Podstawy terapii nowotworów
G1 - przygotowanie do syntezy DNA
S - replikacja genomu (zawartość DNA x 2)
G2 - faza spoczynku
M - proces podziału
Komórki nowotworowe, w odróżnieniu od odnawiających się komórek prawidłowych, charakteryzuje niepohamowany wzrost.
Im mniejszy nowotwór tym bardziej wrażliwy na leczenie cytostatyczne (szybszy wzrost)
dynamika wzrostu - objawy niepożądane (szpik, nabłonki, włosy, skóra)
jednorazowa dawka leku wywiera wpływ na określony odsetek (a nie liczbę bezwzględną) komórek
Leki cytostatyczne
fazowo specyficzne:
faza S: ARA-C, fludarabina, 5-FU, 6MP, MTX, 6TG
faza M: Vinca, podofilotoksyny, taksoidy
faxa G1: asparaginaza, GKS
faza G2: bleomycyna, mitoksantron, irinotekan
cyklospecyficzne: alkilujące, antracykliny, pochodne nitrozomocznika
Istnieje zależność liniowa między dawką leku a jego efektem cytotoksycznym -> wysokodawkowa chemioterapia
w większości przypadków stosujemy programy wielolekowe - nowotwory heterogenne, zapobieganie selekcji klonów opornych
Chemiooporność
Gen MDR-1 -> białko Pgp - pompa usuwająca lek z komórki
inne:
ograniczenie aktywacji leków
zwiększenie dezaktywacji
nasilenie procesów naprawy uszkodzeń wywołanych przez leki
umiejscowienie w fazie G0 cyklu
Chirurgia
guzy lite: guz Wilmsa, neuroblastoma, mięsaki tkanek miękkich i kości, OUN
chłoniaki ziarnicze i nieziarnicze
cewniki
Radioterapia
ziarnica złośliwa
białaczki - OUN
transplantacje komórek hematopoetycznych
guzy OUN
guzy lite: nephroblastoma, guzy tkanek miękkich, neuroblastoma, inne
Choroba resztkowa
metody biologii molekularnej
cytometria przepływowa
Plan:
Transplantacje komórek hematopoetycznych
Terapia genowa
Inhibitory enzymów (Glivec)
Hamowanie angiogenezy
Przeciwciała monoklonalne
Szczepionki, TIL, komórki dendrytyczne
Cytokiny
„Przeszczep szpiku” – definicja
Dożylne przetoczenie komórek hematopoetycznych dawcy odpowiednio przygotowanemu biorcy
Podziały:
BMT (Bone Marrow Transplantation)
PBSCT (Peripheral Blood Stem Cells Transpl)
CBT (Cord Blood Transplantation)
auto-, syn- i allogeniczny (spokrewniony / niespokrewniony; zgodny/alternatywny)
Wskazania do SCT:
Ciężka niedokrwistość aplastyczna
Wrodzone niedobory odporności
ALL-I CR, ALL-REZ, ANLL, NHL, LGR-REZ
CML, MDS
Neuroblastoma, Ewing sarcoma
Procedura SCT
Dobór dawcy w HLA I i II, MLC
Pobranie komórek (PBSCT, BMT)
Przygotowanie biorcy - prep-reg
stworzenie miejsca dla nowych komórek
zniszczenie kom. nowotworowych
stłumienie reakcji immunologicznych
(TBI, busulfan, cyklofosfamid, etopozyd, ATG)
Powikłania SCT:
Wczesne: pancytopenia, uszkodzenie błon śluzowych, HVOD, ostra GvHD, zakażenia
Późne: przewlekła GvHD, zahamowanie wzrostu, bezpłodność, niedoczynność tarczycy
Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD)
objawy choroby wywołują alloreaktywne limfocyty T pochodzące z przeszczepionego szpiku, które naciekają tkanki gospodarza wywierając w nich bezpośredni efekt cytotoksyczny
acute GvHD (do 100 dni), skóra, błony śluzowe p. pokarm, wątroba, płuca;
chronic GvHD (> 100dni) objawy j.w.
+wyniszczenie
cytokiny: IFN gamma, GM-CSF,
TNF, IL-1, 4, 6
Leczenie GvHD:
cyklosporyna, GKS, MTX
Rokowanie – niepewne
graft versus leukemia = GvL
Reakcja komórek dawcy na antygeny znajdujące się na komórkach nowotworu
DLI = donor lymphocyte infusion
mini-przeszczepy
Miejsca potencjalnego ataku:
czynnik wzrostu
receptor
przekaźniki sygnału
czynniki transkrypcyjne w jądrze
białka cyklu komórkowego
podział komórki lub białka (receptorowe, czynniki wzrostu, przekaźnikowe)
Antysensy
wprowadzenie fragmentu „blokującego” na różnych poziomach np. gen c-myb, bcl-2
chemioterapia
wyniki (?)
Hamowanie angiogenezy
Hamowanie działania bFGF - Talidomid
przeciwciała anty-VEGF
inhibitory matrixmetaloproteinazy
Indukowanie apopotozy
Ligandy receptorów apoptozy - TRAIL, Fas-L
Hamowanie oporności wielolekowej
Antysensy dla genu MDR1, zmniejszenie ekspresji białka PgP, cyklosporyna i jej pochodne
Białko Ras
transmisja sygnału mitogennego
proliferacja komórek, różnicowanie, apoptoza
mutacja białka Ras np. w 90% raków trzustki
inhibitory transferazy farnezylowej - zapobiegają uzyskaniu przez Ras własności hydrofobowej i połączenia z wewnętrzną powierzchnią błony komórkowej
Radioimmunoterapia- przeciwciała połączone z radiofarmaceutykami
Przeciwciała monoklonalne - zastosowanie kliniczne
Chłoniaki nieziarnicze (rituximab, ibritumomab tiuxetan)
Rak sutka (herceptyna)
CLL (Campath)
BMT (T-deplecja - Campath)
ALL - genistein
AML - gemtuzumab ozogamicin
„Szczepionki”
TIL (RCC)
komórki dendrytyczne
cytokiny (np. IL-2 w RCC, IL-6 + sIL-6R alfa w czerniaku)
chemioterapia molekularna