolabile, scarsa

Virus termolabile, scarsa

sopravvivenza nell’ambiente

sopravvivenza nell’ambiente

!

Inattivato da etere in acqua

Inattivato da etere in acqua

(20%), alcool 70%, cloroformio,

(20%), alcool 70%, cloroformio,

fenolo, formaldeide, glutaraldeide,

fenolo, formaldeide, glutaraldeide,

ipoclorito 0,3 p.p.m., clorexidina,

ipoclorito 0,3 p.p.m., clorexidina,

betapropionolattone

betapropionolattone

!

Raggi ultravioletti

Raggi ultravioletti

HSV-1: epidemiologia

HSV-1: epidemiologia

!

Ottimo adattamento virus-ospite

Ottimo adattamento virus-ospite





infezioni endemiche in tutto il mondo

infezioni endemiche in tutto il mondo

!

Infezione primaria tanto più precoce

Infezione primaria tanto più precoce

quanto più basse sono le condizioni

quanto più basse sono le condizioni

socio-economiche

socio-economiche





infanzia (1-5 anni)

infanzia (1-5 anni)

!

Adulti

Adulti





anticorpi nel 40-90 %

anticorpi nel 40-90 %

!

Trasmissione per contatto stretto tra

Trasmissione per contatto stretto tra

due superfici corporee, tramite saliva,

due superfici corporee, tramite saliva,

penetrazione attraverso soluzioni di

penetrazione attraverso soluzioni di

continuo di cute o mucose

continuo di cute o mucose

HSV-2: epidemiologia

HSV-2: epidemiologia

!

Trasmissione per contatto sessuale

Trasmissione per contatto sessuale





età giovanile-adulta

età giovanile-adulta

!

Diffusione inversamente

Diffusione inversamente

proporzionale al livello socio-

proporzionale al livello socio-

economico

economico

!

Lesioni ai genitali o metà inferiore

Lesioni ai genitali o metà inferiore

del corpo

del corpo

!

Infezione fetale: passaggio

Infezione fetale: passaggio

attraverso il canale del parto

attraverso il canale del parto

HSV – Patogenesi

HSV – Patogenesi (a)

!

Penetrazione

Penetrazione





soluzioni di continuo di cute o

soluzioni di continuo di cute o

mucose

mucose

!

Replicazione

Replicazione





cellule epidermide, derma

cellule epidermide, derma

!

Migrazione centripeta

Migrazione centripeta

, tramite assoni

, tramite assoni





neuroni dei gangli autonomi e sensoriali

neuroni dei gangli autonomi e sensoriali

!

Sintesi di nuovi virioni

Sintesi di nuovi virioni





migrazione centrifuga

migrazione centrifuga

verso cute o mucose

verso cute o mucose





lesioni vescicolari

lesioni vescicolari

caratteristiche

caratteristiche

!

Latenza

Latenza

: genoma extracromosomiale; regione

: genoma extracromosomiale; regione

del genoma mantiene la capacità di

del genoma mantiene la capacità di

trascrizione e produce una famiglia di RNA

trascrizione e produce una famiglia di RNA

chiamata LAT (Latency-Associated Transcripts)

chiamata LAT (Latency-Associated Transcripts)

HSV – Patogenesi

HSV – Patogenesi (b)

!

In questa fase di infezione il virus sviluppa

In questa fase di infezione il virus sviluppa

una latenza funzionale

una latenza funzionale

!

Con tecniche di ibridizzazione in situ è stato

Con tecniche di ibridizzazione in situ è stato

dimostrato che i LAT di HSV1 e HSV2

dimostrato che i LAT di HSV1 e HSV2

persistono a livelli elevati nei neuroni

persistono a livelli elevati nei neuroni

(nell’uomo lo 0,1-3% dei neuroni contiene

(nell’uomo lo 0,1-3% dei neuroni contiene

LAT)

LAT)

!

Le cellule neuronali con HSV latente

Le cellule neuronali con HSV latente

ricevono ripetuti stimoli centrali e periferici

ricevono ripetuti stimoli centrali e periferici

capaci di riattivare il virus. Tali fenomeni

capaci di riattivare il virus. Tali fenomeni

sono confinati nell’area del neurone

sono confinati nell’area del neurone

interessato e delle sue ramificazioni distali

interessato e delle sue ramificazioni distali





estensione circoscritta delle lesioni.

estensione circoscritta delle lesioni.

Meccanismo dell’infezione erpetica

Meccanismo dell’infezione erpetica

latente

latente



Infezione

Infezione

primaria

primaria

 Bocca

(gengivo-

stomatite)

 Area
genitale

Neuroni

del

Ganglio

(virus

latente)

Fattori
scatenanti



sole



febbre



mestruazio

ni



stress

Nervo
periferico



Herpes

labialis

 Herpes
genitalis

Neuroni

del

Ganglio

(virus non

latente)

Nervo
periferico



Infezione

Infezione

ricorrente

ricorrente

Risposta

immunitaria

cellulare

specifica

Schema dell’infezione erpetica latente

Schema dell’infezione erpetica latente

Malattia erpetica – Forme cliniche

Malattia erpetica – Forme cliniche

Nell’ambito della malattia erpetica occorre

Nell’ambito della malattia erpetica occorre

distinguere:

distinguere:



INFEZIONE PRIMARIA

INFEZIONE PRIMARIA

#

Gengivostomatite e faringite

Gengivostomatite e faringite

#

Herpes cutaneo, oculare, genitale

Herpes cutaneo, oculare, genitale

#

Herpes generalizzato

Herpes generalizzato

#

Encefalite erpetica

Encefalite erpetica



INFEZIONE RICORRENTE, REINFEZIONE

INFEZIONE RICORRENTE, REINFEZIONE

#

Herpes labialis

Herpes labialis

#

Herpes genitalis

Herpes genitalis

#

Herpes oculare

Herpes oculare

#

encefalite

encefalite

HSV-1 : Clinica

HSV-1 : Clinica



Infezione primaria

Infezione primaria





Gengivostomatite e faringite erpetica

Gengivostomatite e faringite erpetica

#

Inizio improvviso con febbre elevata,

Inizio improvviso con febbre elevata,

irrequietezza, faringodinia;

irrequietezza, faringodinia;

#

eruzione vescicolare guance, vestibolo,

eruzione vescicolare guance, vestibolo,

lingua, palato, parete posteriore faringe,

lingua, palato, parete posteriore faringe,

pilastri tonsillari. Scialorrea, disfagia,

pilastri tonsillari. Scialorrea, disfagia,

linfoadenite consensuale.

linfoadenite consensuale.

#

Risoluzione in 15-20 giorni.

Risoluzione in 15-20 giorni.

Contaminazioni secondarie.

Contaminazioni secondarie.

#

Infanzia +++ ; adulto

Infanzia +++ ; adulto

±

±

#

D.D. – Herpangina (Coxsackie-virus A)

D.D. – Herpangina (Coxsackie-virus A)

HSV-1 :

HSV-1 :

Gengivostomatite e

Gengivostomatite e

faringite erpetica

faringite erpetica

HSV-1 :

HSV-1 :

Clinica

Clinica



Infezione primaria

Infezione primaria





Herpes cutaneo

Herpes cutaneo

#

Età adulta +++ (

Età adulta +++ (

± infanzia e giovinezza)

± infanzia e giovinezza)

#

Contagio motivi professionali (medici,

Contagio motivi professionali (medici,

dentisti, infermieri), pratica sportiva

dentisti, infermieri), pratica sportiva

(lotta, wrestling

(lotta, wrestling





herpes gladiatorum

herpes gladiatorum

)

)

#

Vescicole dolorose o manifestazioni tipo

Vescicole dolorose o manifestazioni tipo

paronichia ± febbre, edema, adenopatie.

paronichia ± febbre, edema, adenopatie.

Herpes oftalmico

Herpes oftalmico



Congiuntivite follicolare

Congiuntivite follicolare

acuta

acuta

monolaterale

monolaterale



Cheratite puntata

Cheratite puntata

(

(

superficiale

superficiale

),

),

dendritica

dendritica

(

(

profonda

profonda

)

)

#

Intenso dolore, scarsa secrezione,

Intenso dolore, scarsa secrezione,

diminuzione del visus, chemosi,

diminuzione del visus, chemosi,

±

±

linfoadenopatia preauricolare

linfoadenopatia preauricolare

#

Congiuntivite, Cheratite

Congiuntivite, Cheratite





abitualmente guariscono senza

abitualmente guariscono senza

reliquati; le recidive sono comuni

reliquati; le recidive sono comuni



L’uso improprio di steroidi topici può

L’uso improprio di steroidi topici può

peggiorare la sintomatologia e provocare

peggiorare la sintomatologia e provocare

danni alle strutture oculari profonde

danni alle strutture oculari profonde

Cheratite erperica: varie forme cliniche

Cheratite erperica: varie forme cliniche

Herpes genitalis

Herpes genitalis

!

Malattia a tramissione sessuale causata,

Malattia a tramissione sessuale causata,

nella maggioranza dei casi (80%), da

nella maggioranza dei casi (80%), da

HSV-2

HSV-2

; più frequente nel sesso femminile

; più frequente nel sesso femminile

!

Negli USA il 30%

Negli USA il 30%

degli adulti ha

degli adulti ha

anticorpi anti-

anticorpi anti-

HSV2, in Italia il 5-

HSV2, in Italia il 5-

6% (dato

6% (dato

sottostimato), in

sottostimato), in

Africa centrale il

Africa centrale il

50-70%

50-70%

Herpes genitalis - clinica

Herpes genitalis - clinica



DONNA

DONNA

:

:



cervicite, vulvovaginite

cervicite, vulvovaginite

vescicolo-ulcerativa con

vescicolo-ulcerativa con

leucorrea, dispareunia,

leucorrea, dispareunia,

disuria

disuria



Le lesioni possono

Le lesioni possono

interessare anche la cute

interessare anche la cute

del perineo, natiche,

del perineo, natiche,

cosce

cosce



UOMO

UOMO

:

:



Vescicole o ulcere sul

Vescicole o ulcere sul

glande, prepuzio,

glande, prepuzio,

solco balano-

solco balano-

prepuziale, uretra,

prepuziale, uretra,

cute perineale

cute perineale



Maschi omosessuali:

Maschi omosessuali:

cute perianale,

cute perianale,

proctite

proctite

Herpes Simplex muco-cutaneo cronico

Herpes Simplex muco-cutaneo cronico



Herpes cronico (>30 giorni) in HIV+

 diagnosi di AIDS

HSV-2 e S.N.C.

HSV-2 e S.N.C.



Complicanza

Complicanza





Meningite sierosa,

Meningite sierosa,

mielite trasversa, radicolite

mielite trasversa, radicolite

sacrale

sacrale



Inizio 3-13 giorni dopo la comparsa

Inizio 3-13 giorni dopo la comparsa

delle lesioni genitali

delle lesioni genitali



Isolamento virus o PCR+ su liquor

Isolamento virus o PCR+ su liquor



Evoluzione più protratta e decorso

Evoluzione più protratta e decorso

più grave nel soggetto HIV+

più grave nel soggetto HIV+

Herpes genitalis in gravidanza

Herpes genitalis in gravidanza



Elevato rischio di trasmissione al neonato

Elevato rischio di trasmissione al neonato





elevata mortalità (65%)

elevata mortalità (65%)



Infezione primaria in gravidanza

Infezione primaria in gravidanza





conseguenze

conseguenze

più severe per il nascituro

più severe per il nascituro



Infezione neonatale nello 0,1-0,5% dei nati vivi

Infezione neonatale nello 0,1-0,5% dei nati vivi



HSV-2 implicato nel 70% dei casi

HSV-2 implicato nel 70% dei casi



Trasmissione intra-partum

Trasmissione intra-partum





contatto con le

contatto con le

secrezioni genitali materne durante il

secrezioni genitali materne durante il

passaggio attraverso il canale del parto;

passaggio attraverso il canale del parto;

raramente trasmissione in utero (5%)

raramente trasmissione in utero (5%)



La presenza di lesioni a livello della cervice

La presenza di lesioni a livello della cervice

uterina o dei genitali esterni è indicazione per

uterina o dei genitali esterni è indicazione per

il taglio cesareo

il taglio cesareo

Herpes genitalis in gravidanza

Herpes genitalis in gravidanza

Nel

Nel

Neonato

Neonato

:

:



Infezione erpetica disseminata (alla

Infezione erpetica disseminata (alla

nascita

nascita





1-2 settimane dopo la nascita)

1-2 settimane dopo la nascita)

a.

a.

Lesioni cutanee con compromissione

Lesioni cutanee con compromissione

di un singolo o più organi

di un singolo o più organi

b.

b.

Lesioni cutanee senza

Lesioni cutanee senza

compromissione d’organo

compromissione d’organo

c.

c.

Infezione asintomatica

Infezione asintomatica

Herpes generalizzato

Herpes generalizzato

•

In soggetti affetti da alterazioni congenite od

In soggetti affetti da alterazioni congenite od

acquisite dell’immunità cellulare, in ustionati,

acquisite dell’immunità cellulare, in ustionati,

malnutriti, neonati

malnutriti, neonati

•

Disseminazione ematogena

Disseminazione ematogena





manifestazioni

manifestazioni

cliniche gravissime

cliniche gravissime

•

Lesioni cutanee

Lesioni cutanee

•

Compromissione epatica

Compromissione epatica





epatite con ittero e

epatite con ittero e

± manifestazioni emorragiche, splenomegalia

± manifestazioni emorragiche, splenomegalia

•

Possibile compromissione poliviscerale

Possibile compromissione poliviscerale

(polmoni, esofago, stomaco, intestino, cuore,

(polmoni, esofago, stomaco, intestino, cuore,

milza, …)

milza, …)

Encefalite Erpetica

Encefalite Erpetica

!

HSV causa più frequente di encefalite virale

HSV causa più frequente di encefalite virale

acuta

acuta





10-20% di tutti i casi

10-20% di tutti i casi

!

Incidenza 2-3 casi/milione persone/anno

Incidenza 2-3 casi/milione persone/anno

!

Picco di incidenza bifasico

Picco di incidenza bifasico





5-30, >50 anni

5-30, >50 anni

!

HSV-1 causa >95% dei casi nei bambini ed

HSV-1 causa >95% dei casi nei bambini ed

adulti

adulti

!

Patogenesi

Patogenesi





incerta

incerta

!

Bambini e giovani adulti

Bambini e giovani adulti





infezione primaria o

infezione primaria o

reinfezione esogena

reinfezione esogena





diffusione lungo il

diffusione lungo il

nervo olfattorio

nervo olfattorio

!

Riattivazione virus latente

Riattivazione virus latente





ganglio di Gasser

ganglio di Gasser



Encefalite necrotico-emorragica

Encefalite necrotico-emorragica





sede

sede

elettiva lobo temporale

elettiva lobo temporale

Encefalite Erpetica - Clinica

Encefalite Erpetica - Clinica



Inizio brusco con febbre e sintomi

Inizio brusco con febbre e sintomi

neurologici focali (lobo temporale)

neurologici focali (lobo temporale)





convulsioni (40%), paralisi, alterazioni

convulsioni (40%), paralisi, alterazioni

psichiche, rigidità nucale e del rachide,

psichiche, rigidità nucale e del rachide,

depressione del sensorio fino al coma

depressione del sensorio fino al coma



Il 95% dei pazienti presenta segni focali

Il 95% dei pazienti presenta segni focali





disturbi del gusto e dell’olfatto,

disturbi del gusto e dell’olfatto,

disfasia, disturbi della memoria; sono

disfasia, disturbi della memoria; sono

presenti alterazioni EEGrafiche

presenti alterazioni EEGrafiche

localizzate con tracciato asimmetrico

localizzate con tracciato asimmetrico

Encefalite Erpetica - Diagnosi

Encefalite Erpetica - Diagnosi

●

LCR

LCR





pleiocitosi a mononucleati, proteine

pleiocitosi a mononucleati, proteine

aumentate, glucosio normale

aumentate, glucosio normale

●

Dimostrazione del DNA virale nel LCR con PCR

Dimostrazione del DNA virale nel LCR con PCR





metodo sensibile, rapido, di facile esecuzione,

metodo sensibile, rapido, di facile esecuzione,

non invasivo: positivo in una elevata

non invasivo: positivo in una elevata

percentuale di casi, anche a terapia antivirale

percentuale di casi, anche a terapia antivirale

iniziata

iniziata

●

Dimostrazione di anticorpi anti-HSV a sintesi

Dimostrazione di anticorpi anti-HSV a sintesi

intratecale

intratecale





diagnosi retrospettiva

diagnosi retrospettiva

●

TAC e/o RMN (più sensibile)

TAC e/o RMN (più sensibile)





dimostrazione di

dimostrazione di

focolaio necrotico-emorragico asimmetrico

focolaio necrotico-emorragico asimmetrico

(lobo temporale, insula, lobo frontale)

(lobo temporale, insula, lobo frontale)

Encefalite Erpetica (RMN)

Encefalite Erpetica (RMN)

Encefalite erpetica: esiti a 10 aa

Encefalite erpetica: esiti a 10 aa

(TAC)

(TAC)

HSV - recidive

HSV - recidive



Herpes labialis

(muco-cutaneo)



Herpes genitalis

(muco-cutaneo)



Herpes oftalmico

(costante interessamento

corneale)

corneale)

•

Le ricorrenze sono usualmente localizzate in

Le ricorrenze sono usualmente localizzate in

un sito muco-cutaneo definito

un sito muco-cutaneo definito

•

Eruzione circoscritta con sintomi locali

Eruzione circoscritta con sintomi locali

(dolore, edema) di intensità lieve-moderata

(dolore, edema) di intensità lieve-moderata

e breve durata

e breve durata

•

Sintomi prodromici

Sintomi prodromici





1-48h prima: tensione,

1-48h prima: tensione,

parestesie, bruciore

parestesie, bruciore

•

Possibili riattivazioni sub-cliniche

Possibili riattivazioni sub-cliniche

Herpes labialis: recidive

Herpes labialis: recidive

Herpes genitalis: recidive

Herpes genitalis: recidive

Malattia erpetica - Terapia

Malattia erpetica - Terapia



Acyclovir o Valaciclovir

Acyclovir o Valaciclovir

#

Riducono la durata dei sintomi se

Riducono la durata dei sintomi se

somministrati precocemente (OS o topici)

somministrati precocemente (OS o topici)

#

Indicata la via e.v. nei casi di encefalite e

Indicata la via e.v. nei casi di encefalite e

nelle forme disseminate

nelle forme disseminate

!

Encefalite:

Encefalite:

!

acyclovir 10 mg/kg ev q8h X 14 gg

acyclovir 10 mg/kg ev q8h X 14 gg

!

Va iniziata subito anche nel

Va iniziata subito anche nel

sospetto clinico !

sospetto clinico !

!

Sequele frequenti nei pazienti >35 anni

Sequele frequenti nei pazienti >35 anni

Varicella ed Herpes Zoster

Varicella ed Herpes Zoster

•

Varicella ed Herpes Zoster sono due

Varicella ed Herpes Zoster sono due

espressioni cliniche dell’infezione

espressioni cliniche dell’infezione

dello stesso agente eziologico:

dello stesso agente eziologico:

Varicella-Zoster Virus (VZV)

Varicella-Zoster Virus (VZV)

VARICELLA

VARICELLA

Malattia acuta,

Malattia acuta,

altamente contagiosa,

altamente contagiosa,

+ infanzia,

+ infanzia,

caratterizzata da

caratterizzata da

febbre, esantema

febbre, esantema

vescicolare ad

vescicolare ad

evoluzione asincrona,

evoluzione asincrona,

non dolente

non dolente

HERPES ZOSTER

HERPES ZOSTER

Malattia acuta,

Malattia acuta,

scarsamente

scarsamente

contagiosa, + età

contagiosa, + età

adulta e senile,

adulta e senile,

caratterizzata da

caratterizzata da

eruzione vescicolare

eruzione vescicolare

distrettuale

distrettuale

(

(

dermatomero

dermatomero

), dolente

), dolente

Varicella

Varicella

- Epidemiologia

- Epidemiologia

!

Malattia altamente contagiosa,

Malattia altamente contagiosa,

ubiquitaria, endemica con riaccensioni

ubiquitaria, endemica con riaccensioni

epidemiche ogni 2-3 anni, colpisce

epidemiche ogni 2-3 anni, colpisce

preferibilmente i bambini (90% < 13 anni)

preferibilmente i bambini (90% < 13 anni)

!

Uomo unico serbatoio

Uomo unico serbatoio

!

Incidenza stagionale

Incidenza stagionale





fine inverno – inizio

fine inverno – inizio

primavera

primavera

!

Trasmissione per via aerea

Trasmissione per via aerea

!

Liquidi infettanti

Liquidi infettanti





secrezioni rino-

secrezioni rino-

faringee, liquido di vescicola

faringee, liquido di vescicola

!

Ammessa (ma rara) la trasmissione da un

Ammessa (ma rara) la trasmissione da un

caso di zoster

caso di zoster

Varicella - patogenesi ed

Varicella - patogenesi ed

anatomia patologica

anatomia patologica

!

Patogenesi

Patogenesi

!

Penetrazione  replica nei tessuti linfatici

del faringe (tonsille ed adenoidi)

!

Diffusione viremica dopo 4-6 giorni

!

Successiva replica nel fegato, milza 

viremia  cute e mucose

#

Anatomia patologica

Anatomia patologica

#

La replica virale nelle cellule epiteliali causa

La replica virale nelle cellule epiteliali causa

degenerazione balloniforme, formazione di

degenerazione balloniforme, formazione di

cellule giganti multinucleate, inclusioni

cellule giganti multinucleate, inclusioni

nucleari eosinofile (analoghe lesioni si

nucleari eosinofile (analoghe lesioni si

osservano “in vitro” nelle colture cellulari:

osservano “in vitro” nelle colture cellulari:

Hep2 – PEU)

Hep2 – PEU)

Varicella - Clinica

Varicella - Clinica



Incubazione

Incubazione





media 14 giorni (10-23 gg)

media 14 giorni (10-23 gg)

!

30% dei casi decorso in forma inapparente,

30% dei casi decorso in forma inapparente,

lieve o abortiva

lieve o abortiva

!

Non esiste

Non esiste

periodo di invasione

periodo di invasione



Periodo esantematico

Periodo esantematico





contemporaneamente alla febbre compaiono

contemporaneamente alla febbre compaiono

sulla faccia e sul capo piccole roseole che

sulla faccia e sul capo piccole roseole che

evolvono in papule nel centro delle quali già

evolvono in papule nel centro delle quali già

dopo poche ore si formano le vescicole. Viene

dopo poche ore si formano le vescicole. Viene

interessata tutta la superficie corporea,

interessata tutta la superficie corporea,

rispettata il palmo delle mani e la pianta dei

rispettata il palmo delle mani e la pianta dei

piedi

piedi

!

Diffusione centrifuga; più colpito il tronco che

Diffusione centrifuga; più colpito il tronco che

le estremità

le estremità

Varicella - Esantema

Varicella - Esantema

!

Lesione elementare

Lesione elementare





vescicola matura

vescicola matura

lievemente ombelicata al centro,

lievemente ombelicata al centro,

circondata da alone eritematoso

circondata da alone eritematoso

!

Il liquido delle vescicole è dapprima

Il liquido delle vescicole è dapprima

limpido, poi si intorbida e si essicca con

limpido, poi si intorbida e si essicca con

formazione di crosta

formazione di crosta

!

Gli elementi eruttivi non compaiono tutti

Gli elementi eruttivi non compaiono tutti

insieme in una stessa zona, ma a gittate

insieme in una stessa zona, ma a gittate

successive nell’arco di 2-4 giorni

successive nell’arco di 2-4 giorni

!

Evoluzione asincrona degli elementi !

Evoluzione asincrona degli elementi !

!

Aspetto dell’esantema “

Aspetto dell’esantema “a cielo stellato

a cielo stellato

”

”

Varicella - Evoluzione Lesioni

Varicella - Evoluzione Lesioni



Roseola

Roseola





Papula

Papula





Vescicola

Vescicola





Crosta

Crosta

!

Evoluzione completa del singolo

Evoluzione completa del singolo

elemento in 2-4 gg

elemento in 2-4 gg

!

L’esantema dura 6-8 giorni, la caduta

L’esantema dura 6-8 giorni, la caduta

delle croste 7 giorni; le croste non

delle croste 7 giorni; le croste non

sono infettanti !

sono infettanti !

#

E’ presente anche interessamento

E’ presente anche interessamento

delle mucose (cavo orale, genitali)

delle mucose (cavo orale, genitali)

#

Modesti i sintomi generali: astenia,

Modesti i sintomi generali: astenia,

prurito, insonnia

prurito, insonnia

Varicella: evoluzione lesione

Varicella: evoluzione lesione

elementare

elementare

Varicella: esantema a “cielo

Varicella: esantema a “cielo

stellato”

stellato”

Varicella: esantema

Varicella: esantema

Varicella: lesioni cavo orale

Varicella: lesioni cavo orale

Varicella - Forme Cliniche

Varicella - Forme Cliniche

#

Forme abortive

Forme abortive

#

Varicella bollosa

Varicella bollosa

: elementi più grandi

: elementi più grandi

delle comuni vescicole

delle comuni vescicole





1-2 cm

1-2 cm

#

Forme gravi

Forme gravi

a decorso intenso,

a decorso intenso,

prolungato, con manifestazioni

prolungato, con manifestazioni

emorragiche, interessamento viscerale

emorragiche, interessamento viscerale

ed elevata letalità nei soggetti con

ed elevata letalità nei soggetti con

alterazioni dell’immunità cellulo-

alterazioni dell’immunità cellulo-

mediata (leucemie, linfomi, neoplasie,

mediata (leucemie, linfomi, neoplasie,

trattamenti immunosoppressivi,

trattamenti immunosoppressivi,

cortisonici, antiblastici)

cortisonici, antiblastici)

Varic

Varic

ella

ella

grave

grave

Varicella - Complicanze

Varicella - Complicanze

!

Batteriche

Batteriche





suppurazione delle

suppurazione delle

vescicole, erisipela, ascessi

vescicole, erisipela, ascessi

sottocutanei, otiti, sepsi

sottocutanei, otiti, sepsi

!

Nevrassite

Nevrassite





atassia cerebellare acuta

atassia cerebellare acuta

(1:4000 casi < 15 anni), compare 7-21

(1:4000 casi < 15 anni), compare 7-21

gg, benigna, risolve in 2 settimane

gg, benigna, risolve in 2 settimane

!

Encefalite – Meningoencefalite

Encefalite – Meningoencefalite

demielinizzante

demielinizzante

(0.1-0.2% dei casi),

(0.1-0.2% dei casi),

letalità 5%, esiti permanenti 15%

letalità 5%, esiti permanenti 15%

!

Polmonite interstiziale da VZV

Polmonite interstiziale da VZV

(0.25%

(0.25%

dei casi negli adulti), con opacità

dei casi negli adulti), con opacità

nodulari bilaterali

nodulari bilaterali

Polmonite interstiziale da VZV

Polmonite interstiziale da VZV

Varicella in Gravidanza

Varicella in Gravidanza

#

Infezione materna nei

Infezione materna nei

primi 4 mesi di

primi 4 mesi di

gravidanza

gravidanza





2% dei neonati con alterazioni

2% dei neonati con alterazioni

congenite (cicatrici cutanee, lesioni oculari,

congenite (cicatrici cutanee, lesioni oculari,

cerebrali, ipoplasia degli arti)

cerebrali, ipoplasia degli arti)

#

Infezione materna contratta nei

Infezione materna contratta nei

15 giorni

15 giorni

antecedenti il parto

antecedenti il parto





25% dei neonati con

25% dei neonati con

esantema tipico

esantema tipico

#

Se la malattia materna si sviluppa

Se la malattia materna si sviluppa

tra il 5°

tra il 5°

giorno prima del parto e le 48 ore successive

giorno prima del parto e le 48 ore successive





evoluzione grave per l’immaturità del

evoluzione grave per l’immaturità del

sistema immune del bambino e l’assenza di

sistema immune del bambino e l’assenza di

anticorpi materni

anticorpi materni





letalità 30%

letalità 30%

Varicella - Diagnosi

Varicella - Diagnosi



Essenzialmente clinica !

Essenzialmente clinica !

Diagnosi microbiologica

Diagnosi microbiologica

!

Isolamento virus da liquido delle vescicole su

Isolamento virus da liquido delle vescicole su

cellule Hep2, Vero, PEU

cellule Hep2, Vero, PEU





ECP in 5-6 gg;

ECP in 5-6 gg;

identificazione con Ab-monoclonali

identificazione con Ab-monoclonali

!

Striscio di Tzanck (scraping della lesione)

Striscio di Tzanck (scraping della lesione)





cellule giganti multinucleate (sensibilità 60%)

cellule giganti multinucleate (sensibilità 60%)

!

IFA con Ab-monoclonali su materiale da

IFA con Ab-monoclonali su materiale da

scraping della lesione

scraping della lesione





identificazione diretta

identificazione diretta

!

Sieroconversione anticorpale o ricerca IgM

Sieroconversione anticorpale o ricerca IgM

(EIA) su singolo campione di siero

(EIA) su singolo campione di siero

!

Nelle infezioni del S.N. ricerca DNA su LCR

Nelle infezioni del S.N. ricerca DNA su LCR

mediante PCR

mediante PCR

Varicella - Terapia

Varicella - Terapia

!

Sintomatica

Sintomatica





antipiretici (non

antipiretici (non

aspirina !

aspirina !





sindrome di Reye

sindrome di Reye

),

),

antistaminici

antistaminici

!

Bambini

Bambini





igiene delle mani ed

igiene delle mani ed

unghie, guanti

unghie, guanti



Acyclovir

Acyclovir

(800 mg x 5/die per os) o

(800 mg x 5/die per os) o



Valaciclovir

Valaciclovir

(1 gr x 3/die per os)

(1 gr x 3/die per os)

nei soggetti immunocompromessi

nei soggetti immunocompromessi

o nelle complicanze legate al virus

o nelle complicanze legate al virus

Varicella - Profilassi

Varicella - Profilassi

#

Immunoglobuline umane specifiche

Immunoglobuline umane specifiche

,

,

possono prevenire la malattia, si

possono prevenire la malattia, si

somministrano im al dosaggio di 125 UI ogni

somministrano im al dosaggio di 125 UI ogni

10 kg di peso corporeo, dose massima 625 UI

10 kg di peso corporeo, dose massima 625 UI

#

Vaccino virus attenuato

Vaccino virus attenuato

(

(

ceppo Oka

ceppo Oka

), dose

), dose

unica, via sottocutanea

unica, via sottocutanea



Bambini immunocompetenti

Bambini immunocompetenti





comparsa di

comparsa di

anticorpi nel 95% dei casi che persistono per

anticorpi nel 95% dei casi che persistono per

6-10 anni

6-10 anni



Bambini immunodepressi (leucemici)

Bambini immunodepressi (leucemici)

risposta anticorpale nell’ 89-100% dei casi

risposta anticorpale nell’ 89-100% dei casi

#

Indicato

Indicato





bambini “a rischio” con leucemie,

bambini “a rischio” con leucemie,

linfomi, tumori solidi, in fase di remissione

linfomi, tumori solidi, in fase di remissione

HERPES ZOSTER

HERPES ZOSTER



Riattivazione endogena di VZV,

Riattivazione endogena di VZV,

molti anni dopo l’infezione

molti anni dopo l’infezione

primaria varicellosa

primaria varicellosa



Interessa prevalentemente

Interessa prevalentemente

adulti, anziani,

adulti, anziani,

immunocompromessi (emopatie

immunocompromessi (emopatie

sistemiche, neoplasie, HIV+)

sistemiche, neoplasie, HIV+)



Forme sporadiche, non epidemie

Forme sporadiche, non epidemie

HERPES ZOSTER - Patogenesi

HERPES ZOSTER - Patogenesi



Durante l’infezione primaria (Varicella)

Durante l’infezione primaria (Varicella)

il virus migra dalla cute lungo le fibre

il virus migra dalla cute lungo le fibre

nervose fino ai gangli spinali e cranici

nervose fino ai gangli spinali e cranici

dove rimane allo stato latente nelle

dove rimane allo stato latente nelle

cellule satelliti dei neuroni

cellule satelliti dei neuroni



Diminuzione delle difese organiche

Diminuzione delle difese organiche





riattivazione virale

riattivazione virale





flogosi dei gangli

flogosi dei gangli

sensitivi

sensitivi





migrazione lungo le vie

migrazione lungo le vie

nervose alla cute (neurodermatomero)

nervose alla cute (neurodermatomero)





eruzione vescicolosa

eruzione vescicolosa

HERPES ZOSTER – Clinica

HERPES ZOSTER – Clinica

(1)



Malessere, febbre, dolore localizzato,

Malessere, febbre, dolore localizzato,

precedono l’eruzione esantematica

precedono l’eruzione esantematica

monolaterale

monolaterale



Macule

Macule





papule

papule





vescicole

vescicole





croste

croste



Dolore urente

Dolore urente





“Fuoco di Sant’Antonio”

“Fuoco di Sant’Antonio”



L’evoluzione delle lesioni è rapida, le

L’evoluzione delle lesioni è rapida, le

lesioni “a grappolo” possono

lesioni “a grappolo” possono

permanere per 2-4 settimane, per il

permanere per 2-4 settimane, per il

susseguirsi di nuove gittate eruttive

susseguirsi di nuove gittate eruttive

HERPES

HERPES

ZOSTER

ZOSTER

HERPES ZOSTER – Clinica

HERPES ZOSTER – Clinica

(2)



Distrbuzione metamerica corrispondente

Distrbuzione metamerica corrispondente

al territorio di distribuzione delle fibre

al territorio di distribuzione delle fibre

afferenti ai gangli interessati

afferenti ai gangli interessati



Regioni del tronco (intercostali e

Regioni del tronco (intercostali e

lombari) maggiormente interessate

lombari) maggiormente interessate



Manifestazioni più intense e protratte

Manifestazioni più intense e protratte

negli anziani

negli anziani



Deficit immunitari, congeniti o acquisiti,

Deficit immunitari, congeniti o acquisiti,

possono favorire la disseminazione

possono favorire la disseminazione

ematogena del virus a cui consegue una

ematogena del virus a cui consegue una

eruzione generalizzata anche con

eruzione generalizzata anche con

interessamento viscerale

interessamento viscerale

HERPES

HERPES

ZOSTER

ZOSTER

HERPES ZOSTER - Varianti Cliniche

HERPES ZOSTER - Varianti Cliniche



Zoster Otico

Zoster Otico





Ganglio

Ganglio

Genicolato (

Genicolato (S. di Ramsay-Hunt

S. di Ramsay-Hunt

)

)



Eruzione a carico del padiglione

Eruzione a carico del padiglione

auricolare, meato acustico

auricolare, meato acustico

esterno, orecchio interno

esterno, orecchio interno



Dolore a carico dell’orecchi,

Dolore a carico dell’orecchi,

perdita del gusto nei 2/3 anteriori

perdita del gusto nei 2/3 anteriori

della lingua dal lato della lesione,

della lingua dal lato della lesione,

frequente interessamento della

frequente interessamento della

mucosa geniena e palato molle

mucosa geniena e palato molle



Possono esserci paralisi del

Possono esserci paralisi del

faciale, vertigini, compromssione

faciale, vertigini, compromssione

dell’udito

dell’udito

HERPES ZOSTER - Varianti Cliniche

HERPES ZOSTER - Varianti Cliniche



Herpes Zoster del

Herpes Zoster del

Trigemino (V°)

Trigemino (V°)





Ganglio di Gasser:

Ganglio di Gasser:



Zoster Oftalmico

Zoster Oftalmico

(I

(I

a

a

branca)

branca)





emifronte, palpebra

emifronte, palpebra

superiore, (

superiore, (

sclera,

sclera,

cornea, iridociclite

cornea, iridociclite

)

)



Zoster

Zoster

Mandibolare

Mandibolare





può

può

simulare una recidiva

simulare una recidiva

di Herpes labialis (ma

di Herpes labialis (ma

di durata maggiore)

di durata maggiore)

HERPES ZOSTER - Varianti Cliniche

HERPES ZOSTER - Varianti Cliniche



Zoster disseminato

Zoster disseminato





2-5% dei casi l’eruzione può

2-5% dei casi l’eruzione può

generalizzare

generalizzare

(morbo di Hodgkin, leucemia linfatica)

(morbo di Hodgkin, leucemia linfatica)



Zoster multimetamerico

Zoster multimetamerico





pazienti HIV+ (

pazienti HIV+ (

=ARC

=ARC

)

)

HERPES ZOSTER – Terapia ed Esiti

HERPES ZOSTER – Terapia ed Esiti

Terapia

Terapia



Acyclovir 800 mg x 5 die os per 7-10 gg

Acyclovir 800 mg x 5 die os per 7-10 gg



Valaciclovir 1 g x 3 die os per 7 gg

Valaciclovir 1 g x 3 die os per 7 gg



Pz immunodepressi

Pz immunodepressi





ospedalizzazione,

ospedalizzazione,

Acyclovir 10 mg/kg x 3 die ev per 10-15 gg

Acyclovir 10 mg/kg x 3 die ev per 10-15 gg

Esiti

Esiti



Persone anziane possono sviluppare nevriti

Persone anziane possono sviluppare nevriti

post-zosteriane con dolore intenso urente

post-zosteriane con dolore intenso urente

nella zona colpita, ± resistente alla terapia

nella zona colpita, ± resistente alla terapia

antalgica, che può durare mesi, anni

antalgica, che può durare mesi, anni

Mononucleosi infettiva

Mononucleosi infettiva

!

Malattia infettiva acuta ,

Malattia infettiva acuta ,

scarsamente contagiosa, ad

scarsamente contagiosa, ad

eziologia virale -

eziologia virale -

EBV

EBV

-

-

caratterizzata da febbre, angina,

caratterizzata da febbre, angina,

linfoadenopatie, splenomegalia,

linfoadenopatie, splenomegalia,

leucocitosi con presenza in

leucocitosi con presenza in

circolo di linfomonociti atipici 

circolo di linfomonociti atipici 

Epstein-Barr Virus

Epstein-Barr Virus

!

EBV (Epstein-Barr virus) virus DNA a

EBV (Epstein-Barr virus) virus DNA a

doppia elica, famiglia Herpesviridae

doppia elica, famiglia Herpesviridae

(gamma herpesvirus), caratteristiche

(gamma herpesvirus), caratteristiche

simili agli altri membri della famiglia

simili agli altri membri della famiglia

!

EBV è associato inoltre a diverse

EBV è associato inoltre a diverse

neoplasie:

neoplasie:

linfomi cerebrali primitivi

linfomi cerebrali primitivi

in HIV+

in HIV+

,

,

linfoma di Burkitt

linfoma di Burkitt

,

,

carcinoma

carcinoma

rino-faringeo anaplastico

rino-faringeo anaplastico

Infezione da EBV

Infezione da EBV

!

In vitro infetta linfociti B o cellule

In vitro infetta linfociti B o cellule

epiteliali rino-faringee dell’uomo e di

epiteliali rino-faringee dell’uomo e di

primati superiori.

primati superiori.

!

Non ha effetto citopatico. DNA presente

Non ha effetto citopatico. DNA presente

nelle cellule infettate in forma

nelle cellule infettate in forma

episomica o integrata.

episomica o integrata.

!

Dopo infezione le cellule che

Dopo infezione le cellule che

contengono il genoma (forma episomica

contengono il genoma (forma episomica

o integrata) di EBV possono essere

o integrata) di EBV possono essere

coltivate indefinitivamente

coltivate indefinitivamente





“Immortalizzazione”

“Immortalizzazione”

Mononucleosi - epidemiologia

Mononucleosi - epidemiologia

!

Malattia endemica, casi sporadici senza

Malattia endemica, casi sporadici senza

evidente catena di contagio.

evidente catena di contagio.

!

Circolazione del virus ampia, frequenti le

Circolazione del virus ampia, frequenti le

forme sub-cliniche

forme sub-cliniche

!

Massima incidenza di malattia: 13-25 anni

Massima incidenza di malattia: 13-25 anni

nei Paesi sviluppati

nei Paesi sviluppati

!

Paesi in via di sviluppo circolazione del

Paesi in via di sviluppo circolazione del

virus nei primi anni di vita in forma sub-

virus nei primi anni di vita in forma sub-

clinica.

clinica.

!

Negli USA ed in Europa: 90% adulti >30 aa,

Negli USA ed in Europa: 90% adulti >30 aa,

ha anticorpi anti-EBV (IgG anti-capside

ha anticorpi anti-EBV (IgG anti-capside

virale) in assenza di dati anamnestici di

virale) in assenza di dati anamnestici di

malattia pregressa

malattia pregressa

Mononucleosi - epidemiologia

Mononucleosi - epidemiologia

!

Infezione nell’

Infezione nell’

infanzia

infanzia





sintomi scarsi o

sintomi scarsi o

assenti

assenti

!

Infezione nei

Infezione nei

giovani-adulti

giovani-adulti





quadro

quadro

clinico tipico

clinico tipico

!

Dopo l’infezione il virus persiste a lungo

Dopo l’infezione il virus persiste a lungo

nell’organismo e viene eliminato con la

nell’organismo e viene eliminato con la

saliva in grandi quantità > 1 anno

saliva in grandi quantità > 1 anno

!

Eliminazione saltuaria per il resto della

Eliminazione saltuaria per il resto della

vita

vita

EBV - epidemiologia

EBV - epidemiologia

•

Il virus può essere isolato nel 15-

Il virus può essere isolato nel 15-

20% di tutti i soggetti sani

20% di tutti i soggetti sani

•

Tutti i soggetti anti-EBV positivi

Tutti i soggetti anti-EBV positivi





sorgente di infezione

sorgente di infezione

•

Trasmissione attraverso

Trasmissione attraverso



la saliva

la saliva





“

“malattia del bacio”

malattia del bacio”



oggetti

oggetti

(trasmissione indiretta)

(trasmissione indiretta)





stoviglie

stoviglie

(bambini

(bambini





asili)

asili)



rapporti sessuali, sangue.

rapporti sessuali, sangue.

EBV - patogenesi

EBV - patogenesi

!

Bersaglio virale

Bersaglio virale





linfociti B

linfociti B

!

Attivazione policlonale di alcuni linfociti

Attivazione policlonale di alcuni linfociti

B con produzione di immunoglobuline

B con produzione di immunoglobuline

(

(

anticorpi eterofili

anticorpi eterofili

, anti-i, anti-piastrine,

, anti-i, anti-piastrine,

… )

… )

!

Caratteristica comparsa di mononucleati

Caratteristica comparsa di mononucleati

atipici (cellule di Downey o virociti)

atipici (cellule di Downey o virociti)





linfociti T attivati

linfociti T attivati

!

EBV rimane latente in alcune cellule

EBV rimane latente in alcune cellule

(linfociti B e cellule dell’epitelio faringeo)

(linfociti B e cellule dell’epitelio faringeo)

Mononucleosi - patogenesi

Mononucleosi - patogenesi

!

Il virus si diffonde nell’organismo

Il virus si diffonde nell’organismo

attraverso il sistema reticoloendoteliale

attraverso il sistema reticoloendoteliale

!

La reazione linfo-monocitaria

La reazione linfo-monocitaria

(mononucleati atipici) che caratterizza la

(mononucleati atipici) che caratterizza la

mononucleosi infettiva è determinata

mononucleosi infettiva è determinata

dai linfociti T “suppressor” e citotossici

dai linfociti T “suppressor” e citotossici

che eliminano le cellule B infettate e

che eliminano le cellule B infettate e

immortalizzate da EBV

immortalizzate da EBV tenendo la

tenendo la

malattia sotto controllo.

malattia sotto controllo.

Mononucleosi - virociti

Mononucleosi - virociti

!

I linfomonociti atipici caratteristici della

I linfomonociti atipici caratteristici della

malattia

malattia “virociti”

“virociti”

sono linfociti T

sono linfociti T

citotossici attivati

citotossici attivati

!

Presentano forma e dimensioni variabili,

Presentano forma e dimensioni variabili,

citoplasma basofilo, con arcoplasma,

citoplasma basofilo, con arcoplasma,

azzurrofilo, fogliaceo, vacuolizzato,

azzurrofilo, fogliaceo, vacuolizzato,

schiumoso, nucleo voluminoso reniforme

schiumoso, nucleo voluminoso reniforme

o lobulato, cromatina addensata, con

o lobulato, cromatina addensata, con

nucleoli

nucleoli

!

Quadro

Quadro “variopinto”

“variopinto”





rilevanza

rilevanza

diagnostica

diagnostica

Mononucleosi - virociti

Mononucleosi - virociti

Mononucleosi

Mononucleosi

anatomia patologica

anatomia patologica

!

Interessamento generalizzato del

Interessamento generalizzato del

sistema reticolo-endoteliale

sistema reticolo-endoteliale



Fegato, milza, linfonodi, midollo osseo

Fegato, milza, linfonodi, midollo osseo

!

Reticoloendotelite

Reticoloendotelite





proliferazione di

proliferazione di

linfomonociti atipici, comparsa di

linfomonociti atipici, comparsa di

cellule istiocitarie a nidi

cellule istiocitarie a nidi



Fegato

Fegato

: spazi periportali

: spazi periportali





infiltrato di

infiltrato di

mononucleati, iperplasia delle cellule di

mononucleati, iperplasia delle cellule di

Kupfer, non fenomeni degenerativi

Kupfer, non fenomeni degenerativi

Mononucleosi

Mononucleosi

anatomia patologica

anatomia patologica



Milza

Milza

: aumentata di volume con

: aumentata di volume con

infiltrazione di cellule mononucleate

infiltrazione di cellule mononucleate

della capsula e delle trabecole,

della capsula e delle trabecole,

assottigliate e indebolite

assottigliate e indebolite



rischio di rottura dell’organo

rischio di rottura dell’organo



Linfonodi

Linfonodi

: iperplasia follicolare,

: iperplasia follicolare,

proliferazione di elementi

proliferazione di elementi

mononucleati, sovvertimento

mononucleati, sovvertimento

dell’architettura dell’organo

dell’architettura dell’organo

!

D.D. con i linfomi maligni

D.D. con i linfomi maligni

Mononucleosi - clinica

Mononucleosi - clinica

•

Incubazione lunga : 30-50 giorni

Incubazione lunga : 30-50 giorni

•

Malessere generale, febbre,

Malessere generale, febbre,

cefalea, mialgie

cefalea, mialgie

•

Edema sovraorbitario bilaterale

Edema sovraorbitario bilaterale

•

 

 

I sintomi aumentano di intensità

I sintomi aumentano di intensità

in 5-7 giorni

in 5-7 giorni

Mononucleosi - clinica

Mononucleosi - clinica



Angina

Angina





70-80% dei casi:

70-80% dei casi:

#

Tonsillite, eritematosa, follicolare,

Tonsillite, eritematosa, follicolare,

essudativa,

essudativa,

pseudomembranosa

pseudomembranosa

(d.d.

(d.d.

forme streptococciche,

forme streptococciche,

difteriche

difteriche

)

)

#

Notevole aumento di volume delle

Notevole aumento di volume delle

tonsille

tonsille





serie difficoltà alla

serie difficoltà alla

deglutizione e/o alla respirazione

deglutizione e/o alla respirazione

!

Talvolta (30% dei casi) lesioni

Talvolta (30% dei casi) lesioni

eritemato-petecchiali, circoscritte, a

eritemato-petecchiali, circoscritte, a

carico del palato molle (

carico del palato molle (

segno di Holzel

segno di Holzel

)

)

Mononucleosi - angina

Mononucleosi - angina

Mononucleosi - clinica

Mononucleosi - clinica



Linfoadenopatie

Linfoadenopatie

~ 100 % dei casi:

~ 100 % dei casi:

#

Compaiono 2-7 giorni dopo l’inizio

Compaiono 2-7 giorni dopo l’inizio

della febbre

della febbre

#

Linfonodi cervicali, nucali, ascellari,

Linfonodi cervicali, nucali, ascellari,

inguinali, mediastinici, mesenterici, …;

inguinali, mediastinici, mesenterici, …;

anche in sedi insolite

anche in sedi insolite

(davanti al trago,

(davanti al trago,

cavo del poplite, epitroclea)

cavo del poplite, epitroclea)

#

Consistenza duro elastica, dolenti, ben

Consistenza duro elastica, dolenti, ben

distinti l’uno dall’altro, mobili,

distinti l’uno dall’altro, mobili,

dimensioni da una noce a un uovo di

dimensioni da una noce a un uovo di

piccione

piccione

#

Possono persistere tumefatti per mesi

Possono persistere tumefatti per mesi

dopo la regressione dei sintomi clinici

dopo la regressione dei sintomi clinici

Mononucleosi - clinica

Mononucleosi - clinica



Splenomegalia

Splenomegalia





50% dei casi,

50% dei casi,

consistenza molle-parenchimatosa

consistenza molle-parenchimatosa



Epatomegalia

Epatomegalia





quasi costante,

quasi costante,

fegato dolorabile alla palpazione,

fegato dolorabile alla palpazione,

segni di epatite (rialzo

segni di epatite (rialzo

transaminasi), ittero non frequente

transaminasi), ittero non frequente

(9%)

(9%)



Esantema maculo papuloso

Esantema maculo papuloso





10% dei

10% dei

casi, morbilliforme, rubeoliforme;

casi, morbilliforme, rubeoliforme;

Frequente dopo assunzione di

Frequente dopo assunzione di

penicilline semisintetiche

penicilline semisintetiche

Mononucleosi - complicanze

Mononucleosi - complicanze

Complicanze

Complicanze

:

:

#

Anemia emolitica autoimmune (ab anti-

Anemia emolitica autoimmune (ab anti-

eritrociti) ( 0.5-3%)

eritrociti) ( 0.5-3%)

#

Piastrinopenia su base autoimmune

Piastrinopenia su base autoimmune

#

Epatite

Epatite

#

Pericardite, miocardite, orchite (rare)

Pericardite, miocardite, orchite (rare)

#

Complicanze neurologiche

Complicanze neurologiche





1%:

1%:

meningite, encefalite, sindrome di

meningite, encefalite, sindrome di

Guillain-Barré

Guillain-Barré



rottura della milza

rottura della milza





evitare traumi

evitare traumi

!

!

Mononucleosi - decorso

Mononucleosi - decorso

#

Durata della febbre

Durata della febbre





10 giorni

10 giorni

#

Durata linfoadenopatie > 2-3

Durata linfoadenopatie > 2-3

sett.

sett.

#

Prognosi favorevole

Prognosi favorevole



Sindrome di Duncan

Sindrome di Duncan





alterata

alterata

regolazione della immunità

regolazione della immunità

cellulare legata al cromosoma X

cellulare legata al cromosoma X

=> sindrome leucemica

=> sindrome leucemica

EBV e sindrome da

EBV e sindrome da

affaticamento cronico

affaticamento cronico

!

Infezione cronica persistente da

Infezione cronica persistente da

EBV forse associata alla “

EBV forse associata alla “

sindrome

sindrome

da affaticamento cronico

da affaticamento cronico

”

”





astenia

astenia

spiccata, mialgie, febbricola,

spiccata, mialgie, febbricola,

cefalea, depressione psichica

cefalea, depressione psichica

!

Titoli molto elevati di anticorpi

Titoli molto elevati di anticorpi

anti-EBV

anti-EBV

Mononucleosi: laboratorio

Mononucleosi: laboratorio

#

Leucocitosi (10.000-30.000 GB/mmc)

Leucocitosi (10.000-30.000 GB/mmc)

con linfo-monocitosi

con linfo-monocitosi

#

Presenza in circolo di grande

Presenza in circolo di grande

quantità di elementi mononucleati

quantità di elementi mononucleati

50-60% di cui il 10-30% atipici

50-60% di cui il 10-30% atipici

(virociti)

(virociti)

#

Ipertransaminasemia, raramente

Ipertransaminasemia, raramente

iperbilirubinemia

iperbilirubinemia

#

Piastrinopenia, anemia

Piastrinopenia, anemia

!

Persistenza delle alterazioni

Persistenza delle alterazioni

ematologiche per 4-8 settimane

ematologiche per 4-8 settimane

Mononucleosi: diagnosi

Mononucleosi: diagnosi

Sierologia

Sierologia



Anticorpi anti-VCA - IgM

Anticorpi anti-VCA - IgM

tipici della fase

tipici della fase

acuta

acuta

!

Anti-VCA - IgG: picco in 3

Anti-VCA - IgG: picco in 3

a

a

-4

-4

a

a

settimana di

settimana di

malattia, persistono per tutta la vita

malattia, persistono per tutta la vita

!

Anti-EBNA: comparsa tardiva (6 mesi da

Anti-EBNA: comparsa tardiva (6 mesi da

infezione), persistono tutta la vita

infezione), persistono tutta la vita

!

Reazione di Paul-Bunnell: ab eterofili

Reazione di Paul-Bunnell: ab eterofili

anti-emazie di montone

anti-emazie di montone

(positiva anche

(positiva anche

nella Malattia da Siero

nella Malattia da Siero





dd con reazione di

dd con reazione di

Paul-Bunnell-Davidson)

Paul-Bunnell-Davidson)

!

PCR utile in casi selezionati (linfomi SNC)

PCR utile in casi selezionati (linfomi SNC)

Cytomegalovirus umano

Cytomegalovirus umano

(HCMV)

(HCMV)

►

Il

Il cytomegalovirus

cytomegalovirus

umano (

umano (HCMV

HCMV

)

)

è un

è un





-herpesvirus

-herpesvirus





spettro

spettro

d’ospite ristretto, lento ciclo

d’ospite ristretto, lento ciclo

replicativo, lenta crescita in vitro

replicativo, lenta crescita in vitro

►

E’ il più grosso virus umano

E’ il più grosso virus umano

conosciuto

conosciuto

►

Filogeneticamente antico, forte

Filogeneticamente antico, forte

adattamento all’ospite

adattamento all’ospite

Malattia da

Malattia da

Cytomegalovirus

Cytomegalovirus

●

Ampio spettro di quadri clinici a

Ampio spettro di quadri clinici a

seconda dell’età del soggetto e

seconda dell’età del soggetto e

della efficienza del sistema immune

della efficienza del sistema immune

●

Infezione primaria

Infezione primaria





alti livelli di

alti livelli di

replica, manifestazioni cliniche più

replica, manifestazioni cliniche più

severe

severe

●

Infezione secondaria

Infezione secondaria

(riattivazione,

(riattivazione,

reinfezione)

reinfezione)





ospite immune:

ospite immune:

paucisintomatica o asintomatica

paucisintomatica o asintomatica

Infezione da CMV

Infezione da CMV

decorso

decorso



Dopo l’infezione acuta il virus

Dopo l’infezione acuta il virus

rimane latente nell’organismo:

rimane latente nell’organismo:

●

leucociti polimorfonucleati, T

leucociti polimorfonucleati, T

linfociti, cellule dell’endotelio

linfociti, cellule dell’endotelio

vascolare, cellule epiteliali renali,

vascolare, cellule epiteliali renali,

ghiandole salivari

ghiandole salivari





possono

possono

ospitare il virus in fase di bassa

ospitare il virus in fase di bassa

replica o di non replica.

replica o di non replica.



Immunosoppressione, altre

Immunosoppressione, altre

malattie, chemioterapie

malattie, chemioterapie





produzione di citochine

produzione di citochine

infiammatorie (TNF) = riattivazione

infiammatorie (TNF) = riattivazione

del virus

del virus

Modalità di

Modalità di

trasmissione

trasmissione

(1)

Infezione Congenita

Infezione Congenita

●

Trasmissione transplacentare

Trasmissione transplacentare

(viremia in corso di infezione primaria

(viremia in corso di infezione primaria

materna)

materna)

Infezione acquisita nel neonato

Infezione acquisita nel neonato

●

Passaggio nel canale del parto (donne

Passaggio nel canale del parto (donne

con cervicite da CMV)

con cervicite da CMV)

●

Exsanguinotrasfusione

Exsanguinotrasfusione

●

Allattamento

Allattamento

Modalità di

Modalità di

trasmissione

trasmissione

(2)

Infezione acquisita nel bambino e

Infezione acquisita nel bambino e

nell’adulto

nell’adulto

●

Contatto diretto (saliva, urine,

Contatto diretto (saliva, urine,

secrezioni respiratorie

secrezioni respiratorie

Infezione acquisita nell’adulto

Infezione acquisita nell’adulto

●

Trasmissione per via sessuale

Trasmissione per via sessuale

●

Trasfusioni

Trasfusioni

●

Trapianti

Trapianti

CMV epidemiologia

CMV epidemiologia

CMV e ospite

CMV e ospite

immunodepresso

immunodepresso

Ospite immunocompromesso con

Ospite immunocompromesso con

deficit

deficit

dell’immunità cellulo-mediata:

dell’immunità cellulo-mediata:

●

Terapia immunosoppressiva

Terapia immunosoppressiva





Infezione da CMV = complicanza più

Infezione da CMV = complicanza più

temibile nel trapiantato

temibile nel trapiantato

●

HIV/AIDS

HIV/AIDS





Infezione da CMV

Infezione da CMV

interessa 80-100% dei pazienti in

interessa 80-100% dei pazienti in

fase avanzata (<100 CD4+)

fase avanzata (<100 CD4+)

Clinica

Clinica

●

Infezione asintomatica nel bambino e

Infezione asintomatica nel bambino e

adulto

adulto

immunocompetente

immunocompetente

●

Sindrome simil-mononucleosica (10%

Sindrome simil-mononucleosica (10%

di tutte le sindromi mononucleosiche)

di tutte le sindromi mononucleosiche)

●

Raramente:

Raramente:



compromissione epatica (epatite)

compromissione epatica (epatite)



miocardite, pericardite,

miocardite, pericardite,

cardiomiopatie, meningiti,

cardiomiopatie, meningiti,

meningoencefaliti

meningoencefaliti



anemia emolitica, porpora

anemia emolitica, porpora

trombocitopenica

trombocitopenica

Clinica

Clinica

Ospite Immunocompromesso

Ospite Immunocompromesso



Riattivazione di infezione latente,

Riattivazione di infezione latente,

raramente infezione primaria

raramente infezione primaria



Importante complicanza:

Importante complicanza:

●

nei trapianti (midollo osseo,

nei trapianti (midollo osseo,

organo solido)

organo solido)

●

in pazienti HIV+ con T linfociti

in pazienti HIV+ con T linfociti

CD4+ <50-100/mmc

CD4+ <50-100/mmc

►

Infezioni disseminate con

Infezioni disseminate con

localizzazione d’organo (

localizzazione d’organo (

polmone,

polmone,

retina, app. digerente, fegato,

retina, app. digerente, fegato,

…)

…)

CMV: significato della

CMV: significato della

viremia

viremia



Pazienti con viremia positiva

Pazienti con viremia positiva

per CMV, a parità di altre

per CMV, a parità di altre

condizioni, hanno un rischio 5

condizioni, hanno un rischio 5

volte superiore rispetto ai non

volte superiore rispetto ai non

viremici di fare la malattia

viremici di fare la malattia

CMV e TMO

CMV e TMO



Approssimativamente il 50-75% dei

Approssimativamente il 50-75% dei

riceventi un trapianto allogenico di cellule

riceventi un trapianto allogenico di cellule

staminali emopoietiche mostra evidenza di

staminali emopoietiche mostra evidenza di

replica del CMV nel post-trapianto

replica del CMV nel post-trapianto



Due fattori principali condizionano lo

Due fattori principali condizionano lo

sviluppo di malattia da CMV nei

sviluppo di malattia da CMV nei

trapiantati:

trapiantati:

●

Stato sierologico del donatore/ricevente

Stato sierologico del donatore/ricevente

●

Natura e grado dell’immunosoppressione

Natura e grado dell’immunosoppressione

indotta

indotta

Retinite e Polmonite da

Retinite e Polmonite da

CMV

CMV

Infezione congenita

Infezione congenita



Il feto viene contagiato

Il feto viene contagiato

esclusivamente in corso di

esclusivamente in corso di

infezione primaria materna

infezione primaria materna



Se l’infezione materna si

Se l’infezione materna si

verifica nei primi mesi di

verifica nei primi mesi di

gestazione

gestazione





forme cliniche più

forme cliniche più

gravi

gravi

Infezione congenita

Infezione congenita



Infezione da CMV si verifica nell’1%

delle gravide sieronegative; il feto

si infetta nel 45% dei casi circa



Raramente aborto spontaneo o

nascita di feto morto



Dei neonati infetti:

●

5-10%  infezione sintomatica

●

90%  infezione asintomatici ma

con possibili sequele tardive

Infezione congenita sintomatica

Infezione congenita sintomatica



Coinvolgimento multiviscerale

Coinvolgimento multiviscerale





Infezione

Infezione

grave e invalidante

grave e invalidante



30% dei bambini sintomatici alla nascita

30% dei bambini sintomatici alla nascita

muore entro il 1° mese (insufficienza

muore entro il 1° mese (insufficienza

epatica) o

epatica) o

entro il 1° anno (broncopolmoniti ab

entro il 1° anno (broncopolmoniti ab

ingestis, infezioni concomitanti nei

ingestis, infezioni concomitanti nei

bambini con gravi deficit neurologici).

bambini con gravi deficit neurologici).



Prognosi severa nelle infezioni gravi
(letalità del 20-30%)



Nei casi restanti, forme meno severe:
guarigione con sequele ( ritardi mentali,
ritardi di crescita, sordità, deficit visivi)

Infezione congenita sintomatica

Infezione congenita sintomatica



Epato-splenomegalia con ittero

Epato-splenomegalia con ittero



Porpora piastrinopenica

Porpora piastrinopenica



Ritardo psicomotorio

Ritardo psicomotorio



Calcificazioni cerebrali, microcefalia

Calcificazioni cerebrali, microcefalia



Sordità

Sordità



Alterazioni oculari (corioretinite,

Alterazioni oculari (corioretinite,

strabismo, atrofia ottica, microftalmia,

strabismo, atrofia ottica, microftalmia,

cataratta)

cataratta)



Anomalie congenite (cardiovascolari,

Anomalie congenite (cardiovascolari,

genito-urinarie, gastrointestinali)

genito-urinarie, gastrointestinali)

Infezione connatale

Infezione connatale



Infezione acquisita al momento del

Infezione acquisita al momento del

parto (passaggio nel canale del parto)

parto (passaggio nel canale del parto)

o tramite ingestione di latte materno

o tramite ingestione di latte materno

infetto entro la 12° settimana di vita

infetto entro la 12° settimana di vita



Asintomatica nella maggior parte dei

Asintomatica nella maggior parte dei

casi

casi



Bambini di basso peso (<1500 g) o

Bambini di basso peso (<1500 g) o

prematuri

prematuri





epatosplenomegalia,

epatosplenomegalia,

neutropenia, piastrinopenia ma non

neutropenia, piastrinopenia ma non

disturbi oculari o visivi

disturbi oculari o visivi



Il bambino elimina il virus per mesi o

Il bambino elimina il virus per mesi o

anni con urine e secrezioni faringee

anni con urine e secrezioni faringee





rischio di contagio

rischio di contagio

Diagnosi di Infezione/Malattia da

Diagnosi di Infezione/Malattia da

CMV

CMV

●

Materiali biologici

Materiali biologici

: sangue (infezione

: sangue (infezione

disseminata), BAL, campioni bioptici

disseminata), BAL, campioni bioptici

(esofago, colon, …), urine, saliva.

(esofago, colon, …), urine, saliva.

●

Isolamento virale

Isolamento virale

: su colture di fibroblasti

: su colture di fibroblasti

embrionali umani (uniche cellule permissive)

embrionali umani (uniche cellule permissive)





crescita lenta (2-4 settimane), ECP focale

crescita lenta (2-4 settimane), ECP focale

●

Shell-vial 24-48 ore

Shell-vial 24-48 ore





IFA con ab monoclonali

IFA con ab monoclonali

per Immediate Early Antigen (p72)

per Immediate Early Antigen (p72)

●

 

 Antigenemia

Antigenemia

: ricerca diretta della proteina

: ricerca diretta della proteina

virale pp65 nel nucleo di polimorfonucleati

virale pp65 nel nucleo di polimorfonucleati

neutrofili mediante ab monoclonali anti-pp65

neutrofili mediante ab monoclonali anti-pp65

con IFA indiretta

con IFA indiretta

Isolamento HCMV

Isolamento HCMV

Shell-vial IFA Immediate Early

Shell-vial IFA Immediate Early

Antigen (p72)

Antigen (p72)

HCMV antigenemia

HCMV antigenemia

pp65

pp65

HCMV diagnosi diretta

HCMV diagnosi diretta

•

Ricerca DNA virale:

Ricerca DNA virale:

–

PCR (LCR, liquido amniotico)

PCR (LCR, liquido amniotico)

–

Ibridazione molecolare con

Ibridazione molecolare con

sonde di DNA complementare

sonde di DNA complementare

(tessuti)

(tessuti)

•

Alterazioni citologiche indotte

Alterazioni citologiche indotte

dal virus nei tessuti (cellule ad

dal virus nei tessuti (cellule ad

“occhio di civetta”)

“occhio di civetta”)

HCMV cellule ad “occhio di

HCMV cellule ad “occhio di

civetta”

civetta”

Diagnosi indiretta

Diagnosi indiretta

Diagnosi sierologia

Diagnosi sierologia



Sieroconversione (aumento di 4 volte

Sieroconversione (aumento di 4 volte

del titolo su doppio campione di siero)

del titolo su doppio campione di siero)



Ricerca IgM specifiche con metodica

Ricerca IgM specifiche con metodica

ELISA (le IgM possono positivizzarsi

ELISA (le IgM possono positivizzarsi

anche in corso di riattivazione).

anche in corso di riattivazione).



Ricerca IgM sangue fetale

Ricerca IgM sangue fetale

(infezione

(infezione

congenita)

congenita)



Ricerca IgG indice di infezione pregressa

Ricerca IgG indice di infezione pregressa



Test di avidità per IgG nei casi dubbi

Test di avidità per IgG nei casi dubbi

(bassa avidità = infezione recente)

(bassa avidità = infezione recente)

Terapia

Terapia



Negli immunocompetenti:

Negli immunocompetenti:



non necessaria

non necessaria



Negli

Negli immunodepressi

immunodepressi

:

:

●

Foscarnet

Foscarnet





90 mg/kg ev bid

90 mg/kg ev bid

●

Ganciclovir

Ganciclovir





5 mg/kg ev bid

5 mg/kg ev bid

●

Cidofovir (retiniti)

Cidofovir (retiniti)





5 mg/kg ev/sett)

5 mg/kg ev/sett)

●

Valganciclovir (profarmaco del

Valganciclovir (profarmaco del

ganciclovir)

ganciclovir)





900 mg os bid

900 mg os bid



Pre-emptive therapy

Pre-emptive therapy





nei pz. con

nei pz. con

Antigenemia pp65 positiva

Antigenemia pp65 positiva

Profilassi

Profilassi

•

Emotrasfusioni:

Emotrasfusioni:

–

utilizzo di sangue di donatori

utilizzo di sangue di donatori

sieronegativi per CMV

sieronegativi per CMV

•

Trapianti d’organo:

Trapianti d’organo:

–

utilizzo di organi da donatori

utilizzo di organi da donatori

sieronegativi per pazienti

sieronegativi per pazienti

sieronegativi

sieronegativi

•

Profilassi con immunoglobuline

Profilassi con immunoglobuline

HHV-6

HHV-6

VI

VI

a

a

Malattia

Malattia

Exanthema subitum

Exanthema subitum

Roseola infantum

Roseola infantum

•

Malattia acuta, infantile (I

Malattia acuta, infantile (I

a

a

infanzia), ad evoluzione

infanzia), ad evoluzione

normalmente benigna, causata da

normalmente benigna, causata da

Human Herpes Virus

Human Herpes Virus

6

6

,

,

caratterizzata da febbre seguita

caratterizzata da febbre seguita

da esantema

da esantema

Eziologia

Eziologia



HHV-6 isolato per la prima volta nel

HHV-6 isolato per la prima volta nel

1986

1986



Famiglia:

Famiglia:





-

-

herpesviridae

herpesviridae

(analisi

(analisi

genomica

genomica









-

-

herpesviridae

herpesviridae

)

)



Due varianti: HHV-6A e HHV-6B

Due varianti: HHV-6A e HHV-6B



Infetta varie linee cellulari: linfociti T

Infetta varie linee cellulari: linfociti T

(CD4+), linfociti B, monociti-macrofagi

(CD4+), linfociti B, monociti-macrofagi



Sito di persistenza/latenza: linfociti T

Sito di persistenza/latenza: linfociti T

del sangue periferico

del sangue periferico

Epidemiologia

Epidemiologia



Infezione ubiquitaria e molto diffusa

Infezione ubiquitaria e molto diffusa



Il 70% dei bambini acquisisce

Il 70% dei bambini acquisisce

l’infezione tra 6 e 12 mesi

l’infezione tra 6 e 12 mesi

(<6 m Ab

(<6 m Ab

materni protettivi)

materni protettivi)



Virus eliminato con saliva e

Virus eliminato con saliva e

secrezioni genitali

secrezioni genitali



Trasmissione infezione per via

Trasmissione infezione per via

respiratoria; max. incidenza

respiratoria; max. incidenza

primavera ed autunno; possibile

primavera ed autunno; possibile

trasmissione materno-fetale

trasmissione materno-fetale

Clinica

Clinica

(a)



Malattia sostenuta da variante HHV-

Malattia sostenuta da variante HHV-

6B

6B



Colpiti di norma bambini 1-2 anni

Colpiti di norma bambini 1-2 anni



Due fasi:

Due fasi:

1

1

a

a

– febbrile senza esantema

– febbrile senza esantema

2

2

a

a

– esantematica senza febbre

– esantematica senza febbre

●

Incubazione:

Incubazione:

~ 9 gg

~ 9 gg

●

Febbre elevata, 39-40°C, agitazione,

Febbre elevata, 39-40°C, agitazione,

insonnia, irritabilità; ± meningismo,

insonnia, irritabilità; ± meningismo,

rino-faringite, angina eritematosa,

rino-faringite, angina eritematosa,

crisi convulsive; leucopenia (2000-

crisi convulsive; leucopenia (2000-

3000 GB/mmc) con neutropenia

3000 GB/mmc) con neutropenia

Clinica

Clinica

(b)

●

Durata febbre 3 giorni

Durata febbre 3 giorni

●

Defervescenza per crisi e comparsa

Defervescenza per crisi e comparsa

di esantema maculo-papuloso

di esantema maculo-papuloso

generalizzato (+ tronco e arti):

generalizzato (+ tronco e arti):

macule e maculo-papule color rosa

macule e maculo-papule color rosa

●

Regressione esantema in

Regressione esantema in

~

~

24-36 ore

24-36 ore



Adulti immunocompetenti

Adulti immunocompetenti





sindromi simil-

sindromi simil-

mononucleosiche, epatiti (anche

mononucleosiche, epatiti (anche

fulminanti, polmoniti

fulminanti, polmoniti



Soggetti immunocompromessi (+

Soggetti immunocompromessi (+

trapiantati)

trapiantati)





febbre, rash, epatite, disturbi

febbre, rash, epatite, disturbi

neurologici, rigetto del trapianto

neurologici, rigetto del trapianto

Exanthema

Exanthema

subitum

subitum

-

-

Rash

Rash

HHV-7

HHV-7



Herpes Virus Umano 7 isolato nel 1990

Herpes Virus Umano 7 isolato nel 1990

da T linfociti CD4+ di adulto sano

da T linfociti CD4+ di adulto sano



DNA omologia 50-60% con HHV-6

DNA omologia 50-60% con HHV-6



Infezione primaria nell’infanzia

Infezione primaria nell’infanzia



Non conosciute manifestazioni cliniche

Non conosciute manifestazioni cliniche

di infezione primaria

di infezione primaria

(forse alcuni casi di

(forse alcuni casi di

Exanthema subitum)

Exanthema subitum)



Virus isolato nel 75% da saliva di

Virus isolato nel 75% da saliva di

adulti; stesse modalità di trasmissione

adulti; stesse modalità di trasmissione

di HHV-6

di HHV-6

HHV-8

HHV-8

o

KSHV

KSHV

Human Herpes Virus 8

Human Herpes Virus 8

Kaposi Sarcoma Herpes Virus

Kaposi Sarcoma Herpes Virus



famiglia

famiglia





-herpesviridae

-herpesviridae



genere

genere

Rhadinovirus

Rhadinovirus



correlato al

correlato al Sarcoma di Kaposi

Sarcoma di Kaposi

(

(KS

KS

),

),

a

a

linfomi primitivi delle cavità

linfomi primitivi delle cavità

sierose

sierose

ed alla

ed alla

Malattia di

Malattia di

Castelman

Castelman

(iperplasia

(iperplasia

angiofollicolare linfonodale)

angiofollicolare linfonodale)

KS – epidemiologia

KS – epidemiologia

(a)



2 forme:

2 forme:

●

Forma “classica”

Forma “classica”

(Moritz Kaposi, anni

(Moritz Kaposi, anni

1880)

1880)

colpisce uomini anziani, di origine

colpisce uomini anziani, di origine

mediterranea o ebraica; estremità

mediterranea o ebraica; estremità

inferiori, andamento lento, non dolente

inferiori, andamento lento, non dolente

●

Forma “endemica”

Forma “endemica”

(anni 1950-60, Africa

(anni 1950-60, Africa

Centrale)

Centrale)

colpisce soggetti più giovani,

colpisce soggetti più giovani,

andamento più aggressivo con

andamento più aggressivo con

coinvolgimento linfonodale e viscerale.

coinvolgimento linfonodale e viscerale.



Già conosciuta correlazione con

Già conosciuta correlazione con

immunodepressione

immunodepressione

(trattamenti

(trattamenti

immuno-soppressivi

immuno-soppressivi





regressione dopo

regressione dopo

sospensione!)

sospensione!)

KS – epidemiologia

KS – epidemiologia

(b)



Prima neoplasia marker di AIDS

Prima neoplasia marker di AIDS

:

:

incidenza stimata 20.000 volte > in

incidenza stimata 20.000 volte > in

HIV+ rispetto popolazione generale

HIV+ rispetto popolazione generale



Rischio di acquisizione maggiore

Rischio di acquisizione maggiore

sesso maschile (paesi occidentali)

sesso maschile (paesi occidentali)



Modalità di acquisizione

Modalità di acquisizione

dell’infezione da HIV influenza

dell’infezione da HIV influenza

notevole sul rischio di KS:

notevole sul rischio di KS: +++ via

+++ via

sessuale (maschi omo-bisex)

sessuale (maschi omo-bisex)

, ++ via

, ++ via

e.v. (T.D.), +

e.v. (T.D.), +

± donne partner sessuali

± donne partner sessuali

di maschi bisex; molto raro

di maschi bisex; molto raro

emotrasfusi ed emofilici

emotrasfusi ed emofilici

KS – patogenesi

KS – patogenesi

●

HIV fattore promuovente insorgenza KS

HIV fattore promuovente insorgenza KS

●

Proteina

Proteina

“tat”

“tat”

attività sinergica con

attività sinergica con

“b-

“b-

FGF”

FGF”

(fattore di crescita dei fibroblasti)

(fattore di crescita dei fibroblasti)

:

:





potere neo-angiogenetico, produzione

potere neo-angiogenetico, produzione

citochine e attivazione HHV8: > incidenza

citochine e attivazione HHV8: > incidenza

KS in HIV+

KS in HIV+

●

Ruolo patogenetico della “perturbazione”

Ruolo patogenetico della “perturbazione”

citochinica da HIV:

citochinica da HIV:

IL-1, IL-6, TNF-

IL-1, IL-6, TNF-





, b-FGF

, b-FGF

ed oncostatina M

ed oncostatina M





favoriscono la

favoriscono la

trasformazione della cellula precursore in

trasformazione della cellula precursore in

“spindle cell”

“spindle cell”

tipica di KS

tipica di KS

●

Fattori ormonali: relativa rarità di KS nel

Fattori ormonali: relativa rarità di KS nel

sesso femminile, partner sessuale di

sesso femminile, partner sessuale di

maschi con KS

maschi con KS

HIV

HIV

Citochine

Citochine

infiammatorie

infiammatorie

IL-1b

IL-1b

IL-6

IL-6

TNF-

TNF-









-IFN

-IFN

Tat

Tat

Angiogenesi

Angiogenesi

bFGF

bFGF

Fattori ormonali

Fattori ormonali

KSHV

KSHV

v-GPCR

v-GPCR

v-cyclin

v-cyclin

cdk6

cdk6

Rb

Rb

pRb

pRb

VEGF

VEGF

Patogenesi del Sarcoma di Kaposi

Patogenesi del Sarcoma di Kaposi

Proliferazione

Proliferazione

“spindle cells”

“spindle cells”

KS – anatomia patologica

KS – anatomia patologica



Lesione matura costituita da un fascio di

Lesione matura costituita da un fascio di

cellule fusate

cellule fusate – spindle cells –

– spindle cells –

e da

e da

strutture vascolari racchiuse in una rete di

strutture vascolari racchiuse in una rete di

fibre reticolari e collagene; tra le cellule

fibre reticolari e collagene; tra le cellule

fusate presenti spazi vacuolari e piccoli

fusate presenti spazi vacuolari e piccoli

capillari, emazie, mecrofagi; infiltrati

capillari, emazie, mecrofagi; infiltrati

mononucleari nelle lesioni più recenti.

mononucleari nelle lesioni più recenti.



3 varietà istologiche:

3 varietà istologiche:

●

KS a cellularità mista

KS a cellularità mista





stessa

stessa

proporzione di neo-vasi e cellule fusate

proporzione di neo-vasi e cellule fusate

●

KS mononucleato

KS mononucleato





proliferazione di un

proliferazione di un

singolo tipo cellulare

singolo tipo cellulare

●

KS anaplastico

KS anaplastico





pleiocitosi cellulare e

pleiocitosi cellulare e

frequenti figure mitotiche

frequenti figure mitotiche

Sarcoma

Sarcoma

di

di

Kaposi

Kaposi

KS - clinica

KS - clinica



KS-HIV correlato ≠ KS forma classica

KS-HIV correlato ≠ KS forma classica

:

:



Spiccata multifocalità, maggiore

Spiccata multifocalità, maggiore

aggressività, possibile rapida evoluzione e

aggressività, possibile rapida evoluzione e

coinvolgimento viscerale

coinvolgimento viscerale



Esordio tipicamente cutaneo: maculo-papule

Esordio tipicamente cutaneo: maculo-papule

rosee

rosee





rosso-vinoso, non dolenti,

rosso-vinoso, non dolenti,

allungate/ovalari

allungate/ovalari





infiltrative – nodulari

infiltrative – nodulari

●

volto (peri-nasali, peri-oculari), tronco,

volto (peri-nasali, peri-oculari), tronco,

arti

arti

●

10-15% palato, gengive, faringe, tubo

10-15% palato, gengive, faringe, tubo

gastro-enterico, laringe, app. respiratorio

gastro-enterico, laringe, app. respiratorio



Lesioni iniziali morbide e spugnose poi dure

Lesioni iniziali morbide e spugnose poi dure

ed infiltrate

ed infiltrate





alterazioni trofiche lesioni e

alterazioni trofiche lesioni e

tessuti circostanti.

tessuti circostanti.



Non sintomatologia generale o d’organo, ad

Non sintomatologia generale o d’organo, ad

eccezione della localizzazione polmonare

eccezione della localizzazione polmonare

Sarcoma

Sarcoma

di

di

Kaposi

Kaposi

Sarcoma

Sarcoma

di

di

Kaposi

Kaposi

Sarcoma

Sarcoma

di

di

Kaposi

Kaposi

del

del

cavo orale

cavo orale

Sarcoma

Sarcoma

di

di

Kaposi

Kaposi

viscerale

viscerale