Patologia komórki:

nowotworzenie

redukcjonistyczny

holistyczny

Nowotwór może być postrzegany na dwa sposoby:

Komórki nowotworowe charakteryzują się:
- ciągłą proliferacją
- wysokim stosunkiem objętości jądra do cytoplazmy
- często więcej niż jedno jąderko
- zmienioną strukturą chromatyny
- mało wyspecjalizowaną (zorganizowana) strukturą

- naciekanie na otaczające komórki (przerzutowanie)

- zmienione oddziaływanie (komunikacja) międzykomórkowe
- zmienione mechanizmy regulacji wzrostu (proliferacji)
- zmieniona ultrastruktura komórki

- zmieniona ekspresja i/lub wydzielanie specyficznych białek

- zmienione białka błonowe np.. receptory

Czynniki wywołujące nowotworzenie

wirusy

np.

hepatitis typu B – nowotwory wątroby

wirus HIV - mięsak Kaposiego

wirus papilloma – białaczka Burkitta

karcinogeny chemiczne

naturalne

sztuczne

(zanieczyszczenia

żywności,powietrza,

najczęściej czynniki

uszkadzające DNA)

czynniki spowalniające proces nowotworzenia –

chemoprewencja

np.

hamowanie aktywacji metabolicznej karcinogenów

spowalnianie zmian w komórkach

Komórka nowotworowa charakteryzuje zdolność do adaptacji
do najróżniejszych warunków środowiska co związane jest
z jej niestabilnością/zmiennością genetyczną

Robert Weinberg, MIT

3D struktura H-ras

Hanahan and Weinberg 2000

Hallmarks od cancer



N



zdolność do ciągłej

replikacji DNA

brak odpowiedzi na

na sygnały hamujące wzrost

ciągły proces angiogenezy

niezależność wzrostu od

czynników wzrostowych

zdolność do przerzutowania

mniejsza zdolność do

ulegania apoptozie

przykładowy mechanizm

zdolność komórki

inaktywacja E-kadheryny

produkcja czynnika VEGF

produkcja czynników przeżycia

inaktywacja genu H-ras

inaktywacja genu Rb

aktywacja genu telomerazy

Nowotworzenie wymaga szeregu różnych zmian

w funkcjonowaniu komórki









N

Nowotworzenie jest procesem wieloetapowych i wieloczynnikowym:

-utrata kontroli wzrostu

niezależność wzrostu od czynników wzrostowych
brak odpowiedzi na sygnały hamujące wzrost
przekroczenie ograniczeń proliferacji (starzenie komórkowe)

-zmiany w szlakach indukcji śmierci komórkowej
-indukcja angiogenezy i przerzutowanie

Y

myc

p53

DCC

Rb

Z

raf

X

ras

Rb

Wnt

ras

np.

nowotwór 1

nowotwór 2

Hallmarks od cancer: the next generation

Hanahan and Weinberg 2011

Proces nowotworzenia związany jest z aktywnością

różnych genów

Onkogeny

grupa czynników wzrostu i ich receptorów
PDGF

czynnik wzrostowy płytek krwi

erb-B

receptor naskórkowego czynnika

wzrostu

przekaźniki szlaków sygnalizacyjnych
Ki-ras
N-ras ...

czynniki transkrypcyjnych aktywujących
geny pobudzające wzrost
c-myc
N-myc ...

inne
Bcl-2

białko hamujące apoptozę

MDM2

antagonista białka p53

Geny supresorowe nowotworów

APC
RB
p53
BRCA1 ...

Nowotworzenie wymaga dwóch typów zmian:

- zmian genetycznych

mutacje
delecje
translokacje

- ekspansji klonalnej zmienionej komórki (rozplem)

Nowotworzenie – dwie hipotezy
- teoria mutacji (zmian) genetycznych

- teoria niestabilnego kariotypu

karcinogen mutacje komórka nowotworowa

karcinogen mutacje niestabilny genom komórka nowotworowa

Proces nowotworzenia może być również związany

z niestabilnością genetyczną

Proces nowotworzenia może być również związany

z niestabilnością genetyczną

Zmiany nowotworowe można śledzić

za pomocą badań histopatologicznych

Zmiany nowotworowe prowadzą do zmian

w zachowaniu się komórek np. braku inhibicji kontaktowej

nieaktywny receptor
czynnika wzrostu

nieuaktywniony
szlak sygnalizacji

nieaktywny

gen białka

regulatorowego

gen potrzebuje
podziału komórki

czynnik wzrostowy

zaktywowany receptor
czynnika wzrostu

nieaktywny receptor
czynnika wzrostu

zaktywowany
szlak sygnalizacji

aktywny

gen białka

regulatorowego

prawidłowa komórka w spoczynku

transkrypcja

komórka dzieląca się prawidłowo

dzieląca się komórka nowotworowa

aktywny
szlak sygnalizacji

nieprawidłowo
uaktywniony
szlak sygnalizacji

aktywny

gen białka

regulatorowego

transkrypcja

Jedną ze zmian podczas nowotworzenia to sposób

odpowiedzi komórkowej na czynniki wzrostowe

Proces nowotworzenia dzieli się na etapy

- normalna komórka

- dysplazja

- carcinoma in situ

- nowotwór przerzutujący

Proces nowotworzenia

Proces nowotworzenia

carcinoma

in situ

możliwość interwencji

terapeutycznej

nowotwór rozsiany

(przerzuty)

zapobieganie

dysplazja

czynniki ryzyka

diagnoza

granica

wykrywalności

1x10

7

komórek

liczba komórek

okres bezobjawowy

objawy kliniczne

rozmiaru guza

2 000 000

100 000 000

0.5

1.0

4.0

cm

0.0005

liczba podwojeń

początek nowotworu

rozpoznanie

5

1

10

15

20

25

30

35

40

zgon

Zależność pomiędzy ilością podziałów

komórek nowotworu a średnicą guza

Proces nowotworzenia prowadzi często do nabycia

zdolności do przerzutowania

Dla procesu przerzutowania istotne jest:

- zwiększona aktywność metaloproteaz
- plastyczność strukturalna komórki

- zahamowanie procesu indukcji śmierci (anoikis)
w czasie przemieszczania się do innych miejsc

- zdolność do przeżycia w nowym środowisku

Etapy tworzenia nowotworu wtórnego (przerzutu)

Niszczenie połączeń między komórkami

i macierzy pozakomórkowej a przerzutowanie

Etapy procesu tworzenia przerzutów

Komórki nowotworowe mogą przyczyniać się

do powstawania nowych naczyń krwionośnych

(stymulować proces angiogenezy)

Proces neoangiogenezy nowotworu

nowe naczynie

krwionośne

wydzielanie czynników

angiogennych

proliferacja i migracja

komórek nabłonka

Cięcie proteolityczne

ECM

rosnąca kapilara

nowotwór

nowotwór

ECM, macierz pozakomórkowa

Niestabilność genetyczna często prowadzi

do śmierci komórki

Proces nowotworzenia może wynikać

z zaburzenia równowagi

pomiędzy wzrostem i umieraniem komórek

wzrost

wzrost

śmierć

śmierć

homeostaza

rozrost tkanki

co może być związane z zaburzeniami w szlaku

indukcji śmierci komórkowej

p53

Bax

etc

.

p5

3

lub

Bc

l

c-myc

apoptoza

rozrost

zmienionych

komórek

Rozrost klonalny komórek niezróżnicowanych

może prowadzić do nowotworu

Nowa koncepcja w nowotworzeniu –

pierwotne komórki nowotworu

Terminalnie zróżnicowane komórki organizmu rzadko proliferują
Prawdopodobieństwo, że pojedyncze komórki zgromadzą wystarczającą ilość zmian genetycznych
aby zmienić się w komórkę nowotworową jest małe

Większość nowotworów składa się z komórek różniących się stopniem zróżnicowania
Jak bardziej zróżnicowane komórki mogą być prekursorami komórek mniej zróżnicowanych?

Utworzenie nowotworu u zwierząt wymaga dużej ilości komórek nowotworowych
Można oczekiwać, że nawet niewielka ilość komórek nowotworowych powinna być zdolna do utworzenia
nowotworu

Niewiele nowotworów od pacjentów zdolnych jest do wzrostu ex vivo (w hodowli)
Większość komórek nowotworowych nie jest zdolna do wzrostu (w obecnie stosowanych
systemach eksperymentalnych)

Heterogenność nowotworu – nowa perspektywa

VE RI

TAS