Podstawy terapii

nowotworów

W. Łuczyński

Kurs Onkologii Dziecięcej

luty 2004

Cykl komórkowy

• G1 - przygotowanie do syntezy DNA
• S - replikacja genomu (zawartość DNA x 2)
• G2 - faza spoczynku
• M - proces podziału

Komórki nowotworowe, w odróżnieniu od

odnawiających się komórek prawidłowych,

charakteryzuje niepohamowany wzrost.

• Im mniejszy nowotwór tym bardziej

wrażliwy na leczenie cytostatyczne
(szybszy wzrost)

• dynamika wzrostu - objawy niepożądane

(szpik, nabłonki, włosy, skóra)

• jednorazowa dawka leku wywiera

wpływ na określony odsetek (a nie
liczbę bezwzględną) komórek

Leki cytostatyczne

• fazowo specyficzne:

– faza S: ARA-C, fludarabina, 5-FU, 6MP,

MTX, 6TG

– faza M: Vinca, podofilotoksyny, taksoidy
– faxa G1: asparaginaza, GKS
– faza G2: bleomycyna, mitoksantron,

irinotekan

• cyklospecyficzne:

alkilujące, antracykliny,

pochodne nitrozomocznika

• Istnieje zależność liniowa między

dawką leku a jego efektem
cytotoksycznym -> wysokodawkowa
chemioterapia

• w większości przypadków stosujemy

programy wielolekowe - nowotwory
heterogenne, zapobieganie selekcji
klonów opornych

Chemiooporność

• Gen MDR-1 -> białko Pgp - pompa

usuwająca lek z komórki

• inne:

– ograniczenie aktywacji leków
– zwiększenie dezaktywacji
– nasilenie procesów naprawy

uszkodzeń wywołanych przez leki

– umiejscowienie w fazie G

0

cyklu

Chirurgia

• guzy lite: guz Wilmsa,

neuroblastoma, mięsaki tkanek
miękkich i kości, OUN

• chłoniaki ziarnicze i nieziarnicze
• cewniki

Radioterapia

• ziarnica złośliwa
• białaczki - OUN
• transplantacje komórek

hematopoetycznych

• guzy OUN
• guzy lite: nephroblastoma, guzy

tkanek miękkich, neuroblastoma,
inne

Choroba resztkowa

• metody biologii molekularnej
• cytometria przepływowa

Nowe metody leczenia

Nowe metody leczenia

przeciwnowotworowego

przeciwnowotworowego

Włodzimierz Łuczyński

Włodzimierz Łuczyński

Katarzyna Muszyńska-Rosłan

Katarzyna Muszyńska-Rosłan

Plan:

Plan:

•

Transplantacje komórek

Transplantacje komórek

hematopoetycznych

hematopoetycznych

•

Terapia genowa

Terapia genowa

•

Inhibitory enzymów (Glivec)

Inhibitory enzymów (Glivec)

•

Hamowanie angiogenezy

Hamowanie angiogenezy

•

Przeciwciała monoklonalne

Przeciwciała monoklonalne

•

Szczepionki, TIL, komórki dendrytyczne

Szczepionki, TIL, komórki dendrytyczne

•

Cytokiny

Cytokiny

„

„

Przeszczep szpiku” - definicja

Przeszczep szpiku” - definicja

•

Dożylne

przetoczenie

komórek

Dożylne

przetoczenie

komórek

hematopoetycznych

dawcy

odpowiednio

hematopoetycznych

dawcy

odpowiednio

przygotowanemu biorcy

przygotowanemu biorcy

•

Podziały:

Podziały:

–

BMT (Bone Marrow Transplantation)

BMT (Bone Marrow Transplantation)

–

PBSCT (Peripheral Blood Stem Cells

PBSCT (Peripheral Blood Stem Cells

Transpl)

Transpl)

–

CBT (Cord Blood Transplantation)

CBT (Cord Blood Transplantation)

–

auto-, syn- i allogeniczny (spokrewniony /

auto-, syn- i allogeniczny (spokrewniony /

niespokrewniony; zgodny/alternatywny)

niespokrewniony; zgodny/alternatywny)

Wskazania do SCT:

Wskazania do SCT:

•

Ciężka niedokrwistość aplastyczna

Ciężka niedokrwistość aplastyczna

•

Wrodzone niedobory odporności

Wrodzone niedobory odporności

•

ALL-I CR, ALL-REZ, ANLL, NHL, LGR-REZ

ALL-I CR, ALL-REZ, ANLL, NHL, LGR-REZ

•

CML, MDS

CML, MDS

•

Neuroblastoma, Ewing sarcoma

Neuroblastoma, Ewing sarcoma

Procedura SCT

Procedura SCT

•

Dobór dawcy w HLA I i II, MLC

Dobór dawcy w HLA I i II, MLC

•

Pobranie komórek (PBSCT, BMT)

Pobranie komórek (PBSCT, BMT)

•

Przygotowanie biorcy - prep-reg

Przygotowanie biorcy - prep-reg

–

stworzenie miejsca dla nowych komórek

stworzenie miejsca dla nowych komórek

–

zniszczenie kom. nowotworowych

zniszczenie kom. nowotworowych

–

stłumienie reakcji immunologicznych

stłumienie reakcji immunologicznych

(TBI, busulfan, cyklofosfamid, etopozyd, ATG)

(TBI, busulfan, cyklofosfamid, etopozyd, ATG)

Powikłania SCT:

Powikłania SCT:

•

Wczesne: pancytopenia, uszkodzenie błon

Wczesne: pancytopenia, uszkodzenie błon

śluzowych, HVOD, ostra GvHD, zakażenia

śluzowych, HVOD, ostra GvHD, zakażenia

•

Późne:

przewlekła

GvHD,

zahamowanie

Późne:

przewlekła

GvHD,

zahamowanie

wzrostu, bezpłodność, niedoczynność tarczycy

wzrostu, bezpłodność, niedoczynność tarczycy

Zakażenia to głównie wirusy Herpes

Zakażenia to głównie wirusy Herpes

Choroba przeszczep przeciwko

Choroba przeszczep przeciwko

gospodarzowi (GvHD)

gospodarzowi (GvHD)

•

objawy choroby wywołują alloreaktywne limfocyty T

objawy choroby wywołują alloreaktywne limfocyty T

pochodzące z przeszczepionego szpiku, które

pochodzące z przeszczepionego szpiku, które

naciekają tkanki gospodarza wywierając w nich

naciekają tkanki gospodarza wywierając w nich

bezpośredni efekt cytotoksyczny

bezpośredni efekt cytotoksyczny

•

acute GvHD (do 100 dni), skóra, błony śluzowe p.

acute GvHD (do 100 dni), skóra, błony śluzowe p.

pokarm, wątroba, płuca;

pokarm, wątroba, płuca;

•

chronic GvHD (> 100dni) objawy j.w.

chronic GvHD (> 100dni) objawy j.w.

+wyniszczenie

+wyniszczenie

•

cytokiny: IFN gamma, GM-CSF,

cytokiny: IFN gamma, GM-CSF,

TNF, IL-1, 4, 6

TNF, IL-1, 4, 6

GvHD (2):

GvHD (2):

• Leczenie GvHD: cyklosporyna, GKS, MTX
• Rokowanie - niepewne

GvHD - obraz kliniczny

graft versus leukemia = GvL

graft versus leukemia = GvL

• Reakcja komórek dawcy na antygeny

znajdujące się na komórkach nowotworu

• DLI = donor lymphocyte infusion
• mini-przeszczepy

Mini - transplantacje

Mini - transplantacje

poziom zero

prep-reg

DLI

DLI

2 tygodnie aplazji = niebezpieczeństwo wczesnych zgonów

2 tygodnie aplazji = niebezpieczeństwo wczesnych zgonów

mieloablacja

DLI = to kill the last malignant cell

DLI = to kill the last malignant cell

graf
t

Miejsca potencjalnego ataku:

Miejsca potencjalnego ataku:

•

czynnik wzrostu

czynnik wzrostu

•

receptor

receptor

•

przekaźniki sygnału

przekaźniki sygnału

•

czynniki transkrypcyjne w jądrze

czynniki transkrypcyjne w jądrze

•

białka cyklu komórkowego

białka cyklu komórkowego

•

podział komórki lub białka (receptorowe,

podział komórki lub białka (receptorowe,

czynniki wzrostu, przekaźnikowe)

czynniki wzrostu, przekaźnikowe)

Antysensy

Antysensy

•

wprowadzenie fragmentu „blokującego” na

wprowadzenie fragmentu „blokującego” na

różnych poziomach np. gen c-myb, bcl-2

różnych poziomach np. gen c-myb, bcl-2

•

chemioterapia

chemioterapia

•

wyniki (?)

wyniki (?)

Immunogenoterapia

• hamowanie IGF + ekspresja MHC

Produkty genów - enzymy

Produkty genów - enzymy

•

Kinaza tyrozynowa w CML

Kinaza tyrozynowa w CML

•

imatinib = Glivec

imatinib = Glivec

•

wskazania: CML, ALL Ph(+) (?)

wskazania: CML, ALL Ph(+) (?)

Hamowanie angiogenezy

Hamowanie angiogenezy

•

Hamowanie działania bFGF - Talidomid

Hamowanie działania bFGF - Talidomid

•

przeciwciała anty-VEGF

przeciwciała anty-VEGF

•

inhibitory matrixmetaloproteinazy

inhibitory matrixmetaloproteinazy

Indukowanie apopotozy

Indukowanie apopotozy

•

Ligandy receptorów apoptozy - TRAIL, Fas-L

Ligandy receptorów apoptozy - TRAIL, Fas-L

•

Antysensy dla genu MDR1, zmniejszenie

Antysensy dla genu MDR1, zmniejszenie

ekspresji białka PgP, cyklosporyna i jej pochodne

ekspresji białka PgP, cyklosporyna i jej pochodne

Hamowanie oporności

Hamowanie oporności

wielolekowej

wielolekowej

Białko Ras

Białko Ras

•

transmisja sygnału mitogennego

transmisja sygnału mitogennego

•

proliferacja komórek, różnicowanie, apoptoza

proliferacja komórek, różnicowanie, apoptoza

•

mutacja białka Ras np. w 90% raków trzustki

mutacja białka Ras np. w 90% raków trzustki

•

inhibitory transferazy farnezylowej - zapobiegają uzyskaniu przez Ras własności hydrofobowej i połączenia z wewnętrzną powierzchnią błony komórkowej

inhibitory transferazy farnezylowej - zapobiegają uzyskaniu przez Ras własności hydrofobowej i połączenia z wewnętrzną powierzchnią błony komórkowej

Produkty genów - białka

Produkty genów - białka

(antygeny)

(antygeny)

•

Przeciwciała monoklonalne - mechanizm

Przeciwciała monoklonalne - mechanizm

działania

działania

komórk

a

guza

N
K

makrof
ag

dopełnia

cz (CDC)

cytotoksyczność

zależna od

przeciwciał

(ADCC)

komórk

a

guza

•

Radioimmunoterapia- przeciwciała połączone

Radioimmunoterapia- przeciwciała połączone

z radiofarmaceutykami

z radiofarmaceutykami

Przeciwciała monoklonalne -

Przeciwciała monoklonalne -

zastosowanie kliniczne

zastosowanie kliniczne

•

Chłoniaki nieziarnicze (rituximab, ibritumomab

Chłoniaki nieziarnicze (rituximab, ibritumomab

tiuxetan)

tiuxetan)

•

Rak sutka (herceptyna)

Rak sutka (herceptyna)

•

CLL (Campath)

CLL (Campath)

•

BMT (T-deplecja - Campath)

BMT (T-deplecja - Campath)

•

ALL - genistein

ALL - genistein

•

AML - gemtuzumab ozogamicin

AML - gemtuzumab ozogamicin

•

TIL (RCC)

TIL (RCC)

•

komórki dendrytyczne

komórki dendrytyczne

•

cytokiny (np. IL-2 w RCC, IL-6 + sIL-6R alfa w

cytokiny (np. IL-2 w RCC, IL-6 + sIL-6R alfa w

czerniaku)

czerniaku)

•

chemioterapia molekularna

chemioterapia molekularna

„

„

Szczepionki”

Szczepionki”

radioterapi

a

chirurgia

chemiotera
pia

terapia

celowana

indywidualiz

acja terapii