LEKI PSYCHOTROPOWE

Leki przeciwdepresyjne

Depresja -definicja

Depresja w znaczeniu medycznym oznacza chorobowe obniżenie nastroju trwające długi czas (powyżej miesiąca), któremu towarzyszy najczęściej dezorganizacja aktywności człowieka, przeżywanie własnej niewydolności życiowej oraz często poczucie choroby. Pacjent cierpi z powodu smutku, ubytku energii, zmniejszenia aktywności. Zakres zainteresowań i koncentracja uwagi są obniżone, często pojawia się zmęczenie nawet po małym wysiłku, towarzyszy temu anhedonia, czyli niemożność przeżywania przyjemności. Elementami stałymi w depresji są zaburzenia snu i apetytu. Obniżeniu ulega samoocena, często towarzyszy temu nieuzasadnione i irracjonalne poczucie winy i przekonanie o swojej małej wartości. Obniżenie nastroju jest niezależne od zdarzeń bieżących i nie ulega większym zmianom w kolejnych dniach.

Typy depresji

grupa stanów depresyjnych występujących w przebiegu chorób afektywnych (dawna nazwa depresja endogenna, psychoza maniakalno-depresyjna); przyczyny tej grupy depresji nie są dostatecznie poznane, wiązane z hipotetycznym czynnikiem endogennym;

grupa depresji występujących w przebiegu różnych schorzeń somatycznych, związanych ze stosowaniem leków i innych substancji, w przebiegu zatruć, uzależnień, w chorobach organicznych mózgu (zwane są one również depresjami somatogennymi, depresjami objawowymi, depresjami organicznymi);

depresje psychogenne, których występowanie wiązane jest z różnorodnymi urazami psychicznymi i emocjonalnymi;

Następstwa depresji

Najpoważniejszym skutkiem jest samobójstwo. Jak wynika z danych statystycznych przyczyną śmierci około 20-25 % osób cierpiących na depresję endogenną jest zamach samobójczy. Nieudanych prób samobójczych podejmowanych przez osoby chore jest kilkakrotnie więcej.

Często zdarza się, że pacjenci, szczególnie ci dotknięci lżejszymi postaciami depresji, lub tzw. depresją maskowaną zgłaszają się do lekarzy ogólnych podając nie charakterystyczne dolegliwości fizyczne, często towarzyszące zespołom depresyjnym. W przypadku braku prawidłowego rozpoznania lekarz stosuje terapię objawową, która co jest zrozumiałe przynosi niewielką poprawę, lub nie przynosi jej wcale

Leczenie depresji

Po ustaleniu rozpoznania konieczne jest jak najszybsze zastosowanie leczenia. Najczęściej i najszerzej stosowaną metodą jest farmakoterapia. W depresjach o niewielkim nasileniu objawów skuteczna bywa psychoterapia, najczęściej poznawcza ( zmierzająca do zmiany nieprawidłowych wzorców myślenia), lub interpersonalna (dążąca do poprawy stosunków z innymi osobami). Prowadzone ostatnio badania wskazują na fakt, że łączne stosowanie psycho-i farmakoterapii przewyższa skutecznością pojedyncze stosowanie powyższych metod.

Celem terapii jest usunięcie depresji, a nie jej najbardziej widocznych objawów takich jak lęk czy bezsenność. W związku z tym konieczne jest zastosowanie leków przeciwdepresyjnych, a nie np. leków nasennych czy przeciwlękowych. Rozpoczynając farmakoterapię musimy pamiętać, że leki przeciwdepresyjne muszą być stosowane w odpowiednio dużych dawkach, nawet w depresjach o mniejszym nasileniu zastosowane w zbyt małej dawce nie przynoszą poprawy. W przypadku nasilonych i uciążliwych takich objawów jak lęk, niepokój, zaburzenia snu można dołączyć okresowo do zasadniczego leku przeciwdepresyjnego leczenie objawowe.

Należy pamiętać, że poprawy samopoczucia po stosowanych lekach można się spodziewać po 2 -3 tygodniach ich stosowania, a leczenie należy kontynuować przez co najmniej 6 do 9 miesięcy po ustąpieniu objawów choroby. Depresja może być chorobą nawracającą i w takim przypadku konieczne jest ponowne podjęcie leczenia.

Patomechanizm depresji

Patomechanizm depresji wiąże się głównie z uszkodzeniem neuronów jądra miejsca sinawego, co prowadzi do zmniejszenia funkcji układu noradrenergicznego i upośledzenia koncentracji, aktywności ruchowej oraz nabywania odruchów warunkowych. Neurony noradrenergiczne odgrywają ważną rolę w regulacji procesów snu i czuwania, uczenia się i pamięci, koncentracji i uwagi, łaknienia i czynności hormonalnych podwzgórza.

Zaburzenia depresyjne związane są również z dysfunkcją układu serotoninergicznego, prowadząca do wzrostu liczby i gęstości receptorów 5-HT2, który jest wynikiem osłabienia funkcji neuronów serotoninergicznych. Dysfunkcja układu serotoninergicznego przyczynia się do zaburzeń emocjonalnych, procesów snu i czuwania, aktywności ruchowej i zmniejszenia funkcji układu dopaminergicznego.

W przebiegu depresji występują także zaburzenia funkcji układu cholinergicznego, GABA-ergicznego oraz funkcji układów hormonalnych, szczególnie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.

Leki przeciwdepresyjne –podział 1

Ze względu na budowę chemiczną leki przeciwdepresyjne można podzielić na:

Leki o budowie trójpierścieniowej (TLPD); należy tu większość leków stosowanych od ponad 40 lat (leki przeciwdepresyjne I generacji), m.in. imipramina, klomipramina, amitriptylina, dibenzepina;

Leki o budowie innej niż trójpierścieniowa (dwupierścieniowej, czteropierścieniowej i inne); do tej grupy należy większość nowych leków, w związku z tym są nazywane lekami przeciwdepresyjnymi II generacji.

Leki przeciwdepresyjne –podział 2

Uwzględniając mechanizmy działania, wśród leków przeciwdepresyjnych można wyróżnić:

Leki przeciwdepresyjne, których mechanizm działania jest wiązany głównie z hamowaniem wychwytu zwrotnego niektórych monoamin, odgrywających rolę substancji neuroprzekaźnikowych w o.u.n., głównie noradrenaliny (NA) i serotoniny (5-HT).

Leki o złożonych mechanizmach działania, związanych m.in. z bezpośrednim wpływem na receptory postsynaptyczne neuronów NA i 5-HT.

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) nieselektywne oraz selektywne.

Leki przeciwdepresyjne –podział 3

Leki przeciwdepresyjne są grupą niejednolitą pod względem cech farmakologicznych oraz właściwości klinicznych. Dotyczy to zarówno siły działania przeciwdepresyjnego, jak i wpływu na inne cechy depresji, zwłaszcza na lęk i napęd psychoruchowy. Wpływ na te trzy cechy zespołu depresyjnego stanowi podstawę ich klasyfikacji klinicznej. Można tu wyodrębnić:

Leki przeciwdepresyjne o wyraźnym działaniu przeciwlękowymi uspokajającym, bez wyraźniejszego wpływu na napęd psychoruchowy (np. doksepina, trimipramina, paroksetynai fluwoksamina);

Leki przeciwdepresyjne o słabszym działaniu przeciwlękowymi umiarkowanym wpływie na napęd (np. amitriptylina, imipramina, klomipramina, fluoksetyna, moklobemid);

leki przeciwdepresyjne niewykazujące wyraźniejszego wpływu sedatywnego i przeciwlękowego, a działające „odhamowująco” na obniżony napęd psychoruchowy (np. dezipramina).

Leki hamujące nieselektywnie wychwyt doneuronalnymonoamin

1.Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

2.Leki o innej budowie

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Dezipramina

Imipramina

Karpipramina

Klomipramina

Opipramol

Trimipramina

Dibenzepina

Amitriptylina

Nortryptylina

Doksepina

Amoksapina

Dotiepina

Melitracen

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Pod względem budowy chemicznej i mechanizmów działania jest to grupa niejednorodna. Tradycyjnie sądzi się, że podstawowy mechanizm działania terapeutycznego TLPD w depresji jest związany z hamowaniem wychwytu zwrotnego NA i 5-HT, a więc z wpływem na transportery obu monoamin.

Siła działania poszczególnych przedstawicieli grupy TLPD na ten wychwyt wykazuje znaczne różnice. Jedne (np. amitriptylina) działają w sposób zrównoważony na oba neuroprzekaźniki, inne (zwłaszcza klomipramina) hamują głównie wychwyt 5-HT (przy słabym oddziaływaniu na NA), a jeszcze inne (dezipramina, nortriptylina oraz protriptylina) silnie blokują mechanizmy transportu NA, przy słabym działaniu na wychwyt zwrotny 5-HT.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oprócz blokowania aktywnego transportu odpowiedzialnego za zwrotny wychwyt NA i 5-HT (w mniejszym stopniu DA) wykazują kilka innych mechanizmów działania, mianowicie blokują:

cholinergiczne receptory muskarynowe (amitriptylina> klomipramina> trimipramina> doksepina> imipramina),

receptory histaminowe H1 (doksepina> trimipramina> amitriptylina),

receptory adrenergiczne alfa1.

Niektóre metabolity TLPD wykazują działanie psychotropowe, dotyczy to głównie pochodnych demetylowanych. W wyniku demetylacji imipraminy powstaje czynny związek –demetyloimipramina (dezipramina), z amitryptyliny zaś nortriptylina, a końcowy wynik terapii jest wypadkową działania leku macierzystego i jego metabolitów o nieco innych właściwościach farmakologicznych niż substancja wyjściowa. W przypadku amitryptyliny końcowy wynik leczenia jest m.in. skutkiem działania tego leku w postaci niezmienionej (wpływ przeciwdepresyjny i uspokajający) oraz nortriptyliny(działanie przeciwdepresyjne i pobudzające napęd).

TLPD –schemat leczenia

W terapii depresji efektywna dawka większości TLPD mieści się w przedziale 150–200 mg na dobę, optymalny okres stosowania dawek terapeutycznych w leczeniu depresji wynosi do 6 tygodni. Należy przy tym pamiętać, że pierwsze objawy istotnej zmiany stanu klinicznego mogą pojawić się po upływie 10–14 dni i później. Po uzyskaniu istotnej poprawy u większości chorych (zwłaszcza z zaburzeniami depresyjnymi nawracającymi) zachodzi potrzeba kontynuowania leczenia nieco mniejszymi dawkami przez kilkanaście tygodni (do 6 miesięcy). U osób z depresją nawracającą celowe jest długoterminowe stosowanie leków przeciwdepresyjnych w celu zapobiegania nawrotom (postępowanie profilaktyczne). Dawki TLPD należy zmniejszać stopniowo –nagłe odstawienie może wywołać znaczny dyskomfort psychiczny i somatyczny (rodzaj zespołu abstynencyjnego).

TLPD –wskazania

Podstawowym wskazaniem do stosowania TLPD są depresje typu endogennego występujące w przebiegu nawracających zaburzeń afektywnych. Leki te są również przydatne w terapii depresji o innych przyczynach, w tym typu dystymicznego, występujących w przebiegu chorób somatycznych, chorób organicznych o.u.n., uzależnień. TLPD są też stosowane do zapobiegania nawrotom depresji nawracającej.

TLPD –przeciwwskazania

jaskra

znaczne zaburzenia rytmu serca

ostra niewydolność naczyń wieńcowych, okres bezpośrednio po zawale;

znaczne nadciśnienie tętnicze krwi i znaczna hipotonia;

nadczynność tarczycy dużego stopnia;

choroba Addisona;

ciężkie uszkodzenie narządów miąższowych (wątroby i nerek) oraz układu krwiotwórczego;

zespoły depresyjne przebiegające z zaburzeniami świadomości;

zatrucia alkoholem, barbituranami, narkotykami, lekami psychotropowymi, lekami o działaniu cholinolitycznymi adrenergicznym

TLPD –działania niepożądane

Objawy uboczne występują u większości leczonych, dotyczy to zwłaszcza pierwszych kilkunastu dni kuracji. Wśród objawów psychicznych należy wymienić: senność, bezsenność, niepokój, zaburzenia koncentracji, upośledzenie pamięci, a wśród objawów somatycznych: wysychanie błon śluzowych, zaburzenia akomodacji, tachykardię, zmiany ciśnienia krwi, osłabienie lub zwiększenie apetytu, poczucie niestrawności, nudności, zaparcia, przyrost masy ciała, utrudnione oddawanie moczu (głównie u mężczyzn z przerostem gruczołu krokowego), obniżenie potencji płciowej, bóle, zawroty głowy, drżenie rąk, odczyny skórne (świąd, pokrzywka, rumień).

TLPD a prowadzenie pojazdów mechanicznych

Aktywna faza leczenia (związana ze stosowaniem dużych dawek) lub początek kuracji są zwykle przeciwwskazaniem do prowadzenia pojazdów mechanicznych.

TLPD –interakcje

Wzrost stężenia TLPD we krwi w wyniku zwolnienia ich metabolizmu powodują cimetydyna, leki hamujące selektywnie wychwyt serotoniny, neuroleptyki, kwas walproinowy i doustne środki antykoncepcyjne.

TLPD nasilają działanie leków cholinolitycznych, barbituranów, narkotycznych leków przeciwbólowych, benzodiazepin, doustnych leków przeciwzakrzepowych i przeciwhistaminowych.

Osłabiają działanie klonidyny i metyldopy.

Zmniejszenie działania przeciwdepresyjnego TLPD występuje podczas stosowania ich z neuroleptykami, blokeramikanałów wapniowych, fenytoiną, rezerpiną i karbamazepiną.

Leki przeciwdepresyjne o innej budowie hamujące nieselektywnie wychwyt doneuronalnymonoamin

Spośród leków, które hamują nieselektywnie wychwyt doneuronalnymonoamin i mają inną budowę niż trójpierścieniowa, szersze zastosowanie znalazły maprotylina i wenlafaksyna.

Leki przeciwdepresyjne hamujące selektywnie wychwyt doneuronalnyserotoniny (SSRI)

Leki hamujące selektywnie wychwyt serotoniny (SSRI ang. Selectiveserotoninereuptakeinhibitors) to:

Fluwoksamina(jednopierścieniowa)

Fluoksetyna(dwupierścieniowa)

Citalopram, escitalopram, paroksetyna, sertralina(wielopierścieniowe)

Wszystkie leki z grupy SSRI wywierają swe podstawowe działanie na układ serotoninergiczny, zarówno mózgu, jak i narządów obwodowych, a spowodowany przez nie wzrost stężenia serotoniny w odpowiednich miejscach w mózgu jest odpowiedzialny za ich działanie terapeutyczne.

Podstawowym wskazaniem dla ich stosowania są stany depresyjne o lekkim i umiarkowanym nasileniu występujące w przebiegu chorób afektywnych.

W odniesieniu do większości leków z grupy SSRI na uwagę zasługuje łatwość ich stosowania. W większości podawane są w ustalonej jednej dawce dobowej, w godzinach rannych najlepiej podczas posiłku.

Leki te stosuje się także w leczeniu bulimii i otyłości oraz uzależnienia alkoholowego.

SSRI nie należy stosować w ciąży, u chorych na padaczkę, u pacjentów leczonych inhibitorami MAO.

Do leków hamujących selektywnie wychwyt noradrenaliny (SNRI ang. Selectivenoradrenalinereuptakeinhibitors) zalicza się reboksetynę.

Reboksetyna jest stosowana w leczeniu zaburzeń depresyjnych, przebiegających z objawami przemęczenia i zahamowania psychoruchowego oraz zaburzeń depresyjnych wieku podeszłego. W przeciwieństwie do SSRI, reboksetyna może być stosowana w leczeniu ostrych stanów depresyjnych.

Inhibitory oksydazy monoaminowej (IMAO)

Monoaminooksydaza(oksydaza monoaminowa, MAO z ang. monoamineoxidase) -enzym występujący w wielu tkankach ustroju zlokalizowany w cytozolu. Obecnie wyróżnia się dwa izoenzymy:

MAO-A-zlokalizowany w tkance nerwowej gdzie odpowiada za deaminację serotoniny, adrenaliny i noradrenaliny oraz dopaminy i tyraminy

MAO-B-znajduje się w tkankach nienerwowych. Największe powinowactwo wykazuje do fenyloetyloaminy i tyraminyoraz dopaminy.

Zaburzenia działania tego enzymu prowadzą do chorób afektywnych oraz zaburzeń ciśnienia tętniczego.

Inhibitory oksydazy monoaminowej (IMAO)

I generacja-nieselektywne i nieodwracalne inhibitory MAO

pochodne hydrazyny:

iproniazyd

fenelzyna

izokarboksazyd

inne (niehydrazynowe):

tranylcypromina

II generacja-selektywne i nieodwracalne inhibitory MAO

selektywne względem MAO-A:

klorgilina

selektywne względem MAO-B:

selegilina

III generacja-selektywne i odwracalne inhibitory MAO:

selektywne względem MAO-A:

moklobemid

selektywne względem MAO-B:

lazabemid

Były pierwszymi skutecznymi lekami stosowanymi do leczenia depresji. Równie szybko ograniczono ich zastosowanie ze względu na liczne działania niepożądane:

działanie hepatotoksyczne

działanie hipertensyjne (przełomy nadciśnieniowe wywołane nagromadzeniem tyraminy, szczególnie po spożyciu pokarmów w nią bogatych np. żółtego sera -stąd nazwa cheeseeffect). Postęp stanowiło odkrycie inhibitorów odwracalnych, a następnie selektywnych (tzw. II i III generacja inhibitorów MAO, SI-MAO). W leczeniu depresji stosuje się selektywne inhibitory MAO-A, natomiast IMAO-Bnie wykazują działania przeciwdepresyjnego.

Ponadto leki tej grupy dość szybko wzmagają napęd chorego na depresję, zaś poprawa nastroju następuje później. Rodzi to zwiększone ryzyko samobójstw, stąd pacjent w początkowym okresie leczenia inhibitorami MAO wymaga opieki i obserwacji.

Leki przeciwdepresyjne o innych mechanizmach działania

Mianseryna jest antagonistą receptora α2-adrenergicznego. Działa na noradrenergiczne receptory presynaptyczne hamując zwrotny wychwyt noradrenaliny. Blokuje obwodowe i ośrodkowe receptory H1i nie wykazuje wyraźniejszego działania cholinolitycznego. Działa również na receptory 5HT1, 5HT2, 5HT3. Inne działania mianserynyto działanie przeciwlękowe, uspokajające, poprawiające jakość snu.

Tianeptyna jest lekiem przeciwdepresyjnym, którego mechanizm działania polega na selektywnym nasileniu wychwytu doneuronalnegoserotoniny w neuronach kory mózgowej i hipokampa. Nie wpływa na wychwyt innych monoamin. Stosowana jest głównie w leczeniu łagodnych stanów depresyjnych.

Trazodon jest zaliczany do atypowych leków przeciwdepresyjnych podobnie jak tianeptyna. Jest lekiem o podwójnym mechanizmie działania. Trazodon blokuje receptory serotoninergiczne i hamuje wychwyt zwrotny serotoniny. Wykazuje również stosunkowo silne działanie α-adrenolityczne. Nie ma natomiast działania cholinolitycznego. Trazodon zmniejsza zahamowanie psychomotoryczne, wpływa korzystnie na poprawę nastroju, a także działa przeciwlękowo i przywraca fizjologiczny rytm snu. Jest stosunkowo mało toksyczny.