Leki psychotropowe

dr hab. med. Ivan KOCIĆ, prof. nzw.

AMG

Katedra i Zakład Farmakologii AMG

Podział



Neuroleptyki
Terminy przeciwpsychotyczny i
neuroleptyczny używane są na przemian
dla opisania leków, stosowanych głównie w
leczeniu schizofrenii, ale też skutecznych w
innych psychozach i stanach pobudzenia.



Antydepresyjne



Leki w chorobie dwubiegunowej

Choroby psychiczne



SCHIZOFRENIA



DEPRESJA



Psychoza maniako-depresyjna

Positive Symptoms

Positive Symptoms

Hallucinations
Delusions
Disorganized Thought

Negative Symptoms

Negative Symptoms

Affective Blunting
Alogia
Avolition
Anhedonia

Cognition

Cognition

New Learning
Memory

Mood Symptoms

Mood Symptoms

Insight
Demoralization
Suicide

Components Of Psychotic

Components Of Psychotic

Disorders

Disorders

FUNCTION

Neuroleptyki



Leki przeciwpsychotyczne są
używane w zachodniej medycynie od
ponad 50 lat. Reserpina i
chlorpromazyna były pierwszymi
lekami przydatnymi w leczeniu
schizofrenii.



Leki te zostały zastąpione przez wiele
nowszych środków.

SCHIZOFRENIA



Patogeneza schizofrenii jest nieznana.
Odkrycie leków przeciwpsychotycznych w
dużej mierze przyczyniło się do rozwoju
badań nad patogenezą tej choroby



Predyspozycja genetyczna jako warunek
konieczny, ale nie zawsze
wystarczający!!



DOPAMINOWA hipoteza?

ANTIPSYCHOTICS



Pre-90’s



Typical, conventional, traditional neuroleptics,

major tranquilizors, neuroleptics



Modeled on D2 antagonism



EPS/TD



Post-90’s



Atypical, novel, 2

nd

generation



Modeled on 5HT2/D2 antagonism



Less EPS, prolactin effects



Weight gain, sedation, diabetes

Lista leków



Typowe-

konwencjonalne

A.

POCHODNE FENOTIAZYNY

1.aliphatic (chlorpromazine)
2.piperidine(thioridazine)
3.piperazine (fluphenazine)

B.

POCHODNE TIOKSANTENU

(thiothixene)

C.

POCHODNE

BUTYROFENONU

(haloperido

l)

D.

LEKI O INNEJ BUDOWIE

CHEMICZNEJ



Atypowe-nowe

Pimozide
Molindone
loxapine

Clozapine
Olanzapine

Quetiapine
Risperidone
Ziprasidone
Aripiprazole

Haloperidol

Haloperidol

Clozapine

Clozapine

Risperidone

Risperidone

Olanzapine

Olanzapine

Quetiapine

Quetiapine

Ziprasidone

Ziprasidone

5HT2A

5HT2A

D2

D2

D1

D1

Alpha 1

Alpha 1

Musc

Musc

H1

H1

5HT1A (agonist)

5HT1A (agonist)

Casey 1994

Casey 1994

Atypical

Atypical

Antipsychotics

Antipsychotics

In Vivo Binding Affinities

In Vivo Binding Affinities

PODSTAWOWE EFEKTY

PODSTAWOWE EFEKTY

D1-blokowanie

zmniejsza euforie po cocainie

D2-blok

Antipsychotic, antimanic; EPS

AChM blok

Dry mouth; protects against EPS

H1 blok

Sedation, weight gain

NA 1 blok

Postural hypotension, initial

sedation

NA 2 blok

Antidepressant

5-HT2A blok

Reduces EPS; increases slow wave

sleep;

improves mood?

5-HT2C blok

Weight gain; improves mood?

Działania uboczne

Działania uboczne

Typical

Typical

Antipsychotic

Antipsychotic

clozapine

clozapine

risperidone

risperidone

olanzapine

olanzapine

quetiapine

quetiapine

Sedation

+ to +++ +++

+

++

++

EPS

+ to +++ 0

+

0 to + 0

Antichol.

+ to +++ +++

0

+ to ++

0 to +

Effects
Weight gain

+

++++ +

+++ ++

Prolactin

+ to ++

0

+ to ++ +/-

0

Increase
AST/ALT

+

+

0

0 to+ +

Increase
Orthostatic

+ to +++

+++

++

+ ++

Hypotension
Prolonged QT

+/- +

0

0

0

Agranulocytosis

0 +++

0

0

0

Tardive

+++

0

+?

+?

?

Dyskinesia

Działania uboczne poza
piramidowe



Akathisia

:

Restlessness, fidgeting, pacing,

rocking , irritability



Dystonia

:

torsions and spasms of muscle

groups



Pseudoparkinsonism

: stiffness, shuffling,

mask-like face, tremor, rigidity



Rabbit Syndrome

: trembling of lower lip



Pisa Syndrome

: leaning to one side (geriatric

patients at higher risk)

Tardive Dyskinesia



Facial signs of TD: smacking, licking

of lips, chewing movements, rolling

or protrusion of tongue



Spastic facial distortions, ‘tics’



Jerking of fingers, ankles, toes, limbs,

trunk, neck, and pelvis

Cholinolityczne działania
uboczne



Zaburzenia myślenia (Impaired
cognition)



Delirium



Zaburzenia widzenia (Blurred vision)



Suche usta (Dry mouth)



Zaparcia (Constipation)



Zatrzymanie moczu (Urinary Retention)

Klozapina -Clozapine



Greater efficacy in treatment resistant



Kane ’88 clozapine vs. chlorpromazine – 30%

refractory patients responded to clozapine, vs. 4%



Antiaggressive properties



Decrease suicide, smoking …



Agranulocytosis

, seizures (dose related), sedation,

sialorrhea, tachycardia, weight gain, DM, myocarditis

(fatality risk in first month; do not re-expose),

cardiomyopathy (2-36 mo)



Monitor cardiac; arrythmias, fatigue, flu-like Sx, fever,

hypotension, raised JVP



Long time to response plateau

Olanzapina



Once a day dosing



Quick dissolve formula



Evening sedation may be beneficial



Weight gain

– but not for all,

diabetes



Conley et al. ’98 treatment refractory
7% responded vs. 0%
chlorpromazine

Risperidone



Bid dosing to start, then once a day



Lower doses



Liquid form



Metabolite active



Care with 2D6 inhibitors such as
paroxetine – may increase adverse
effects as EPS

Potential Effects Of

Potential Effects Of

Hyperprolactinemia

Hyperprolactinemia



Amenorrhea or irregular menses



Galactorrhea



Gynecomastia



Sexual dysfunction – decreased libido



Osteoporosis

Prolactin Elevation And Bone

Prolactin Elevation And Bone

Loss

Loss



Prolactin elevation



No amenorrhea



Prolactin elevation



Amenorrhea



Estrogen deficiency is the cause

No Bone Loss

No Bone Loss

Bone Loss

Bone Loss

Relapse rates in
schizophrenia by medication
type

Placebo

10% / month

Conventional
Oral

5% / month

Conventional

Depot

3% / month

Oral Atypical

3% / month

Long-acting
Atypical

1.5% / month



 -

Minimalna skuteczna dawka terapeutyczna

(mg) -Zakres stosowanych dawek

dziennych (mg)



Chlorpromazyna (Thorazine) 100 100 -1000



Tioridazyna (Mellaril) 100 100-800



Trifluoperazyna (Stelazine) 5 5 – 60



Perfenazyna (Trilafon) 10 8 – 64



Flupfenazyna (Permitil) 2 2 – 60



Tiotiksen (Navane) 2 2 – 120



Haloperidol (Haldol) 2 2 – 60



Loksapina (Loxitane) 10 20 – 160



Molindon (Lidone, Moban) 10 20 – 200



Klozapina (Clozaril) 50 300 – 600



Olanzapina (Zyprexa) 5 10 – 30



Kwetiapina (Seroquel) 150 150 – 800



Risperidon (Risperdal) 4 4 – 16



Ziprasidon (Zeldox) 40 80 – 160



Aripiprazol (Abilify) 10 10 – 30

Leki w leczeniu afektywnych

zaburzeń psychicznych-

leczenie depresji

dr hab. med. Ivan KOCIĆ

Katedra i Zakład

Farmakologii AMG

Choroba afektywna-

DEPRESJA

fakty:

coraz więcej chorych

samobójstwa

Fakty i statystyka



7-8%



Nawracająca choroba



ENDOGENNA (PRAWDZIWA) Kobiety > Mężcz.



około 25 roku



~50% concordance for monozygotic twins



Length of episode varies



Remission is common



Risk of suicide



Dwubiegunowa: Kobiety = Mężcz.



Similar in children and adults, ~80% concordance in

monozygotic twins

Genetic influence on
depression

Risk of developing unipolar depression increases with
multiple family members with depression

Wskazania do stosowania leków
anty-depresyjnych

DSM IV Criteria 1-4 for major depressive

episode (5/9):

1.

Persistence of depressed mood nearly

every day (> 2 weeks)

2.

Diminished interest or pleasure, eg., loss

of libido (anhedonia and vegetative)

3.

Weight fluctuations and loss of appetite

(vegetative)

4.

Insomnia or hypersomnia (vegetative)

Efekty leków anty-D na
oun



Działanie na neuromediatory



Norepinephrine (noradrenaline): NE



Dopamine: DA



Serotonin (5-hydroxytryptamine): 5-HT

Leczenie depresji



Farmakologiczne



Trójcykliczne A-D (TCA)



Heterocykliczne (albo 2 i 3 generacji



Inhibitory Monoamine oxidase (MAOI)



Selective serotonin reuptake inhibitors

(SSRI)



Nie-farmakologiczne metody



Electroconvulsive therapy (ECT)



aEscitalopram is the active S-
enantiomer of citalopram.
bTrazodone, nefazodone and
mirtazapine have been classed as
'receptor blocking' antidepressants
based on their antagonism of
postsynaptic serotonin receptors
(trazodone, nefazodone,
mirtazapine) and presynaptic α2-
receptors (trazodone, mirtazapine).



cNefazodone has additional weak SSRI

activity but has now been withdrawn due

to risk of hepatitis.



RIMA, reversible inhibitor of monoamine

oxidase;



NaRI, noradrenaline reuptake inhibitor;



SNRI, serotonin and noradrenaline

reuptake inhibitor;



NaSSA, noradrenaline and specific

serotonergic antidepressant.

Mechanizmy działania leków
A-D



Zwiększenie poziomi neuromediatorów

w synapsach



Hamowanie procesu inaktywacji amin

biogennych



Reuptake pumps



Enzymatic inactivation (MAO)



Autoreceptors



Zmiany ekspresji receptorów (po

dłuzszym stosowaniu)

Synaptic Effects

Serotonin/Permissive
Hypothesis:

Serotonin as “inhibitory” neurotransmitter
Inhibit rage – self rage (suicide?)
Mood disorders: release of inhibitory damper
serotonin norepinephrine = mania
Balance of 5HT and NE regulates mood

MAO
metaboli
zes
serotonin
in the
presynap
tic
neuron

Podtypy receptorów
(transmembrane proteins)



5-HT



nine know receptor subtypes



grouped into class 1, 2 and 3



5-HT1a is both presynaptic (autofeedback loop)
and postsynaptic



NE



acute use vs. chronic use



altered sensitivity/number receptors



which types?



MAOi



TCA



Also used for anxiety disorders and pain



Panic and phobia (MAO)



Obsessive-Compulsive Disorder (TCA)



Pain (TCA)



SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors)



anxiety



OCD – clomipramine, fluvoxamine, paroxetine,

sertraline

Classes of Antidepressant

Therapy:

The receptor hypothesis of
antidepressant action

Introduction of

drug therapy

RECEPTOR

Clinical effect

neurotransmitter

High level
or mood

Low level
or mood

Alterations in
receptor
expression

Th-Lag



Theory: improved mood following SSRI

treatment corresponds to augmented

serotonergic transmission



this enhanced 5-HT activity is partially due to

autoreceptor blockade



New therapy: combine SSRI with 5HT1a

antagonist



Problems: antidepressant efficacy correlated

with postsynaptic 5HT1a receptor affinity

TCA



Amitriptyline



Amoxapine



Clomipramine



Desipramine



Doxepin



Imipramine



Nortriptyline



Podawane doustnie, wchłaniają się dobrze ale są

intensywnie rozkładane przy pierwszym przejściu

przez wątrobę; wszystkie aktywne, niektóre maja

aktywnych metabolitów tez (Amit. I Imipr.)

Mechanizm działania



Blokowanie wchłaniania zwrotnego NA
i SR ale również receptorów Ach i H1



Stosowane w leczeniu podstępnych
depresji, objawiających się
jadłowstrętem, chudnięciem,
bezsennością.



Objawy fizyczne odpowiadają na
leczenie po 2 tyg. , psychiczne po 4!!!

SSRI



Citalopram



Escitalopram



Fluoxetine



Fluvoxamine



Paroxetine



Sertraline



Venlafaxine



Nagłe odstawienie tych leków grozi zespołem

odstawienia-nudności, wymioty, ataxia, drżenia,

lęk, płaczący głos, nadpobudliwość, barwne sny!!



U osób do 18 roku a nawet do 25-mogą

powodować nasilenie tendencji samobójczych!!!

Wskazania i mechanizmy
działania



Serotonina wzrasta w synapsach



Podobne wskazania i skuteczność do TCA,

dodatkowo w OCD (obssesive-compulsive-

disorders)



Dodatkowo: panika, zespól menstruacyjny,

zaburzenia apetytu, lęk itd….



INTERAKCJE: SSRI hamują enzymy

oksydacyjne dla wielu leków



NIE STOSOWAĆ RAZEM Z MAO-I!



Citalopram albo paroxetine +

warfarina=krwotok

MAO-I



Phenelzine



Tranylcypromine



+ Moclobemid (odwracalny



Podawane doustnie, dobrze się wchaniaja,
metabolizowane we wątrobie do nieaktywnych
metabolitów



Dietetyczne restrykcje (ser, wino, jogurt, banany)



Nie stosować z sympatykomimetykami i z SSRI
czy TCA

Nowe A-D (hamowanie
wychwytu zwrotnego NA i S)



Maprotiline



Mirtazapine



Bupropion (DA?)



Venlafaxine



Trazodone



Nefazodone (+ bloker receptorów 5-HT)



NIE STOSOWAĆ Z MAO-I



Tra. i Nef. mogą podnosić poziom

Digoksyny i fenytoiny!!

Metabolizm

Działania uboczne



MAO inhibitors



dietary restrictions –



serotonin syndrome-



Tricyclic Antidepressants



cardiac arrhythmias, respiratory
depression



serotonin syndrome



severe sedation

Działania uboczne-2



Blockade of NE uptake



tachycardia



tremors



Blockade of 5-HT uptake



GI disturbances



interactions with l-tryptophan



increase/decrease in anxiety (dose

dependent)



sexual dysfunction



Blockade of histamine receptors



potentiation of depressant drugs



sedation



weight gain



hypotension



Blockade of Ach receptors



blurred vision,



drymouth



constipation

Efficacy of Antidepressant
Therapy



Use of a placebo or active control
(randomized, controlled clinical trial) or any
control



Consistency of study populations



Efficacy of one group over another?



Treatment guidelines



dose, duration, compliance



starting dose-enduring response



patient compliance-adverse events

Wskazania i zalecenia dla
poszczególnych grup leków



MAOi



atypical and
refractory (fail to
respond to other
types of
medications)



TCA



melancholic

depression



not effective in

reactive depression

SSRI

mild to moderate
depression
better tolerated than
TCAs
do not take with MAOi

Heterocyclics

use when severe
insomnia is present
useful in elderly

Anty- D

TCA

Amitriptyline:10,25 i 50mg, 100 i 150 mg tab.
10mg/ml pozajelitowo;
Imipramine 10,25,50mg tab.

II gen:

Mirtazapine 7,5, 15 i 30mg tab;Venlafaxine, 25,50 i 100mg tab ;

SSRI:

Citalopram: 10,20,40mg tab;
Fluoxetine:10,20,40mg kaps;
Sertraline, 25, 50 i 100mg tab;
MAO:
Tranylcypramine:10mg tab
Phenelzine 15mg tab

Farmakologia Litu



Wchłanianie: Wchłania się całkowicie w czasie 6 –

8h ; szczyt stężenia w surowicy 0,5 do 2h



DystrybucjaW całej wodzie organizmu; wolno

wchodzi do przedziału wewnątrzkomórkowego.

Początkowo objętość dystrybucji wynosi 0.5 L/kg,

następnie wzrasta do 0.7-0.9 L/kg; obecny także w

kościach. Nie wiąże się z białkami.



Metabolizm: Nie jest metabolizowany.



Wydalanie: Wydalany całkowicie z moczem. Klirens

wynosi 20% klirensu kreatyniny. Czas półtrwania w

surowicy wynosi ok. 20 godzin.Stężenie

terapeutyczne w surowicy0.6-1.4 mEq/L.



Dawkowanie: 0.5 mEq/kg/dobę w dawkach

podzielonych.

Mechanizm działania Litu