Leki immunomodulujące

Układ odpornościowy ma

dwie składowe:

• nieswoistą o szerokim zakresie

oddziaływania, na którą składają się układ
dopełniacza, granulocyty obojętnochłonne,
monocyty/makrofagi, komórki natural killers
i mastocyty/bazofile

• swoistą dla określonych antygenów, której

komórkami efektorowymi są limfocyty B
wytwarzające przeciwciała (tzw. swoista
odporność humoralna) i limfocyty T
pomocnicze, cytotoksyczne i supresorowe
(tzw. swoista odporność komórkowa).

W lecznictwie wykorzystywane są

obecnie dwa sposoby oddziaływania na

układ odpornościowy:

1. immunosupresja

, czyli tłumienie aktywności

układu odpornościowego

(co wykorzystywane jest w

transplantologii oraz chorobach autoimmunologicznych i przewlekłych

chorobach zapalnych. Wprowadzono do lecznictwa liczne leki
immunosupresyjne.

)

2. immunostymulacja

, czyli aktywowanie układu

immunologicznego w celu leczenia stanów

niedoboru odporności, chorób zakaźnych czy

nowotworów.

(Mają one ograniczone zastosowanie.

Zasadniczą obecnie dostępną metodą aktywowania układu

odpornościowego jest czynna lub bierna immunizacja, czyli

odpowiednio szczepienia lub stosowanie nieswoistych i

swoistych immunoglobulin.)

Część I

Immunosupresja

Immunosupresja

• inhibitory kalcineuryny
• inhibitory

proliferacji/antymetabolity

(patrz leki

cytostatyczne)

• inhibitory TOR
• glikokortykosteroidy

(patrz

Glikokortykosteroidy)

• przeciwciała

Immunosupresja -

zastosowanie

•

choroby autoimmunologiczne

•

przewlekłe ch. zapalne różnych układów i

narządów

•

transplantologia w profilaktyce i leczeniu

odrzucania przeszczepów

Wspólną cechą leków tej grupy jest

upośledzenie

odporności komórkowej

, co sprzyja zakażeniom o

ciężkim przebiegu i nowotworom. Stosowanie

leków immunosupresyjnych w transplantologii

wymaga

monitorowania

ich stężeń we krwi (są tzw.

leki o krytycznym znaczeniu stężenia we krwi) lub

efektów biologicznych.

Inhibitory kalcineuryny

• Kalcineuryna to

fosfataza serynowo-treoninowa

,

która defosforyluje czynnik jądrowy aktywowanych

limfocytów (NF-AT, Nuclear Factor of Activated T-

cells), pozwalając mu na przemieszczenie się z

cytoplazmy do jądra. Po znalezieniu się w jądrze NF-

AT wiąże się z sekwencjami regulatorowymi

(promotorem) i rozpoczyna transkrypcję genu

IL-2

,

głównej cytokiny biorącej udział w proliferacji,

różnicowaniu i aktywacji limfocytów oraz kilku

innych cytokin

• Leki te hamują zatem aktywację i proliferację

limfocytów T, przede wszystkim limfocytów T

pomocniczych. Wtórnie wywołują supresję

makrofagów i wydzielania IL-1.

Inhibitory kalcineuryny

• Zmniejszając wytwarzanie TNF-,

upośledzają czynność limfocytów
B, a także hamują degranulację
komórek tucznych.

Nie wpływają

na komórki hematopoetyczne ani
na neutrofile.

Cyklosporyna

• Polipeptyd 11 aminokwasowy
• Wytwarzana przez grzyb

Tolypocladium inflatum

• Wnika do limfocyta T, łączy się z

białkiem cytozolu (cyklofiliną),
powstały kompleks hamuje aktywność
fosfatazy białkowej zależnej od wapnia
(kompleks kalcyneuryny i kalmoduliny)

Takrolimus (FK 506)

• Lakton makrolidowy
• Wytwarzany przez Streptomyces

tsukubaensis

• Wnika do limfocyta T, łączy się z

makrofiliną, powstały kompleks
hamuje aktywność fosfatazy
białkowej zależnej od wapnia

Cyklosporyna i takrolimus

• Oba zmiennie i niecałkowicie wchłaniają się z

przewodu pokarmowego, a na ich

wchłanianie w istotny klinicznie sposób

wpływa pokarm

• Oba leki bardzo dobrze dystrybuują się w

organizmie.

• Są metabolizowane w wątrobie przez

izoenzymy CYP3A, co jest przyczyną ich

bardzo licznych interakcji lekowych i

interakcji z sokiem grejpfrutowym.

• Wydzielane są w postaci metabolitów z

żółcią, a jedynie w śladowej ilości przez nerki.

Cyklosporyna i takrolimus

Działania niepożądane

• Zaburzenia czynności nerek

z powodu

bezpośredniego działania kurczącego naczynia

nerkowe !!! (zależny od stężenia leków we krwi)

• powodują często nadciśnienie tętnicze (zwłaszcza u

biorców przeszczepów serca) zaburzenia czynności

wątroby, kurcze i bóle mięśniowe, zaburzenia

gospodarki węglowodanowej (częściej takrolimus),

hiperkalemię i hipomagnezemię, zmiany nastroju,

zaburzenia snu, splątanie, zaburzenia widzenia,

drgawki, drżenia, parestezje (częściej takrolimus).

Takrolimus częściej niż cyklosporyna wywołuje

anemię, leukopenię i trombocytopenię, wzrost

ryzyka zachorowania na niektóre nowotwory

Cyklosporyna i takrolimus

Działania niepożądane

• Podanie parenteralne cyklosporyny i takrolimusu

może spowodować reakcję anafilaktoidalną.

Cyklosporyna ponadto wywołuje hiperlipidemię,

hiperurikemię, hirsutyzm i przerost dziąseł, może

być przyczyną powikłań zakrzepowo-zatorowych

oraz zespołu Raynauda, a także wywoływać

łagodny wzrost ciśnienia śródczaszkowego lub

ostre zapalenie trzustki. Takrolimus zaś może

być przyczyną tachykardii i kardiomiopatii

przerostowej. Działania niepożądane są częściej

stwierdzane po zastosowaniu inhibitorów

kalcineuryny w postaci dożylnej niż doustnej,

zatem należy jak najszybciej jak to jest tylko

możliwe stosować lek doustnie.

Inhibitory TOR

Inhibitory szlaku PI3-

K/Akt (inhibitory m-

TOR):

inhibitory m-TOR

• inhibitory kinazy serynowo-treoninowej m-TOR (ang.

mammalian target of rapamycin),

• należy do szlaku PI3-K (3-kinazy fosfatydyloinozytolu),

zaangażowanego w przekazywanie sygnału IL-12,

mającego wpływ na kontrolę wzrostu i przeżywalności

komórek.

• Kinaza m-TOR bierze udział w regulacji
inicjacji translacji, transkrypcji i procesu degradacji białek.

Zablokowanie m-TOR

uniemożliwia komórce przejście z fazy

G1 do S

.

inhibitory m-TOR

• Te związki inhibitorowe mają

działanie

antyproliferacyjne i

antyangiogenne

.

• Ocenia się ich skuteczność w terapii

raka piersi, raka nerki, glejaka
wielopostaciowego, nieziarniczego
chłoniaka z komórek płaszcza.

Sirolimus i ewerolimus

• hamują proliferację i aktywację limfocytów T,

nie wpływając na aktywność kalcineuryny

• są inhibitorami późnej aktywacji limfocytów T;

nie hamują wytwarzania cytokin

, ale blokują

przekazywanie sygnału

wewnątrzkomórkowego, co w efekcie

zatrzymuje cykl komórkowy limfocytów T i B w

fazie G

1

• hamują namnażanie się limfocytów, a także

proliferację i migrację komórek mięśni gładkich

ściany naczyniowej => stenty uwalniające

(sirolimus)

Sirolimus i ewerolimus

• tworzą kompleks z immunofiliną

FKBP-12, który hamuje aktywność
białka kinazy proteinowej mTOR
(mammalian target of rapamycin), a
także blokuje białko P7056
uczestniczące w syntezie białek
mikrosomalnych.

Sirolimus i ewerolimus

• podobna struktura chemiczna, ale

różnią się

parametrami farmakokinetycznymi

• Sirolimus ma ok. 15% biodostępność po

podaniu doustnym,

ewerolimus ok. 90%.

• Oba leki są intensywnie metabolizowane w

wątrobie z udziałem izoenzymów

CYP3A

=>

liczne interakcje lekowe

i z sokiem

grejfrutowym, podobnie jak inhibitory

kalcineuryny.

• Są

wydalane z żółcią

, przy czym sirolimus

ma znacznie dłuższy czas działania.

Sirolimus i ewerolimus

Działania niepożądane

• mieszana hiperlipidemia, obrzęki obwodowe,

nadciśnienie tętnicze (przede wszystkim na skutek

stosowania sirolimusu) oraz niedokrwistość,

małopłytkowość i leukopenia (przede wszystkim na

skutek stosowania ewerolimusu).

Inhibitory proliferacji

mogą powodować opóźnienie podjęcia funkcji przez

przeszczepioną nerkę, jak również opóźnienie gojenia

się ran

. Inhibitory TOR bywają przyczyna hipo- lub

hiperkalemii, zakrzepicy żylnej, zaburzeń żołądkowo-

jelitowych, zapalenia jamy ustnej, krwawień z nosa,

trądziku, wysypki i martwicy kości. Dość często

występują bóle stawowe. Zapalenie trzustki, zespół

hemolityczno-mocznicowy, uszkodzenie wątroby są to
rzadko obserwowane powikłania leczenia sirolimusem

.

Połączenie sirolimusu lub

ewerolimusu z inhibitorami

kalcineuryny powoduje nasilenie

szkodliwego oddziaływania na nerkę

w porównaniu z zastosowaniem

inhibitorów kalcineuryny w innej

kombinacji.

EVEROLIMUS

•

Nowa pochodna rapamycyny

Nowa pochodna rapamycyny

•

Lepsza biodostępność, krótszy czas półtrwania

Lepsza biodostępność, krótszy czas półtrwania

16-19 h

16-19 h

•

Działa synergistycznie z CsA, nasila

Działa synergistycznie z CsA, nasila

nefrotoksyczność CNI, pozwala na redukcję dawki

nefrotoksyczność CNI, pozwala na redukcję dawki

CsA przy zachowanej skuteczności, redukcja przy

CsA przy zachowanej skuteczności, redukcja przy

uszkodzeniu wątroby

uszkodzeniu wątroby

•

Działanie antyproliferacyjne- hamowanie,

Działanie antyproliferacyjne- hamowanie,

zapobieganie przewlekłemu odrzucaniu

zapobieganie przewlekłemu odrzucaniu

•

Temsirolimus, deforolimus - leki

Temsirolimus, deforolimus - leki

przeciwnowotworowe

przeciwnowotworowe

Fasolo A, Sessa C, Expert Opin Invest Drugs,

Fasolo A, Sessa C, Expert Opin Invest Drugs,

2008, 17, 1717-34)

2008, 17, 1717-34)

Mechanizm działania everolimusu

Mechanizm działania everolimusu

Receptor

IL-2

Inne

receptory

PP2A

4E-BP1

kinaza

p70S6

Everolimus

Everolimus

FKBP

FKBP

Aktywne miejsce

dla TOR

Kontrola translacji

wybranych

mRNAs

dla

podziału komórkowego

Białko

rybosomalne

S6

Progresja cyklu komórkowego z fazy G1 do S

Fosfataza białkowa

TOR

Inhibitory proliferacji

• Z powodu działania

immunosupresyjnego stosowane są
także leki alkilujące –cyklofosfamid i
chlorambucil.

Antymetabolity

Mykofenolan, azatiopryna i

metotreksat.

Antymetabolity

Mykofenolan

• Mykofenolan

blokuje syntezę puryn de novo

.

• Jest selektywnym, niekonkurencyjnym i odwracalnym

inhibitorem dehydrogenazy

monofosforanu inozyny,

kluczowego enzymu szlaku syntezy

guaniny

.

• Jego zablokowanie

hamuje

przede wszystkim

proliferację limfocytów T i B

, nie wpływając na

namnażanie się innych komórek; mykofenolan jest

zatem lekiem o bardziej wybiórczym działaniu niż inne

antymetabolity. Mykofenolan hamuje wzbudzaną przez

Il-2 proliferację komórek, a jednocześnie nie wykazuje

wpływu na ich przeżycie i indukowaną przez Fas

apoptozę aktywowanych limfocytów.

Antymetabolity

Mykofenolan

• dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego

• Jest prolekiem =>

w wątrobie do aktywnego metabolitu

kwasu

mykofenolowego

=>

następnie przekształcony w nieaktywne
metabolity

• Wydalany jest w postaci metabolitów przez

nerki

.

MYKOFENOLAN SODU

ERL080

•

Myfortic - dojelitowa postać

Myfortic - dojelitowa postać

mykofenolanu sodu -zmniejszenie

mykofenolanu sodu -zmniejszenie

powikłań gastro-enterologicznych

powikłań gastro-enterologicznych

•

Dawkowanie 2x720 mg

Dawkowanie 2x720 mg

•

Porównywalny do MMF w

Porównywalny do MMF w

skuteczności u biorców nerki, rzadziej

skuteczności u biorców nerki, rzadziej

konieczność zmian dawkowania

konieczność zmian dawkowania

Sollinger et al., Transplant Proc 2004,

Sollinger et al., Transplant Proc 2004,

36, 517

36, 517

Mykofenolan

Działania niepożądane

• zaburzenia hematologiczne –

niedokrwistość, leukopenia,
małopłytkowość.

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe (wymioty

biegunka, owrzodzenia błony śluzowej
jelita).

• Podczas leczenia mykofenolanem zwiększa

się częstość niektórych zakażeń, np.
cytomegalii.

Azatiopryna

Działania niepożądane

• w dużych dawkach: wysypka,

gorączka, biegunka i wymioty.

• uszkodzenie wątroby rzadko, zwykle

u osób z istniejącymi wcześniej
chorobami wątroby

• może powodować łysienie
• zapalenie trzustki

Fingolimod

• pierwszy lek stosowany w SM doustnie,

o nowym mechanizmie działania

• antagonista receptorów sfingozynowych

(S1P) zlokalizowanych na limfocytach,

hamuje migrację limfocytów z węzłów

chłonnych i ich przenikanie przez

barierę krew-mózg

• rejestracja w USA 22 września 2010 r.

(FDA), w Europie 17 marca 2011 r.

Fingolimod

• badania kliniczne: porównanie skuteczności i

bezpieczeństwa fingolimodu z

Placebo:
FREEDOMS 24 miesiące

(Kappos i wsp., N Engl J Med. 2010)

IFN-β-1a:
TRANSFORMS 12 miesięcy

(Cohen i wsp., N Engl J Med. 2010)

TRANSFORMS EXTENSION do 24 miesięcy

(Khatari i wsp.,

Lancet Neurol 2011)

INFORMS – badanie kliniczne III fazy u chorych z

PPSM

(od 2010 r.)

Fingolimod

• zarejestrowany dawce 0,5 mg do stosowania w

wybranych grupach pacjentów:

chorzy z dużą aktywnością SM pomimo

stosowania IFN-β, pacjenci z szybko

rozwijającą się, ciężką ustępująco-

nawracającą postacią SM (Europa)

• nadal wymaga wyjaśnienia:

– profil bezpieczeństwa
– czas utrzymywania się efektu terapeutycznego
– zagrożenia związane z zaprzestaniem leczenia (? np.

nasilenie objawów choroby czy zaostrzenie jej przebiegu)

Fingolimod

Działania niepożądane:
• Reaktywacja zakażeń wywołanych przez wirusy

herpes

• Łagodne i umiarkowane infekcje górnych i dolnych

dróg oddechowych

• Infekcje dróg moczowych
• Bradykardia i przedsionkowo-komorowe zaburzenia

rytmu serca

• Nadciśnienie
• Obrzęk plamki żółtej
• Zwiększenie aktywności transaminaz
• Zmniejszenie liczby limfocytów

Fingolimod

Działania niepożądane i środki ostrożności:
• Zwiększenie zachorowalności na nowotwory (?)
• Przypadek skurczu naczyń oraz zapalenia mózgu

(dawka 1,25 mg)

• 6 godzin po pierwszej dawce obserwacja chorego

(ciśnienie i akcja serca), jeśli wystąpią zaburzenia –

ewentualna interwencja i dalsza obserwacja do czasu

ich całkowitego wycofania się

• limfopenia (<0,2x10

9

/l) – zaprzestanie leczenia

• ocena okulistyczna przed leczeniem, 3-4 m-ce po

rozpoczęciu oraz w każdej sytuacji wystąpienia

zaburzeń widzenia

Glikokortykosteroidy

Glikokortykosteroidy

• wpływ na różne składowe odporności

komórkowej w tym

hamują

wytwarzanie IL-2 i proliferację
limfocytów T, hamują aktywację
cytotoksycznych limfocytów T,
hamują wydzielanie pozapalnych
interleukin IL-1 i IL-6

i w nieznacznym

stopniu wpływają na odporność
humoralną.

Przeciwciała

Przeciwciała

• przeciwciała poliklonalne oraz przeciwciała

monoklonalne skierowane przeciw antygenom

powierzchniowym limfocytów

• W praktyce nazwy: immunoglobuliny

przeciwlimfocytarne i przeciwtymocytarne

używa się zamiennie na określenie preparatów

poliklonalnych przeciwciał przeciw limfocytom

T

• uzyskiwane z osocza różnych gatunków

zwierząt poddawanych wielokrotnym

wstrzyknięciom ludzkich limfocytów lub

tymocytów (prekursorów limfocytów T).

Przeciwciała

• Powodują

zmniejszenie liczby krążących

limfocytów T poprzez efekt cytotoksyczny
zależny od przeciwciał i od dopełniacza
oraz zahamowanie czynności limfocytów T

.

• Różne serie tych preparatów różnią się

skutecznością i toksycznością.

• Przeciwciała monoklonalne - mają

identyczne miejsca wiążące antygen i
wiążą ten sam fragment antygenu
(epitop).

Przeciwciała monoklonalne

• Muromonab-CD3 (OKT3)

to

monoklonalne przeciwciało mysie

skierowane przeciw receptorowi CD3 na

powierzchni limfocytów T

• Baziliximab

– przeciwciało chimeryczne i

Daklizumab

– przeciwciało ludzkie są

skierowane przeciw receptorowi CD25, czyli

receptorowi dla IL-2 na powierzchni

aktywowanych limfocytów T, a przez to

blokują efekty zależne od tej cytokiny:

proliferacje i aktywację limfocytów T

Przeciwciała monoklonalne

• Humanizowane przeciwciało

alemtuzumab

jest skierowane przeciw receptorowi CD52 na

powierzchni limfocytów B, monocytów,

makrofagów i komórek NK, które indukuje

apoptozę komórek posiadających receptor

CD52, a poza tym powoduje limfolizę i

przedłużone zmniejszenie liczby limfocytów T i

B.

• Rituximab

to chimeryczne przeciwciało

skierowane przeciw receptorowi CD20

limfocytów B

• Oba stosowane w leczeniu

chłoniaków i

nowotworów z limfocytów B

Altemzumab

• Głęboka deplecja limfocytów T i B, NK,

monocytów, makrofagów bez wpływu na

komórki macierzyste

• Długotrwały efekt do kilku miesięcy

• Stosowany w indukcji tolerancji w

skojarzeniu z monoterapią CsA, Rapa, Tac

• Zmniejsza częstość AR, wydłuża przeżycie

przeszczepu

Przeciwciała monoklonalne

• Efalizumab

to humanizowane

przeciwciało monoklonalne przeciw

łańcuchowi CD11a LFA-1 (lymphocyte

function association protein), czyli

antygenu związanemu z czynnością

limfocytów, a przez to

blokuje łączenie

limfocytów z molekułą adhezyjną ICAM

przemieszczanie się i aktywację limfocytów

T.

• Poza badaniami w transplantologii

efalizumab jest stosowny w

łuszczycy

.

Przeciwciała monoklonalne

•Natalizumab

to humanizowane

przeciwciało monoklonalne przeciw
alfa4beta1-integrynie limfocytów, a
przez to

blokuje łączenie limfocytów

z molekułą adhezyjną ICAM

przemieszczanie się i aktywację
limfocytów T.

• Stosowany w

SM

.

Natalizumab

• pierwsza rejestracja w USA – listopad 2004

• wycofanie leku w lutym 2005 z powodu odnotowania

3 przypadków PML
(progressive multifocal leukoencephalopathy)

• nowa akceptacja FDA - 5 czerwca 2006 (w ramach

programu TOUCH)

O’Connor, Expert Opin Biol Ther. 2007, 7:123-36.

• EMEA - stosowanie w monoterapii stwardnienia

rozsianego przebiegającego z rzutami u chorych, u

których

nie

uzyskuje

się

poprawy

stosując

standardowe leki immunomodulujące lub, u których

występuje duża aktywność choroby od początku jej

trwania.

Natalizumab

• Kwiecień 2011 – 111 przypadków PML, 22 zakończone

zgonem

• Leczonych 78 000 pacjentów
• Całkowite ryzyko PML 1,31/1000
• Dłuższy czas leczenia (szczególnie powyżej 24 miesięcy) –

większe ryzyko wystąpienia

• Największe wyzwanie – identyfikacja czynników ryzyka

Przeciwciała przeciwko natalizumabowi

(3% przejściowe, 6% utrzymujące się)

Natalizumab

natalizumab – PML

(progressive multifocal

leucoencephalopathy)

„many a beautiful theory was killed by

un ugly fact”

Tomas Huxley

Natalizumab

• których pacjentów leczyć natalizumabem?
• jak długo prowadzić leczenie?
• czy występuje efekt z odbicia po zaprzestaniu terapii?
• czy terapia przerywana zmniejsza ryzyko wystąpienia

PML?

Naishmith i Bourdette, Neurology, 2011, 76, 1854-1855

Natalizumab

•

po odstawieniu leku aktywność choroby powraca do
wyjściowego poziomu w ciągu 4 – 7 miesięcy; okres
ten nie jest zależny od czasu trwania terapii
natalizumabem ani od późniejszego stosowania
innych leków zarejestrowanych do stosowania w SM

O'Connor i wsp., Neurology 2011

Natalizumab - PML

• Optymalizacja nadzoru klinicznego
• Wiarygodne i czułe testy służące do

wykrywania wirusa JC

• Kryteria MRI rozpoznania PML
• Monitorowanie stanu chorego,

szczególnie w trakcie terapii wieloletniej

Clifford et al., Lancet Neurol., 2010, 9,
438-446

Przeciwciała monoklonalne

Działania niepożądane

• TYPOWE: anafilaksja, podatność na zakażenia i

niektóre rodzaje nowotworów.

• Charakterystycznym działaniem niepożądanym przeciwciał

anty-CD3 i przeciwciał przeciwtymocytarnych jest

zespół

poinfuzyjny

związany z

gwałtownym uwalnianiem cytokin, a

zwłaszcza TNF-

. Zespół ten zazwyczaj pojawia się

30 min po

podaniu

przeciwciał i jego objawy (

gorączka, dreszcze, bóle

głowy, osłabienie, bóle mięśniowe i stawowe

) mogą się

utrzymywać przez kilka godzin. Rzadziej objawami lub stanami

wchodzącymi w skład zespołu poinfuzyjnego mogą być:

odczyny skórne, zaburzenia oddychania, aseptyczne zapalenie

opon mózgowych, obrzęk płuc, ciężka hipotonia, zaburzenia

rytmu i zatrzymanie krążenia. Zespołu poinfuzyjnego

nie

obserwuje się podczas stosowania

baziliximabu

i

daklizumabu

.

Część II

Immunostymulacja

Immunostymulacja

• Szczepionki odpornościowe

są to

preparaty antygenowe, stosowane w celu

wywołania czynnej odporności u osoby

szczepionej. Zawierają żywe atenuowane lub

nieaktywne drobnoustroje (bakterie i wirusy)

lub inaktywowane egzotoksyny bakteryjne

(tzw. anatoksyny). Materiał użyty do szczepień

może pochodzić bezpośrednio z

chorobotwórczych drobnoustrojów lub być

wyprodukowany dzięki technice rekombinacji

DNA. Tak wytworzona odporność jest

długotrwała.

Surowice odpornościowe

• nazwa ta obejmuje także tzw. antytoksyny czyli

surowice zawierające przeciwciała przeciw
toksynom lub trującym cząsteczkom jadu węży lub
pajęczaków.

• immunoglobuliny używane są w celu wytworzenia

biernej odpowiedzi immunologicznej, która pojawia
się bezpośrednio po podaniu preparatu i utrzymuje
się przez krótki czas.

• Surowice odpornościowe są otrzymywane po

immunizacji zdrowych zwierząt, którym w postaci
wstrzyknięć podaje się odpowiednie toksyny, jady
lub zawiesiny mikroorganizmów lub inne antygeny.

• Pożądane immunoglobuliny uzyskuje się z surowicy

poprzez frakcjonowanie, w procesach
enzymatycznych lub przy pomocy innych
czynników fizycznych i chemicznych.

Surowice odpornościowe

• Immunoglobuliny stosowane w praktyce

klinicznej to preparaty uzyskane z osocza wielu

dawców i zawierają przede wszystkim

immunoglobuliny klasy

IgG

. Preparaty

nieswoiste ludzkich immunoglobulin

uzyskiwanej od co najmniej 1000 zdrowych

dawców zawierają przeciwciała przeciw

czynnikom zakaźnym najczęściej

występującym w populacji, natomiast

preparaty immunoglobulin swoistych zawierają

określoną ilość jednego rodzaju IgG.

Immunoglobuliny do immunizacji biernej

można otrzymywać również metodami

inżynierii genetycznej. Takim biologicznym

lekiem jest przeciwciało monoklonalne przeciw

syncytialnemu wirusowi oddechowemu (

RSV) -

paliwizumab

.

leki immunostymulujące

• czynniki stymulujące tworzenie

kolonii granulocytarnych i
makrofagalnych

• interferony
• interleukina-2 (IL-2)
• glatiramer
• szczepionka BCG

(bacillus

Calmette-Guerin, czyli żywy szczep
Calmette-Guerin gatunku
Mycobacterium bovis

Czynniki stymulujące

tworzenie kolonii

• Są lekami biologicznymi uzyskiwanymi

metodami rekombinacji genetycznej;

rekombinowanymi ludzkimi czynnikami

stymulującymi tworzenie kolonii

granulocytarnych (hG-CSF, humane granulocyte

colony-stimulating factor) jest

filgrastim

(nieglikozylowany hG-CSF) i

lenograstim

(O-

glikozylowany G-CSF), zaś rekombinowanymi

czynnikami wzrostu kolonii granulocytarno-

makrofagalnych (hGM-CSF) są

sargramostim

(O-

glikozylowany hGM-CSF) i

molgramostim

(nieglikozylowany hGM-CSF). Są one

wykorzystywane u chorych z neutropenią

powstałą z różnych powodów, także

jatrogennych.

Interferony (INF)

• zwiększają fagocytozę makrofagów i

cytotoksyczność limfocytów T.

• do typu pierwszego należą

IFN-

(syntetyzowany

przez leukocyty i limfoblasty) i

IFN-

(syntetyzowany przez fibroblasty)

• do typu drugiego

IFN-

syntetyzowany przez

komórki NK – natural killer cells i pobudzone

limfocyty T), który wyróżnia słabsze działanie

przeciwwirusowe, ale za to większa aktywność

immunomodulacyjna, w tym ma on dodatkową

zdolność do aktywacji makrofagów oraz zwiększa

ekspresję cząstek układu zgodności tkankowej

klasy II (MHC II) i wpływa na miejscową odpowiedź

zapalną.

Interferony (INF)

• W lecznictwie stosowne są

IFN naturalne,

rekombinowane

(otrzymywane za pomocą metod

inżynierii genetycznej po wprowadzeniu genu INF

ludzkiego do komórki bakteryjnej, w ten sposób

uzyskiwane są warianty naturalnych IFN lub ich

mieszaniny) i

pegylowane

(sprzężone z

polietylenoglikolem).

• mechanizm działania, profil działań

niepożądanych IFN- i IFN-, jak również

przeciwwskazania i ostrzeżenia do leczenia oraz

interakcje lekowe są podobne, to we wskazaniach

do ich stosowania dokonał się podział.

Ludzki rekombinowany INF

alfa

• przewlekłe zapalenie wątroby typu B i C
• brodawki kończyste
• w niektórych typach chłoniaków oraz

guzach litych (mięsak Kaposiego w

przebiegu AIDS, białaczka

włochatokomórkowa, przewlekła białaczka

szpikowa, chłoniak grudkowy, skórne

chłoniaki z komórek T, rakowiaki,

pomocniczo jest też stosowany w leczeniu

czerniaka złośliwego, raka nerki oraz

utrzymaniu remisji szpiczaka mnogiego.).

ludzki rekombinowany INF-

beta

•w stwardnieniu rozsianym

(SM)

o przebiegu nawracająco-

zwalniającym lub wtórnie
postępującym z zaostrzeniami w celu
zmniejszenia częstości rzutów
choroby oraz zwolnienia jej progresji.

INF-

• tylko w postaci rekombinowanej,

wykorzystywany do leczenia
przewlekłej choroby ziarniniakowej w
celu zmniejszenia częstości i
nasilenia zakażeń, nie jest
zarejestrowany w Polsce.

Interferony

Działania niepożądane

• objawy grypopodobne

• zależne od dawki, występują na początku terapii i

dobrze reagują na podanie paracetamolu lub NLPZ

• nudności, wymioty, biegunki, jadłowstręt, obniżenie masy ciała,

zaburzenia hematopoezy (głównie granulocytopenia, także

niedokrwistość i trombocytopenia), łysienie, wysypki, zaburzenia

smaku oraz rzadko krwawienie z nosa, kaszel, zapalenie gardła.

Rzadko może wystąpić reakcja nadwrażliwości, łącznie z reakcją

anafilaktyczną i skurczem oskrzeli. Odnotowywano także przypadki

uszkodzenia i zapalenia wątroby, niewydolności nerek i zespołu

nerczycowego, obrzęku i zapalenia płuc. Zaburzenia ze strony układu

sercowo-naczyniowego obejmują niedociśnienie lub nadciśnienie,

zaburzenia rytmu, obrzęki, zawał mięśnia serca i udar mózgu. Duże

dawki interferonu mogą spowodować zaburzenia wodno-elektrolitowe,

łącznie z obniżeniem stężenia wapnia we krwi. Opisywano przypadki

wystąpienia hiperglikemii, zaburzeń czynności gruczołu tarczowego.

Glatiramer

• mieszanina 40-100

aminokwasowych polimerów
składających się z czterech
aminokwasów: alaniny, lizyny,
kwasu glutaminowego i tyrozyny

• W nawracająco-zwalniającej

postaci SM

Glatiramer

Działania niepożądane

• Najczęściej

- objawy związane

bezpośrednio ze wstrzyknięciem
podskórnym leku: tachykardia,
bóle w kpl, duszność, napadowe
zaczerwienienie, nudności i lęk.

• Rzadko

opisywano drgawki i

reakcje nadwrażliwości.

Aldesleukina

• ludzka rekombinowana IL-2, silny

aktywator limfocytów T

• Wskazania: w leczeniu

metastatycznej postaci raka

jasnokomórkowego nerki i czerniaka

• Działania niepożądane: poważne

powikłania krążeniowe z powodu

indukcji zespołu przesiękania i

będących jego skutkiem hipotonii i

zaburzeń perfuzji narządowej

Szczepionka BCG

• niejasny mechanizm działania
• jest skuteczna w leczeniu i profilaktyce

raka pęcherza moczowego

• stosuje się ją dopęcherzowo

• działania niepożądane: objawy

dyzuryczne, ale może również
wystąpić uogólniona reakcja
nadwrażliwości.

Lewamizol

• ma „przywracać” upośledzoną

czynność limfocytów T i B, a także
makrofagów, ale nie stwierdza się
zwiększenia aktywności tych
komórek ponad normalny poziom

• był testowany w różnych chorobach

bakteryjnych i wirusowych oraz
schorzeniach reumatycznych, ale
wyniki nie były zachęcające.

Pranobeks inozyny

• zaliczany jest do leków

przeciwwirusowych, a ponad to ma
mieć działanie immunostymulujące

• Jest stosowany w zakażeniach skóry i

błon śluzowych wywołanych przez
Herpex simplex typu 1 i 2 oraz w
podostrym stwardniającym zapaleniu
mózgu.

cimetydyna

• Poprzez wpływ na

receptory H

2

na

limfocytach T supresorowych

cimetydyna ma mieć wpływ aktywujący

układ odpornościowy.

• Ma też

aktywować komórki NK

.

• Z tego powodu cimetydyna jest badana

w wielu schorzeniach z zaburzeniami

odporności, np.

hipogammaglobulinemii, różnych

nowotworach, zakażeniach Herpes

simplex, kandydozie skórno-

śluzówkowej, eozynofilowym zapaleniu

powięzi.

Talidomid

• ma zmienny wpływ immunologiczny

w różnych schorzeniach, w tym np. w
niektórych zmniejsza stężenie TNF-
alfa.

Imikwimod

• to lek

indukujący wydzielanie

interferonu alfa i cytokin

• stosowany miejscowo w leczeniu

brodawek kończystych ano-
genitalnych, powierzchownego raka
podstawnokomórkowego skóry i
rogowacenia słonecznego

różne gatunki jeżówki

(Echinacea)

• najwięcej jest danych na skuteczność

tych zawierających

nadziemne części

jeżówki purpurowej Echinacea
purpurea

• różne preparaty jeżówki bardzo

różnią się od siebie

• więc nie są zamienne !

przeszczepienie
nerki –
profilaktyka

cyklosporyna w postaci mikroemulsji + mykofenolan 

glikokortykosteroid
lub
takrolimus + mykofenolan  glikokortykosteroid

 

jednoczasowe
przeszczepienie
nerki i trzustki -
profilaktyka

 

takrolimus + mykofenolan + glikokortykosteroid

 

przeszczepienie
wątroby -
profilaktyka

cyklosporyna w postaci mikroemulsji + mykofenolan +
glikokortykosteroid
lub
takrolimus + mykofenolan + glikokortykosteroid

 

przeszczepienie
serca -
profilaktyka

cyklosporyna w postaci mikroemulsji + mykofenolan +
glikokortykosteroid
lub
takrolimus + mykofenolan + glikokortykosteroid

 

ostre odrzucanie
przeszczepu

 

metyloprednizolon w dużych dawkach dożylnie

ostre odrzucanie
przeszczepu
steroidooporne

 

przeciwciała monoklinalne

choroba graft-
versus-host

 

glikokortykosteroid  cyklosporyna

Grupa leków

Leki

Pochodzenia endogennego

Czynniki stymulujące wzrost kolonii: GM-CSF
(sargramostim, molgramostim), G-CSF
(filgrastim, lenograstim)
IL-2 (aldesleukina)
IFN
Wyciągi z grasicy, tymalfasin*
TNF  ** (tasonermin)

Syntetyczne

glatiramer
lewamizol
inozyna pranobeks
cimetydyna
talidomid
imikwimod

Pochodzenia bakteryjnego
i grzybiczego

Szczepionka BCG (bacillus Calmette-
Guerin)
Peptydy : Biostim, Broncho-vaxom,
Panodina, Ribomunyl, inne
Polisacharydy: beta-glukan, lentinan
Lipopolisacharydy

Pochodzenia roślinnego

Jeżówka purpurowa (Echinacea
purpurea) – wyciąg z części nadziemnej
echinacyna; E. angustifolia
(wąskolistna); E. pallida (blada)
Aloes drzewiasty (Aloes arborescens
Miller) – wyciąg z liści zawierający
wielocząsteczkowy polisacharyd aleoryd
(Biostymina)
Korzeń z dzikiego indygo (Baptisia
tinctoria) (Esberitox N), Wyciąg suchy z
żywotnika zachodniego (Thuja
occidentalis) (Esberitox N)