Zmienność

genetyczna,

mutacje, czynniki

mutagenne



Zmienność to występowanie
dziedzicznych lub niedziedzicznych
różnic:

- pomiędzy komórkami danego

organizmu (zmienność
wewnątrzosobnicza)

-

pomiędzy osobnikami tej samej
populacji (zmienność osobnicza)

-

pomiędzy populacjami (zmienność
grupowa)



Ten sam zespół genów w różnych
warunkach może dać różne efekty
fenotypowe



Rozwój organizmu zależy od:

-

genotypu

-

środowiska

Zmienność

dziedziczna

niedziedziczna

mutacje:

-genowe

-
chromosom
owe

-genomowe
(euploidie)

rekombinacje:

-
wewnątrzchromoso
mowe

-
międzychromosomo
we

Rekombinacja



proces wymiany fragmentów DNA między
chromosomami homologicznymi lub
dwuniciowymi fragmentami DNA



nie prowadzi do wytworzenia nowych
alleli genów lecz do powstania różnych
kombinacji genotypów

Rekombinacja w

organizmach

eukariotycznych



losowa segregacja chromosomów

podczas spermatogenezy i oogenezy



losowy dobór partnerów



losowe łączenie się gamet



rekombinacja homologiczna



rekombinacja zlokalizowana



rekombinacja transpozycyjna

rekombinacja
międzychromosomo
wa

rekombinacja
wewnątrzchromosomo
wa

Rekombinacja

homologiczna



crossing over zachodzi głównie podczas
podziału mejotycznego



wymiana regionów homologicznych
pomiędzy dwiema cząsteczkami DNA



po zakończeniu mejozy haploidalne
gamety zawierają informację
pochodzącą od matczynych i ojcowskich
chromosomów

Rekombinacja

transpozycyjna



zachodzi podczas wbudowywania
transpozonów w nowe miejsca genomu



transpozony- ruchome elementy genomu,
zawierają geny kodujące transpozazę-
enzym o aktywności nukleazy

Mutacje



dziedziczna zmiana materiału genetycznego



początkiem mutacji jest zmiana zapisu informacji

genetycznej (tzw. premutacja) wynikająca z

błędnego parowania zasad lub uszkodzenia

cząsteczki DNA



do utrwalenia mutacji konieczna jest jedna lub

dwie rundy replikacji



tylko niektóre premutacje zostają utrwalone w

mutacje



mutacje zachodzące w komórkach płciowych są

przekazywane potomstwu



Mutacja genowa- zmiana genu w nowy allel



Mutacja chromosomowa strukturalna



Mutacja liczbowa- zmiana liczby
chromosomów



Mutacja genomowa- zwielokrotnienie
haploidalnego zestawu chromosomów

Mutacje genowe

Zmiana sekwencji nukleotydów w obrębie genu

na inną od sekwencji nukleotydów genu

wyjściowego:

-

tranzycja

-

transwersja

-

delecja

-

insercja

Konsekwencją mutacji genowych jest zmiana w

układzie aminokwasów białka syntetyzowanego

na bazie danego genu.

Mutacje genowe zachodzą najczęściej

samorzutnie.

substytucje

Tranzycja- zamiana jednej zasady

purynowej na drugą purynową lub
pirymidynowej na pirymidynową

Transwersja- zamiana zasady

purynowej na pirymidynową lub
pirymidynowej na purynową

Delecja

- utrata pojedynczej lub większej

liczby par nukleotydów z danego genu



Jeśli w genie następuje delecja par zasad, w
ilości nie będącej wielokrotnością trzech
wówczas dochodzi do zmiany ramki odczytu-
zwykle prowadzi to do powstania
nieaktywnego produktu genu



Jeżeli delecja dotyczy trzech (albo
wielokrotności trzech) par zasad, wówczas
nie obserwuje się zmiany ramki odczytu, ale
delecję jednego lub więcej aminokwasów

Insercja

(addycja)- wstawienie pojedynczej lub

większej liczby par nukleotydów do danego

genu



Insercja trójki nukleotydów powoduje powstanie

dodatkowego aminokwasu (insercja kodonu

kodującego dany aminokwas pomiędzy dwa

kodony, lub insercja jednego kodonu w drugi z

wytworzeniem dwóch nowych, np. ATT dodane

pomiędzy C i T kodonu CTG daje CATTTG, czyli

CAT TTG).



Jeżeli insercja dotyczy liczby nukleotydów nie

będącej wielokrotnością liczby 3 prowadzi do

przesunięcia ramki odczytu i zmiany wszystkich

kodonów, począwszy od miejsca insercji

Następstwa mutacji w

kodujących obszarach

genów



Zmiana synonimiczna- nowy kodon odpowiada
temu samemu aminokwasowi co kodon
niezmutowany, jest to mutacja cicha ponieważ
nie wpływa na kodującą funkcję genomu Wynika
to z własności kodu genetycznego, w którym jeden
aminokwas może być kodowany przez kilka trojek
kodujących. Może zaistnieć sytuacja, gdzie zmiana
jednego nukleotydu spowoduje, że kodon danego
aminokwasu, zmieni się na inny ale kodujący ten
sam aminokwas (np. leucynowy kodon CUC
zostanie zmieniony na CUU, który również koduje
leucynę).

Następstwa mutacji w

kodujących obszarach

genów c.d.



Zmiana niesynonimiczna- mutacja
„missens”(zmiany sensu), następuje
zmiana kodonu na kodon odpowiadający
innemu aminokwasowi; białko kodowane
przez zmutowany gen będzie zawierało
jeden zmieniony aminokwas (często nie
ma znaczącego wpływu na aktywność
biologiczną białka)



Mutacja nonsens- zmiana kodonu kodującego
aminokwas na terminacyjny (STOP); powstaje
skrócone białko- translacja mRNA zatrzymuje
się na nowym kodonie terminacyjnym; wpływ
mutacji na aktywność białka zależy od tego jak
duża część polipeptydu zostanie utracona



Zmiana kodonu terminacyjnego na kodon
kodujący aminokwas- prowadzi do ominięcia
kodonu terminacyjnego; powstaje wydłużone
białko

Następstwa mutacji w

kodujących obszarach

genów c.d.



Przesunięcie ramki odczytu- insercje,
delecje: jeśli liczba wstawionych lub
utraconych nukleotydów nie jest równa
trzem lub wielokrotności trzech

Skutki mutacji

zachodzących poza

obszarami kodującymi



znacznie trudniej określić skutki



każde miejsce wiązania białka jest

narażone na mutacje punktowe, delecje

oraz insercje- może to prowadzić do

zmiany rodzaju lub miejsca położenia

nukleotydów uczestniczących w

interakcjach białko- DNA



potencjalnie mutacje mogą inaktywować

promotory lub sekwencje regulatorowe

Mutacje (aberracje)

chromosomowe



Zmiany liczby oraz struktury
chromosomów



W komórkach somatycznych lub w
gametach



Dziedziczone lub powstające de novo

Aberracje chromosomowe

strukturalne



dotyczą pojedynczej lub obydwu
chromatyd



powstają na skutek przerwania
ciągłości chromatydy lub
chromosomu

Inwersja



Fragment chromosomu ulega
wycięciu (dwa złamania), a
następnie jest wstawiany w
odwrotnej pozycji (odwrócenie
fragmentu chromosomu o 180°)



2 rodzaje inwersji:

•

Paracentryczne- nie dotyczą
centromeru

•

Pericentryczne- dotyczą centromeru

Translokacja



Przemieszczenie fragmentu
chromosomu w obrębie tego
samego lub do innego chromosomu



przynajmniej 1/500 osób jest
nosicielem translokacji
zrównoważonej

- translokacja wzajemna- wymiana

fragmentu pomiędzy
chromosomami niehomologicznymi



Translokacje robertsonowskie-

dwa krótkie ramiona dwóch
niehomologicznych chromosomów zostają
utracone, a ramiona długie łączą się w
centromerze, tworząc pojedynczy
chromosom

Duplikacja



podwojenie tych samych
odcinków chromosomów



podwojenie kopii genów



prawdopodobnie istotne
znaczenie w procesach
ewolucji- nowe rodzaje
łańcuchów hemoglobiny
powstały na skutek duplikacji
pierwotnych genów

Delecja (deficjencja)



utrata odcinka
chromosomu



powstają na skutek
pęknięcia chromosomu



dotyczą zwykle dość dużej
liczby genów i wywołują
charakterystyczne
zespoły chorobowe;



są możliwe do zobaczenia
pod mikroskopem



Delecja terminalna- utrata odcinka
dystalnego chromosomu



Delecja interstycjalna- utrata fragmentu
środkowego



kruche miejsca chromosomów- odcinki
wykazujące szczególną łamliwość



delecje długich fragmentów są zazwyczaj
letalne

Mikrodelecje



podtypy delecji, które można
zaobserwować tylko w barwionych
chromosomach lub przy zastosowaniu
metod genetyki molekularnej



obejmują delecje całej serii sąsiadujących
genów

Chromosom kolisty



powstaje w wyniku pęknięcia a następnie
połączenia chromosomu



często ulegają utracie, co powoduje
monosomię chromosomową w niektórych
komórkach

Izochromosom



powstaje w wyniku
nieprawidłowego,
poprzecznego
podziału centromeru
chromosomu
metafazowego



składa się tylko z
połączonych ramion
krótkich lub długich

Aberracje liczbowe

Aneuploidie- zwiększenie lub zmniejszenie

diploidalnej liczby chromosomów o
pojedyncze chromosomy

- nondysjunkcja- nierozdzielenie się

chromosomów podczas podziału
mitotycznego lub mejotycznego

-utrata chromosomu podczas anafazy
Euploidie (poliploidie)- zwielokrotniony

cały haploidalny zestaw chromosomów

Uszkodzenie DNA



Źródła endogenne:

np. wolne rodniki, błędy replikacji



Źródła egzogenne

czynniki:



fizyczne



chemiczne



biologiczne

Mutageny to czynniki indukujące powstanie mutacji

(znacznie ponad poziom mutacji spontanicznych)

Czynniki fizyczne



Promieniowanie jonizujące:



promieniowanie X



promieniowanie α, β, γ



promieniowanie kosmiczne



protony i neutrony- podczas
promieniotwórczego rozpadu
pierwiastków



Na promieniowanie jonizujące

szczególnie wrażliwe są

komórki szybko dzielące się

np. komórki szpiku kostnego



W wyniku wybuchu bomby

atomowej w Hiroszimie

wzrost zachorowalności na

białaczki



Po awarii elektrowni

atomowej w Czarnobylu

liczba zachorowań na raka

tarczycy u dzieci wzrosła

pięciokrotnie



Promieniowanie niejonizujące:



promieniowanie UVA, UVB, UVC

- najczęściej powoduje mutacje typu

tranzycji i transwersji



Ciepło

Cięcie wiązania β-N-glikozydowego,

łączącego zasadę azotową z cukrowym
składnikiem nukleotydu, powstają miejsca
AP (apurynowe/ apirymidynowe)
pozbawione zasady utrata nukleotydu,

luka w dwuniciowej cząsteczce DNA

W każdej ludzkiej komórce powstaje ok. 10

000 miejsc AP dziennie

Czynniki chemiczne



Analogi zasad:

włączane do nukleotydów podczas syntezy DNA
5- bromouracyl- analog tyminy
2- aminopuryna- analog adeniny



Czynniki deaminujące- usunięcie grupy aminowej:

kwas azotowy (III)
dwusiarczan sodowy



Czynniki alkilujące- dodają grupy alkilowe do

nukleotydów
sulfonian dietylowy
sulfonian etylometylowy



Czynniki interkalujące- powodują
rozwinięcie helisy zwiększenie

odległości pomiędzy sąsiednimi parami
zasad

bromek etydyny

Czynniki chemiczne c.d.



wolne rodniki tlenowe



nadtlenki np. H

2

O

2



węglowodory aromatyczne-
benzopiren w dymie tytoniowym



pestycydy



iperyt- gaz bojowy



sole metali ciężkich



Leki:

cytostatyki



cyklofosfamid



aminopteryna



ametopteryna

(Methotrexat)



winkrystyna

(Oncovir)

antybiotyki



aktynomycyna C i D



daunomycyna



Związki
chemiczne
występujące w
żywności:



mykotoksyny



środki
konserwujące np.
azotyn sodowy

Czynniki biologiczne



Wirusy:

Herpes virus- wirus opryszczki
Papilloma virus- wirus brodawczaka

ludzkiego (HPV) – nowotwór szyjki
macicy

Hepatitis C virus- wirus zapalenia

wątroby typu C (HCV)