Podstawy terapii nowotworów

• G1 - przygotowanie do syntezy DNA

• S - replikacja genomu (zawartość DNA x 2)

• G2 - faza spoczynku

• M - proces podziału

Komórki nowotworowe, w odróżnieniu od odnawiających się komórek prawidłowych, charakteryzuje niepohamowany wzrost.

• Im mniejszy nowotwór tym bardziej wrażliwy na leczenie cytostatyczne (szybszy wzrost)

• dynamika wzrostu - objawy niepożądane (szpik, nabłonki, włosy, skóra)

• jednorazowa dawka leku wywiera wpływ na określony odsetek (a nie liczbę bezwzględną) komórek

Leki cytostatyczne

• fazowo specyficzne:

  • faza S: ARA-C, fludarabina, 5-FU, 6MP, MTX, 6TG

  • faza M: Vinca, podofilotoksyny, taksoidy

  • faxa G1: asparaginaza, GKS

  • faza G2: bleomycyna, mitoksantron, irinotekan

• cyklospecyficzne: alkilujące, antracykliny, pochodne nitrozomocznika

• Istnieje zależność liniowa między dawką leku a jego efektem cytotoksycznym -> wysokodawkowa chemioterapia

• w większości przypadków stosujemy programy wielolekowe - nowotwory heterogenne, zapobieganie selekcji klonów opornych

Chemiooporność

• Gen MDR-1 -> białko Pgp - pompa usuwająca lek z komórki

• inne:

  • ograniczenie aktywacji leków

  • zwiększenie dezaktywacji

  • nasilenie procesów naprawy uszkodzeń wywołanych przez leki

  • umiejscowienie w fazie G₀ cyklu

Chirurgia

• guzy lite: guz Wilmsa, neuroblastoma, mięsaki tkanek miękkich i kości, OUN

• chłoniaki ziarnicze i nieziarnicze

• cewniki

Radioterapia

• ziarnica złośliwa

• białaczki - OUN

• transplantacje komórek hematopoetycznych

• guzy OUN

• guzy lite: nephroblastoma, guzy tkanek miękkich, neuroblastoma, inne

Choroba resztkowa

• metody biologii molekularnej

• cytometria przepływowa

Plan:

• Transplantacje komórek hematopoetycznych

• Terapia genowa

• Inhibitory enzymów (Glivec)

• Hamowanie angiogenezy

• Przeciwciała monoklonalne

• Szczepionki, TIL, komórki dendrytyczne

• Cytokiny

„Przeszczep szpiku” – definicja

• Dożylne przetoczenie komórek hematopoetycznych dawcy odpowiednio przygotowanemu biorcy

• Podziały:

  • BMT (Bone Marrow Transplantation)

  • PBSCT (Peripheral Blood Stem Cells Transpl)

  • CBT (Cord Blood Transplantation)

  • auto-, syn- i allogeniczny (spokrewniony / niespokrewniony; zgodny/alternatywny)

Wskazania do SCT:

• Ciężka niedokrwistość aplastyczna

• Wrodzone niedobory odporności

• ALL-I CR, ALL-REZ, ANLL, NHL, LGR-REZ

• CML, MDS

• Neuroblastoma, Ewing sarcoma

Procedura SCT

• Dobór dawcy w HLA I i II, MLC

• Pobranie komórek (PBSCT, BMT)

• Przygotowanie biorcy - prep-reg

  • stworzenie miejsca dla nowych komórek

  • zniszczenie kom. nowotworowych

  • stłumienie reakcji immunologicznych

(TBI, busulfan, cyklofosfamid, etopozyd, ATG)

Powikłania SCT:

• Wczesne: pancytopenia, uszkodzenie błon śluzowych, HVOD, ostra GvHD, zakażenia

• Późne: przewlekła GvHD, zahamowanie wzrostu, bezpłodność, niedoczynność tarczycy

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD)

• objawy choroby wywołują alloreaktywne limfocyty T pochodzące z przeszczepionego szpiku, które naciekają tkanki gospodarza wywierając w nich bezpośredni efekt cytotoksyczny

• acute GvHD (do 100 dni), skóra, błony śluzowe p. pokarm, wątroba, płuca;

• chronic GvHD (> 100dni) objawy j.w.

+wyniszczenie

• cytokiny: IFN gamma, GM-CSF,

TNF, IL-1, 4, 6

Leczenie GvHD:

• cyklosporyna, GKS, MTX

• Rokowanie – niepewne

graft versus leukemia = GvL

• Reakcja komórek dawcy na antygeny znajdujące się na komórkach nowotworu

• DLI = donor lymphocyte infusion

• mini-przeszczepy

Miejsca potencjalnego ataku:

• czynnik wzrostu

• receptor

• przekaźniki sygnału

• czynniki transkrypcyjne w jądrze

• białka cyklu komórkowego

• podział komórki lub białka (receptorowe, czynniki wzrostu, przekaźnikowe)

Antysensy

• wprowadzenie fragmentu „blokującego” na różnych poziomach np. gen c-myb, bcl-2

• chemioterapia

• wyniki (?)

Hamowanie angiogenezy

• Hamowanie działania bFGF - Talidomid

• przeciwciała anty-VEGF

• inhibitory matrixmetaloproteinazy

Indukowanie apopotozy

• Ligandy receptorów apoptozy - TRAIL, Fas-L

Hamowanie oporności wielolekowej

• Antysensy dla genu MDR1, zmniejszenie ekspresji białka PgP, cyklosporyna i jej pochodne

Białko Ras

• transmisja sygnału mitogennego

• proliferacja komórek, różnicowanie, apoptoza

• mutacja białka Ras np. w 90% raków trzustki

• inhibitory transferazy farnezylowej - zapobiegają uzyskaniu przez Ras własności hydrofobowej i połączenia z wewnętrzną powierzchnią błony komórkowej

• Radioimmunoterapia- przeciwciała połączone z radiofarmaceutykami

Przeciwciała monoklonalne - zastosowanie kliniczne

• Chłoniaki nieziarnicze (rituximab, ibritumomab tiuxetan)

• Rak sutka (herceptyna)

• CLL (Campath)

• BMT (T-deplecja - Campath)

• ALL - genistein

• AML - gemtuzumab ozogamicin

„Szczepionki”

• TIL (RCC)

• komórki dendrytyczne

• cytokiny (np. IL-2 w RCC, IL-6 + sIL-6R alfa w czerniaku)

• chemioterapia molekularna