Leki psychotropowe
dr hab. med. Ivan KOCIĆ, prof. nzw.
AMG
Katedra i Zakład Farmakologii AMG
Leki psychotropowe
dr hab. med. Ivan KOCIĆ, prof. nzw.
AMG
Katedra i Zakład Farmakologii AMG
Podział
Neuroleptyki
Terminy przeciwpsychotyczny i
neuroleptyczny używane są na przemian
dla opisania leków, stosowanych głównie w
leczeniu schizofrenii, ale też skutecznych w
innych psychozach i stanach pobudzenia.
Antydepresyjne
Leki w chorobie dwubiegunowej
Choroby psychiczne
SCHIZOFRENIA
DEPRESJA
Psychoza maniako-depresyjna
Positive Symptoms
Positive Symptoms
Hallucinations
Delusions
Disorganized Thought
Negative Symptoms
Negative Symptoms
Affective Blunting
Alogia
Avolition
Anhedonia
Cognition
Cognition
New Learning
Memory
Mood Symptoms
Mood Symptoms
Insight
Demoralization
Suicide
Components Of Psychotic
Components Of Psychotic
Disorders
Disorders
FUNCTION
Neuroleptyki
Leki przeciwpsychotyczne są
używane w zachodniej medycynie od
ponad 50 lat. Reserpina i
chlorpromazyna były pierwszymi
lekami przydatnymi w leczeniu
schizofrenii.
Leki te zostały zastąpione przez wiele
nowszych środków.
SCHIZOFRENIA
Patogeneza schizofrenii jest nieznana.
Odkrycie leków przeciwpsychotycznych w
dużej mierze przyczyniło się do rozwoju
badań nad patogenezą tej choroby
Predyspozycja genetyczna jako warunek
konieczny, ale nie zawsze
wystarczający!!
DOPAMINOWA hipoteza?
ANTIPSYCHOTICS
Pre-90’s
Typical, conventional, traditional neuroleptics,
major tranquilizors, neuroleptics
Modeled on D2 antagonism
EPS/TD
Post-90’s
Atypical, novel, 2
nd
generation
Modeled on 5HT2/D2 antagonism
Less EPS, prolactin effects
Weight gain, sedation, diabetes
Lista leków
Typowe-
konwencjonalne
A.
POCHODNE FENOTIAZYNY
1.aliphatic (chlorpromazine)
2.piperidine(thioridazine)
3.piperazine (fluphenazine)
B.
POCHODNE TIOKSANTENU
(thiothixene)
C.
POCHODNE
BUTYROFENONU
(haloperido
l)
D.
LEKI O INNEJ BUDOWIE
CHEMICZNEJ
Atypowe-nowe
Pimozide
Molindone
loxapine
Clozapine
Olanzapine
Quetiapine
Risperidone
Ziprasidone
Aripiprazole
Haloperidol
Haloperidol
Clozapine
Clozapine
Risperidone
Risperidone
Olanzapine
Olanzapine
Quetiapine
Quetiapine
Ziprasidone
Ziprasidone
5HT2A
5HT2A
D2
D2
D1
D1
Alpha 1
Alpha 1
Musc
Musc
H1
H1
5HT1A (agonist)
5HT1A (agonist)
Casey 1994
Casey 1994
Atypical
Atypical
Antipsychotics
Antipsychotics
In Vivo Binding Affinities
In Vivo Binding Affinities
PODSTAWOWE EFEKTY
PODSTAWOWE EFEKTY
D1-blokowanie
zmniejsza euforie po cocainie
D2-blok
Antipsychotic, antimanic; EPS
AChM blok
Dry mouth; protects against EPS
H1 blok
Sedation, weight gain
NA 1 blok
Postural hypotension, initial
sedation
NA 2 blok
Antidepressant
5-HT2A blok
Reduces EPS; increases slow wave
sleep;
improves mood?
5-HT2C blok
Weight gain; improves mood?
Działania uboczne
Działania uboczne
Typical
Typical
Antipsychotic
Antipsychotic
clozapine
clozapine
risperidone
risperidone
olanzapine
olanzapine
quetiapine
quetiapine
Sedation
+ to +++ +++
+
++
++
EPS
+ to +++ 0
+
0 to + 0
Antichol.
+ to +++ +++
0
+ to ++
0 to +
Effects
Weight gain
+
++++ +
+++ ++
Prolactin
+ to ++
0
+ to ++ +/-
0
Increase
AST/ALT
+
+
0
0 to+ +
Increase
Orthostatic
+ to +++
+++
++
+ ++
Hypotension
Prolonged QT
+/- +
0
0
0
Agranulocytosis
0 +++
0
0
0
Tardive
+++
0
+?
+?
?
Dyskinesia
Działania uboczne poza
piramidowe
Akathisia
:
Restlessness, fidgeting, pacing,
rocking , irritability
Dystonia
:
torsions and spasms of muscle
groups
Pseudoparkinsonism
: stiffness, shuffling,
mask-like face, tremor, rigidity
Rabbit Syndrome
: trembling of lower lip
Pisa Syndrome
: leaning to one side (geriatric
patients at higher risk)
Tardive Dyskinesia
Facial signs of TD: smacking, licking
of lips, chewing movements, rolling
or protrusion of tongue
Spastic facial distortions, ‘tics’
Jerking of fingers, ankles, toes, limbs,
trunk, neck, and pelvis
Cholinolityczne działania
uboczne
Zaburzenia myślenia (Impaired
cognition)
Delirium
Zaburzenia widzenia (Blurred vision)
Suche usta (Dry mouth)
Zaparcia (Constipation)
Zatrzymanie moczu (Urinary Retention)
Klozapina -Clozapine
Greater efficacy in treatment resistant
Kane ’88 clozapine vs. chlorpromazine – 30%
refractory patients responded to clozapine, vs. 4%
Antiaggressive properties
Decrease suicide, smoking …
Agranulocytosis
, seizures (dose related), sedation,
sialorrhea, tachycardia, weight gain, DM, myocarditis
(fatality risk in first month; do not re-expose),
cardiomyopathy (2-36 mo)
Monitor cardiac; arrythmias, fatigue, flu-like Sx, fever,
hypotension, raised JVP
Long time to response plateau
Olanzapina
Once a day dosing
Quick dissolve formula
Evening sedation may be beneficial
Weight gain
– but not for all,
diabetes
Conley et al. ’98 treatment refractory
7% responded vs. 0%
chlorpromazine
Risperidone
Bid dosing to start, then once a day
Lower doses
Liquid form
Metabolite active
Care with 2D6 inhibitors such as
paroxetine – may increase adverse
effects as EPS
Potential Effects Of
Potential Effects Of
Hyperprolactinemia
Hyperprolactinemia
Amenorrhea or irregular menses
Galactorrhea
Gynecomastia
Sexual dysfunction – decreased libido
Osteoporosis
Prolactin Elevation And Bone
Prolactin Elevation And Bone
Loss
Loss
Prolactin elevation
No amenorrhea
Prolactin elevation
Amenorrhea
Estrogen deficiency is the cause
No Bone Loss
No Bone Loss
Bone Loss
Bone Loss
Relapse rates in
schizophrenia by medication
type
Placebo
10% / month
Conventional
Oral
5% / month
Conventional
Depot
3% / month
Oral Atypical
3% / month
Long-acting
Atypical
1.5% / month
-
Minimalna skuteczna dawka terapeutyczna
(mg) -Zakres stosowanych dawek
dziennych (mg)
Chlorpromazyna (Thorazine) 100 100 -1000
Tioridazyna (Mellaril) 100 100-800
Trifluoperazyna (Stelazine) 5 5 – 60
Perfenazyna (Trilafon) 10 8 – 64
Flupfenazyna (Permitil) 2 2 – 60
Tiotiksen (Navane) 2 2 – 120
Haloperidol (Haldol) 2 2 – 60
Loksapina (Loxitane) 10 20 – 160
Molindon (Lidone, Moban) 10 20 – 200
Klozapina (Clozaril) 50 300 – 600
Olanzapina (Zyprexa) 5 10 – 30
Kwetiapina (Seroquel) 150 150 – 800
Risperidon (Risperdal) 4 4 – 16
Ziprasidon (Zeldox) 40 80 – 160
Aripiprazol (Abilify) 10 10 – 30
Leki w leczeniu afektywnych
zaburzeń psychicznych-
leczenie depresji
dr hab. med. Ivan KOCIĆ
Katedra i Zakład
Farmakologii AMG
Choroba afektywna-
DEPRESJA
fakty:
coraz więcej chorych
samobójstwa
Fakty i statystyka
7-8%
Nawracająca choroba
ENDOGENNA (PRAWDZIWA) Kobiety > Mężcz.
około 25 roku
~50% concordance for monozygotic twins
Length of episode varies
Remission is common
Risk of suicide
Dwubiegunowa: Kobiety = Mężcz.
Similar in children and adults, ~80% concordance in
monozygotic twins
Genetic influence on
depression
Risk of developing unipolar depression increases with
multiple family members with depression
Wskazania do stosowania leków
anty-depresyjnych
DSM IV Criteria 1-4 for major depressive
episode (5/9):
1.
Persistence of depressed mood nearly
every day (> 2 weeks)
2.
Diminished interest or pleasure, eg., loss
of libido (anhedonia and vegetative)
3.
Weight fluctuations and loss of appetite
(vegetative)
4.
Insomnia or hypersomnia (vegetative)
Efekty leków anty-D na
oun
Działanie na neuromediatory
Norepinephrine (noradrenaline): NE
Dopamine: DA
Serotonin (5-hydroxytryptamine): 5-HT
Leczenie depresji
Farmakologiczne
Trójcykliczne A-D (TCA)
Heterocykliczne (albo 2 i 3 generacji
Inhibitory Monoamine oxidase (MAOI)
Selective serotonin reuptake inhibitors
(SSRI)
Nie-farmakologiczne metody
Electroconvulsive therapy (ECT)
aEscitalopram is the active S-
enantiomer of citalopram.
bTrazodone, nefazodone and
mirtazapine have been classed as
'receptor blocking' antidepressants
based on their antagonism of
postsynaptic serotonin receptors
(trazodone, nefazodone,
mirtazapine) and presynaptic α2-
receptors (trazodone, mirtazapine).
cNefazodone has additional weak SSRI
activity but has now been withdrawn due
to risk of hepatitis.
RIMA, reversible inhibitor of monoamine
oxidase;
NaRI, noradrenaline reuptake inhibitor;
SNRI, serotonin and noradrenaline
reuptake inhibitor;
NaSSA, noradrenaline and specific
serotonergic antidepressant.
Mechanizmy działania leków
A-D
Zwiększenie poziomi neuromediatorów
w synapsach
Hamowanie procesu inaktywacji amin
biogennych
Reuptake pumps
Enzymatic inactivation (MAO)
Autoreceptors
Zmiany ekspresji receptorów (po
dłuzszym stosowaniu)
Synaptic Effects
Serotonin/Permissive
Hypothesis:
Serotonin as “inhibitory” neurotransmitter
Inhibit rage – self rage (suicide?)
Mood disorders: release of inhibitory damper
serotonin norepinephrine = mania
Balance of 5HT and NE regulates mood
MAO
metaboli
zes
serotonin
in the
presynap
tic
neuron
Podtypy receptorów
(transmembrane proteins)
5-HT
nine know receptor subtypes
grouped into class 1, 2 and 3
5-HT1a is both presynaptic (autofeedback loop)
and postsynaptic
NE
acute use vs. chronic use
altered sensitivity/number receptors
which types?
MAOi
TCA
Also used for anxiety disorders and pain
Panic and phobia (MAO)
Obsessive-Compulsive Disorder (TCA)
Pain (TCA)
SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors)
anxiety
OCD – clomipramine, fluvoxamine, paroxetine,
sertraline
Classes of Antidepressant
Therapy:
The receptor hypothesis of
antidepressant action
Introduction of
drug therapy
RECEPTOR
Clinical effect
neurotransmitter
High level
or mood
Low level
or mood
Alterations in
receptor
expression
Th-Lag
Theory: improved mood following SSRI
treatment corresponds to augmented
serotonergic transmission
this enhanced 5-HT activity is partially due to
autoreceptor blockade
New therapy: combine SSRI with 5HT1a
antagonist
Problems: antidepressant efficacy correlated
with postsynaptic 5HT1a receptor affinity
TCA
Amitriptyline
Amoxapine
Clomipramine
Desipramine
Doxepin
Imipramine
Nortriptyline
Podawane doustnie, wchłaniają się dobrze ale są
intensywnie rozkładane przy pierwszym przejściu
przez wątrobę; wszystkie aktywne, niektóre maja
aktywnych metabolitów tez (Amit. I Imipr.)
Mechanizm działania
Blokowanie wchłaniania zwrotnego NA
i SR ale również receptorów Ach i H1
Stosowane w leczeniu podstępnych
depresji, objawiających się
jadłowstrętem, chudnięciem,
bezsennością.
Objawy fizyczne odpowiadają na
leczenie po 2 tyg. , psychiczne po 4!!!
SSRI
Citalopram
Escitalopram
Fluoxetine
Fluvoxamine
Paroxetine
Sertraline
Venlafaxine
Nagłe odstawienie tych leków grozi zespołem
odstawienia-nudności, wymioty, ataxia, drżenia,
lęk, płaczący głos, nadpobudliwość, barwne sny!!
U osób do 18 roku a nawet do 25-mogą
powodować nasilenie tendencji samobójczych!!!
Wskazania i mechanizmy
działania
Serotonina wzrasta w synapsach
Podobne wskazania i skuteczność do TCA,
dodatkowo w OCD (obssesive-compulsive-
disorders)
Dodatkowo: panika, zespól menstruacyjny,
zaburzenia apetytu, lęk itd….
INTERAKCJE: SSRI hamują enzymy
oksydacyjne dla wielu leków
NIE STOSOWAĆ RAZEM Z MAO-I!
Citalopram albo paroxetine +
warfarina=krwotok
MAO-I
Phenelzine
Tranylcypromine
+ Moclobemid (odwracalny
Podawane doustnie, dobrze się wchaniaja,
metabolizowane we wątrobie do nieaktywnych
metabolitów
Dietetyczne restrykcje (ser, wino, jogurt, banany)
Nie stosować z sympatykomimetykami i z SSRI
czy TCA
Nowe A-D (hamowanie
wychwytu zwrotnego NA i S)
Maprotiline
Mirtazapine
Bupropion (DA?)
Venlafaxine
Trazodone
Nefazodone (+ bloker receptorów 5-HT)
NIE STOSOWAĆ Z MAO-I
Tra. i Nef. mogą podnosić poziom
Digoksyny i fenytoiny!!
Metabolizm
Działania uboczne
MAO inhibitors
dietary restrictions –
serotonin syndrome-
Tricyclic Antidepressants
cardiac arrhythmias, respiratory
depression
serotonin syndrome
severe sedation
Działania uboczne-2
Blockade of NE uptake
tachycardia
tremors
Blockade of 5-HT uptake
GI disturbances
interactions with l-tryptophan
increase/decrease in anxiety (dose
dependent)
sexual dysfunction
Blockade of histamine receptors
potentiation of depressant drugs
sedation
weight gain
hypotension
Blockade of Ach receptors
blurred vision,
drymouth
constipation
Efficacy of Antidepressant
Therapy
Use of a placebo or active control
(randomized, controlled clinical trial) or any
control
Consistency of study populations
Efficacy of one group over another?
Treatment guidelines
dose, duration, compliance
starting dose-enduring response
patient compliance-adverse events
Wskazania i zalecenia dla
poszczególnych grup leków
MAOi
atypical and
refractory (fail to
respond to other
types of
medications)
TCA
melancholic
depression
not effective in
reactive depression
SSRI
mild to moderate
depression
better tolerated than
TCAs
do not take with MAOi
Heterocyclics
use when severe
insomnia is present
useful in elderly
Anty- D
TCA
Amitriptyline:10,25 i 50mg, 100 i 150 mg tab.
10mg/ml pozajelitowo;
Imipramine 10,25,50mg tab.
II gen:
Mirtazapine 7,5, 15 i 30mg tab;Venlafaxine, 25,50 i 100mg tab ;
SSRI:
Citalopram: 10,20,40mg tab;
Fluoxetine:10,20,40mg kaps;
Sertraline, 25, 50 i 100mg tab;
MAO:
Tranylcypramine:10mg tab
Phenelzine 15mg tab
Farmakologia Litu
Wchłanianie: Wchłania się całkowicie w czasie 6 –
8h ; szczyt stężenia w surowicy 0,5 do 2h
DystrybucjaW całej wodzie organizmu; wolno
wchodzi do przedziału wewnątrzkomórkowego.
Początkowo objętość dystrybucji wynosi 0.5 L/kg,
następnie wzrasta do 0.7-0.9 L/kg; obecny także w
kościach. Nie wiąże się z białkami.
Metabolizm: Nie jest metabolizowany.
Wydalanie: Wydalany całkowicie z moczem. Klirens
wynosi 20% klirensu kreatyniny. Czas półtrwania w
surowicy wynosi ok. 20 godzin.Stężenie
terapeutyczne w surowicy0.6-1.4 mEq/L.
Dawkowanie: 0.5 mEq/kg/dobę w dawkach
podzielonych.
Mechanizm działania Litu