Mukowiscydoza

( Cystic Fibrosis )

Mukowiscydoza

Jest najczęstszą genetycznie uwarunkowaną chorobą

metaboliczną

Częstość występowania w Europie

1 : 3948

żywo

urodzonych noworodków

Polska 1 : 6074

Polskie pilotażowe badania przesiewowe 2006-2007 – 103 261

noworodków

na 60 zdrowych przypada 1 nosiciel genu CF
1 z 1200 małżeństw może mieć dziecko z CF

Mukowiscydoza

Przyczyną choroby jest

mutacja

genu

odpowiedzialnego za

syntezę białka błonowego kanału chlorkowego CFTR

(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).

Kanał chlorkowy- zlokalizowany w błonie szczytowej

komórek nabłonkowych gruczołów wydzielania

zewnętrznego

Uszkodzenie CFTR – zwiększony transport CL

na zewnątrz

błony komórkowej
- zwiększona absorpcja Na i wody
- zagęszczenie i zwiększenie lepkości

wydzieliny

Mukowiscydoza

Aktualnie w CFTR Mutation Database 1604
mutacje

Najczęściej

delta F 508

47% wszystkich mutacji w

Polsce
Inne często występujące w Polsce mutacje:
R553X
R334W
2143delT
IVS8-9T
T/R1162X
Poszukiwania zależności miedzy rodzajem mutacji a

przebiegiem klinicznym i rokowaniem

Mukowiscydoza

Wiek ustalenia rozpoznania w teście
przesiewowym –

56 dni

Wiek ustalenia rozpoznania w
standardowej diagnostyce kliniczno-
objawowej -

42 mce

37% dzieci z rozpoznaną w przesiewie
CF nie miała jeszcze żadnych objawów
chorobowych

Mukowiscydoza

- nadmiernie lepki

śluz

, który powoduje zaburzenia we

wszystkich narządach posiadających gruczoły śluzowe
(m.in.

płucach

układzie pokarmowym

)

- CF choroba ogólnoustrojowa
•

przewlekłą chorobą oskrzelowo-płucną

• niewydolnością enzymatyczną trzustki z następowymi

zaburzeniami

trawienia

i wchłaniania

• pot o podwyższonym stężeniu

chloru

sodu

(tzw. "słony

pot")

Mukowiscydoza

W trzustce

niewydolność zewnątrzwydzielnica trzustki z zastojem

w gruczołach wyprowadzających , co prowadzi do

tworzenia się torbieli zwłóknień

zwłóknienie torbielowate trzustki

Klinicznie – niedobory enzymów trzustkowch, zwłaszcza

lipazy

oraz obfite, cuchnące , tłuszczowata stolce

Bywają pacjenci z prawidłową czynnością trzustki

Mukowiscydoza

W wątrobie

z wyraźnym zastojem żółci w kanalikach wątrobowyco

prowadzi do

marskości wątroby

i kamica żółciowa

przedłużająca się żółtaczka noworodków

Mukowiscydoza

W jelitach

Niedrożność smółkowa

– nieoddanie stolca w ciąg 24-48

godzin po porodzie

Klinicznie – niepokój, wymioty, wzdęcia, duży brzuch

Rtg – obraz „matowego szkła”z rozdęciem jelit w prawym

dolnym kwadrancie brzucha,bez poziomów płynu

Leczenie –wlewy hiperosmolarych roztworów, resekcja jelit

Ekwiwalent niedrożności smółkowej

– nawracające bóle i

wzdęcia

Mukowiscydoza

W narządach płciowych

u mężczyzn niedrożność dróg wyprowadzających nasienie

u kobiet wzrost gęstości śluzu szyjkowego, co implikuje

trudności w przechodzeniu plemników w kierunku

komórki jajowej

w efekcie końcowym

niepłodność

Skuteczne metody wspomaganego rozrodu

Mukowiscydoza

W płucach

zagęszczenie wydzieliny śluzowej, co prowadzi

do przewlekłego zapalenia oskrzeli,

obturacji i niedrożności,

zapalenia płuc,

tworzenia rozstrzeni oskrzeli

zaburzeń w krążeniu płucnym

i w efekcie do powstania

serca płucnego

Mukowiscydoza

Kliniczne

postacie

choroby



CF z objawami ze strony
układu oddechowego



CF z objawami z przewodu
pokarmowego



CF z objawami ze strony
innych narządów



CF nieokreślona



Choroby zależne od mutacji
CFTR

(pojedyncze objawy u chorych z

przynajmniej jedną mutacją CFTR)

Mukowiscydoza

Objawy płucne

decydują o przeżyciu



gęsty i lepki śluz, który zatyka

oskrzela

może spowodować

niedodmę (atelectasis) i jest

podłożem dla rozwoju bakterii,

zwłaszcza dla gronkowca

złocistego (

Staphylococcus aureus) i pałeczki

ropy błękitnej (

Pseudomonas aeruginosa

), które

mogą tworzyć ropnie płuc

(abscessus pulmonis)



występuje suchy i uciążliwy

kaszel

, niekiedy

duszność

(pierwsze objawy już w wieku

niemowlęcym)



nawracające zapalenia oskrzeli
(bronchitis et bronchiolitis
chronica) i

płuc

, trudno

poddające się typowemu
leczeniu, prowadzą do

rozstrzeni oskrzeli

(bronchectases) i włóknienia
płuc



przewlekłe zapalenie zatok
przynosowych bocznych nosa z
polipami (głównie u starszych
dzieci)

Mukowiscydoza

Wykonano zdjęcie

przeglądowe klatki
piersiowej (Fot. 1), na
którym w górnych polach
widoczne są linijne cienie
(A). Zmiany dominują po
stronie prawej czemu
towarzyszą plamiste
cienie (B), które mogą
występować w płucach
lub odpowiadać
zalegającej wydzielinie w
poszerzonych oskrzelach.

Mukowiscydoza

Obrazowanie płuc w

tomografii komputerowej o
wysokiej rozdzielczości
wykonane w tym samym
czasie uwidoczniło
znacznego stopnia
poszerzenie światła i
pogrubienie ściany oskrzeli
górnopłatowych Zmiany
dominują po prawej
stronie, gdzie oskrzela
wypełnia wydzielina i gdzie
występują zagęszczenia w
miąższu płuca

Mukowiscydoza

Objawy brzuszne



gęsty i lepki śluz blokuje
przewody trzustkowe
(powodująć przewlekłe
zapalenie trzustki) co powoduja
zaburzenia trawienia i
wchłaniania, a nastepnie
prowazido zaburzeń rozwoju i
niedoborów w odżywianiu
(malnutritio) i niedoboru
witamin rozpuszczalnych w
tłuszczach, co powoduje
zahamowanie wzrost



występują obfite, nie
uformowane, cuchnące,
tłuszczowate stolce od
wczesnego dzieciństwa



powiększenie objętości brzucha,
niekiedy wypadanie odbytnicy



może wystąpić (4-5%
przypadków) stłuszczenie
wątroby i wtórna marskość
żółciowa wątroby z powodu
niedrożności kanalików
żółciowych



zaczopowanie przewodów
ślinianek gęstą wydzieliną
śluzową

Mukowiscydoza

Diagnostyka

Obecność przynajmniej jednego objawu

klinicznego
Obecność CF w rodzinie
Dodatni wynik przesiewu

oraz nieprawidłowy wynik jednego z poniższych badań

Próba potowa
Badanie molekularne- mutacja w obu allelach
Pomiar potencjałów przanabłonkowych

Mukowiscydoza

Diagnostyka



Test potowy

, badanie proste i ogólnie dostępne. W pocie stwierdza się

podwyższone stężenie chloru i sodu (60-140 mmol/l) (norma wynosi 20-
40 mmol/l). U około 10% pacjentów wynik testu jest negatywny!



Pomiar przeznabłonkowej

różnicy potencjałów w nosie, to

elektrofizjologiczne badanie błony śluzowej nosa umożliwia ocenę
czynności kanałów chlorkowych przed i po podaniu amiloridu Jest
czulszy niż test potowy, lecz małodostępne



Chymotrypsyna, względnie elastaza w stolcu

, należy badać co

najmniej 3 stolce; w mukowiscydozie jest zmniejszona

Mukowiscydoza

Leczenie objawów ze strony układu oddechowego



Antybiotykoterapia – wysokie dawki ze względu na złą penetrację

leku do wydzieliny ślzowej



Aerosoloterapia –

mukolityki, antybiotyki ( colistin, tobramycin) ,

hipertonicze roztwory NaCl, ßmimetyki, kortykosteroidy



Fizykoterapia:

drenaż ułożeniowy z oklepywaniem, technika

natężonego wydechu, dreaż autogenny, techniki zmiennego

ciśnienia oskrzelowego – Flutter, Acapella, techniki podwyższonego

ciśnienia wydechowego PEP



Dornaza -

DNA-aza (Pulmozyme) inhalacje preparatu

enzymatycznego prowadzą do hydrolizy endogennego DNA,

uwalniającego się z granulocytów w przebiegu reakcji zapalnej;

przez to zmniejsza lepkość wydzieliny oskrzelowej



Tialorid – blokrek kanału sodowego,

zwiększa sekrecję Na do śluzu,

co powoduje zatrzymanie wody i rozrzedzenie śluzu, działanie

mukolityczne

Mukowiscydoza

•Leczenie objawów ze strony układu oddechowego

•

Tlenoterapia

-Pa 0

< 55mmHg

•

Lavage oskrzelowo-płucne

– wypłukanie śluzu z

użyciem 500 ml
0,9% NaCl
•

Przeszczep płuco-serce

- FEV1< 30% normy
- przewlekła niewydolność oddechowa,
- gwałtowna progresja zmian oskrzelowo-płucnych
- szacowane prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat <50%
•

Terapia genowa

– wprowadzenie prawidłowego genu

CFTR do
komórek gruczołowych –wektor wirus, liposomy