Zasady rozpoznawania

i leczenia nowotworów

sutka.

Małgorzata Jerzak

Klinika Chorób Kobiecych Wojskowego

Instytutu Medycznego w Warszawie.

Kierownik Kliniki: Prof. dr hab.

Włodzimierz Baranowski

Czynniki ryzyka raka sutka

Czynniki ryzyka raka sutka



85% kobiet z rakiem sutka nie ma
czynników ryzyka innych niż wiek



25 rż- 1: 19,608



40 rż.-1:217



45 rż 1:93



50 rż-1:50



80 rż-1:10

Czynniki ryzyka raka sutka

Czynniki ryzyka raka sutka

Czynniki ryzyka raka gruczołu

Czynniki ryzyka raka gruczołu

piersiowego

piersiowego



Mutacje genów BRCA1 i BRCA2 –

wysokie ryzyko



Mutacje genów niskiego ryzyka



Czynniki środowiskowe (palenie

papierosów, promieniowanie, czynniki
dietetyczne, otyłość, czynniki
hormonalne)

RAK SUTKA

RAK SUTKA

Różne czynniki ryzyka raka sutka

Ryzyko

względne

Pierwsza ciąża powyżej 30 roku życia

1,48

Wysokie BMI (>29,68) 1,48
Wyższe wykształcenie 1,36
Używanie alkoholu (powyżej 5g/dobę)

1,16

Opóźniona menopauza 1,14

Stosowanie HTZ (5 lat)*

1,12

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Lancet 1997 350: 1047

Wyniki biopsji sutka

Wyniki biopsji sutka



Bez wzrostu ryzyka: adenosis, duct
ectasia, fibroadenoma, fibrosis, mild
hyperplasia, mastitis, periductal
mastitis, squamosus metaplasia



1,5-2,0 x wzrost ryzyka: moderate
hyperplasia, papilloma



3x wzrost ryzyka: atypical hyperplasia

BRCA1

BRCA1



Związany z rodzinnym wystepowaniem
raka sutka (mutacje odpowiedzialna za
45 % przypadków) i jajnika (5-10%)



Połozony na długim ramieniu
chromosomu 17 (17q12-q21)



80 % wczesnych przypadków raka
sutka i jajnika

BRCA2

BRCA2



Położony na chromosomie 13 (13q12-
q13)



450 % wczesnych przypadków raka
sutka i jajnika

Mastopatia - dysplazja sutka

Mastopatia - dysplazja sutka

(WHO)

(WHO)

Podział mastopatii według
Prestela:



Mastopatia prosta (I

o

)



Mastopatia z rozrostem nabłonka

(bez atypii- II

o

)



Mastopatia z atypową hiperplazją

nabłonka (III

o

)

Mastopatia – dysplazja sutka

Mastopatia – dysplazja sutka

(WHO)

(WHO)

Inne formy mastopatii:



Torbiele piersi



Fibrosclerosis



Adenosis, epiteloplasia, papillomatosis



Zwyrodnienie włóknisto-torbielowate



Zwłóknienie sutka (fibrosis mammae)



Mastodynia

Przemiana prawidłowych komórek sutka
w komórki karcynogenne

NORMA

NEOPLAZJA

NEOPLAZJA

Hiperplazja

Hiperplazja

Dysplazja

Dysplazja

ER +/+

ER +/+

Estradiol

Estradiol

ER +/+

ER +/+

ER +/–

ER +/–

Mutanty

Mutanty

ER

ER

lub

lub

ER–

ER–

Hormono

Hormono

zależna

zależna

Hormono

Hormono

niezależna

niezależna

Status

Status

receptor

receptor

owy

owy

Fenotyp

Fenotyp

komórki:

komórki:

Czynniki

Czynniki

wzrostu

wzrostu

Onkogeny

Onkogeny

Pasqualini and Chetrite 1996

Apoptoza w prawidłowych komórkach sutka

Gompel et al., Gynecol Endocrinol 1997

Fragmentacja

Fragmentacja

P

P

ęcherzyki

ęcherzyki

Fragmentacja

Fragmentacja

Znaczenie apoptozy w raku sutka

•Śmierć komórek w guzach często jest
wynikiem indukcji apoptozy

• Obniżona apoptoza może odgrywać
znaczącą rolę w agresywności raka sutka

• Zwiększona apoptoza może mieć
znaczenie w odpowiedzi na leczenie
hormonalne

Estrogeny a proliferacja tkanki sutka

• W tkance raka sutka dochodzi do do
lokalnej produkcji estradiolu

• Stężenie estradiolu w guzach jest
niezależne (autonomiczne) od stężeń we
krwi

• Większość wewnątrztkankowego
estradiolu jest otrzymywana poprzez
biosyntezę in situ

Thijssen, Zentralbl Gynakol 1997

Przemiany estrogenów w tkance

sutka

Estradiol

Estron

Estron

Aromataza

Aromataza

Androgeny

Androgeny

Sulfataza

Sulfataza

Siarczan

Siarczan

estronu

estronu

Sulfotransferaza

Sulfotransferaza

Siarczan

Siarczan

Estradiolu

Estradiolu

Siarczan

Siarczan

Estronu

Estronu

Sulfotransferaz

Sulfotransferaz

a

a

17

17





-HSD

-HSD

Pasqualini and Chetrite, Gynecol Endocrinol 1997

Metabolizm estrogenów w komórkach raka
sutka

Pasqualini and Chetrite 1996

Sulfataza

Sulfotransferaza

Sulfotransferaza

E

E

1

1

E

E

1

1

S

S

E

E

1

1

lub E

lub E

2

2

E

E

2

2

S

S

E

E

1

1

S

S

(II)

(II)

(I)

(I)

Wewnątrzkomórkowe

Wewnątrzkomórkowe

Pozakomórkowe

Pozakomórkowe

17

17





-HSD

-HSD

E

E

2

2

Rola progestagenów w raku sutka

• Brak działania ochronnego
• Wpływ kombinowanej estrogenowo/
progestagenowej HTZ pozostaje niejasny
• Nie ma danych odnośnie różnic we
względnym ryzyku pomiędzy ERT a terapią
kombinowaną przy użyciu estrogenu i
progestagenu

†

†

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 1997

HTZ a diagnozowanie raka sutka

Mammografia jest najlepszym narzędziem
diagnostycznym u kobiet po 50 r. ż.
HTZ może powodować zmiany w mammografii

wzrost gęstości obrazu (HTZ)
wzrost rozmiaru fibroadenoma (ETZ)
powstawanie nowych lub powiększenie
istniejących cyst (ETZ)

HTZ może obniżyć wczesną skuteczność
diagnostyczną mammografii

Wpływ HTZ na obraz mammograficzny
(MxDx)

Valdivia and Ortega 1997

* p < 0.05

0

10 20 30 40 50 60 70

Procent kobiet o powiększonej gęstości

MxDx po 1 roku

2 mg E

2

0.625 mg CEE

2 mg E

2

+ 5 mg MPA

sekwencyjna

0.625 mg CEE + 5 mg MPA

sekwencyjna

2 mg E

2

+ 2.5 mg MPA ciągła

Livial

®

2 mg E

3

Grupa kontrolna

*

*

*

*

*

Wskazania do badań

Wskazania do badań

genetycznych

genetycznych

Wskazania do badań

Wskazania do badań

genetycznych

genetycznych



Cztery i więcej raków piersi w jednej linii rodzinnej

zdiagnozowanych u kobiet w wieku poniżej

60 lat



Trzy i więcej raków piersi w jednej linii rodzinnej

zdiagnozowanych u kobiet w wieku poniżej 50 lat



Dwa raki piersi w jednej linii rodzinnej zdiagnozowanych u

kobiet w wieku poniżej 50 lat i co najmniej jeden rak jajnika



Rodziny z rakami piersi u mężczyzn i u kobiet



Rodziny z wywiadem raka piersi w młodym wieku

obustronnymi lub jedna osoba z rakiem jajnika i rakiem piersi



Rodziny z wywiadem raka piersi w młodym wieku i innymi

nootworami (prostata, jelito grube, trzustka, tarczyca, mięsaki
wieku dziecięcego)



Badanie WHI (2002)



The Million Women Study (2003)

Hormonalna Terapia

Zastępcza

WHI

?

?

The Million Women

Study

Grupa Inicjatywna Zdrowia

Grupa Inicjatywna Zdrowia

Kobiet (WHI)

Kobiet (WHI)

Raport z badania

publikacja w JAMA, 17.07. 2002

„Risk and Benefits of Estrogen Plus

Progestin in Healthy Postmenopausal

Women”

Założenia Badania

Założenia Badania

Badania WHI –

Program wielu badań

mających na celu określenie wpływu
różnych
czynników na stan zdrowia kobiety
( np.dieta
niskotłuszczowa, suplementacja wapniowo-
witaminowa, stosowanie HTZ

Założenia badania WHI

Założenia badania WHI



Próba odpowiedzi na pytanie: Czy estrogeny

są lekiem na wiele chorób, na które częściej
zapadają kobiety po menopauzie ?



Próba określenia bilansu zysków i strat

stosowania HTZ
Uwaga !!! – Wskazaniem do wdrożenia HTZ nie
była eliminacja objawów niedoboru estrogenów
lub profilaktyka osteoporozy !

Założenia Badania

Założenia Badania

Grupa HTZ:

Terapia ciągła złożona 16 608 kobiet
8506 – CEE + MPA
8102 – placebo
Terapia ciagła estrogenowa 10 739 – CEE

CEE – skoniugowane estrogeny końskie

MPA – octan medroksyprogesteronu

Pacjentki

Pacjentki

Wiek 50 – 79 lat !

Średni wiek 63,3 !
66,6% > 60 lat !
74 % nigdy nie stosowało substytucji

hormonalnej
Większość obciążona: miażdżycą, incydentami

zakrzep.- zat. lub innymi patologiami

krążenia
Grupa starszych kobiet, u których rozpoczęcie
HTZ może spowodować łatwy do przewidzenia
niekorzystny efekt

Pacjentki

Pacjentki

34,2 %

z grupy badanej i

34 %

z grupy

kontrolnej miało BMI > 30 OTYŁOŚĆ
-

Czynnik ryzyka chorób krążenia

- Zalecenie przezskórnej drogi podania

16 %

z grupy badanej i

15,3 %

z grupy

kontrolnej miało wywiad obciążony przebytym
rakiem sutka u bliskich krewnych

Pacjentki

Pacjentki

Grupy wiekowe CEE + MPA Placebo

50 – 59 lat

2839 (33,4%) 2683 (33,1%)

60 – 69 lat 3853 (45,3%) 3657 (45,1%)

70 – 79 lat 1814 (21,3%) 1762(21,7%)

Pacjentki

Pacjentki

Wywiad chorobowy CEE + MPA Placebo

Zawał serca 169 (1.6%) 157

(1,9%)
Choroba wieńcowa 238 (2,8%) 234
(2,9%)
CABG/PTCA 95 (1,1%) 120
(1.5%)
Udar mózgu 61 (0,7%) 77
(1,0%)
DVT lub PE 79 (0,9%) 62
(0,8%)
Rak sutka w rodzinie 1266 (16,0%) 1175
(15,3%)

Wyniki badania

Wyniki badania

Wsk.ryzyka Liczba

przypadków

Choroby ukł. sercowo-nacz.

1,29 286

Udar mózgu

1,41 212

Zator tętnicy płucnej

2,13 101

Rak sutka

1,26 290

Rak endometrium

0,83 47

Rak jelita grubego

0,63 112

Wszystkie nowotwory

1,03 502

Złamania osteoporotyczne

0,66 106

Wszystkie zgony

0,98 231

Wyniki badania

Wyniki badania

Rzeczywiste zagrożenie powikłaniami nie jest
duże

Ryzyko wystąpienia choroby na 1000 kobiet w ciągu 1 roku

HTZ Placebo +/-

Rak sutka

3,8 3,0

+ 0,8

Choroba serca

3,7 3,0

+ 0,7

Choroba zakrz.-zat

.

2,6 1,3

+ 1,3

Udar mózgu

2,9 2,1

+ 0,8

Złamanie k.udowej

1,0 1,5

- 0,5

Rak jelita grubego

1,0 1,6

- 0,6

Wyniki badania

Wyniki badania

W ciągu 5 lat obserwacji, z powodu raka sutka
zmarło 5 kobiet ( 3 w grupie badanej, 2 w grupie
kontrolnej)
195 kobiet zmarło z powodu innych
nowotworów

Ryzyko zgonu z powodu raka sutka jest mniejsze
w grupie badanej niż w grupie kontrolnej

Preparat hormonalny

Preparat hormonalny

U wszystkich pacjentek, niezależnie od
wieku i potrzeb zastosowano ten sam
preparat: 0,625 CEE + 2,5 mg MPA
( Prempro, Premella )

W grupie monoestrogenowej – 0,625 CEE
( Premarin )

Preparat hormonalny

Preparat hormonalny

„

Każdy preparat HTZ wywiera inne

działania...”
prof.Malcolm Whithead, Wlk.Bryt.

Preparat hormonalny

Preparat hormonalny

Wyniki badania niekoniecznie odnoszą
się do niższych dawek, innych
preparatów hormonalnych...

WHI – opis badania, JAMA

Wnioski z Badania

Wnioski z Badania

HTZ nie jest panaceum na wszystkie
dolegliwości kobiece. Przed wdrożeniem HTZ
należy rozważyć wskazania i przeciwwskazania
do stosowania terapii hormonalnych !!!

Nie powinno się rozpoczynać klasycznej HTZ
kilkanaście lat po menopauzie, nawet u pozornie
zdrowych kobiet !!

Wnioski z Badania

Wnioski z Badania

Długotrwałe stosowanie HTZ zwiększa ryzyko
raka sutka (przy prawidłowym monitorowaniu
ryzyko zgonu jest niewielkie)

Długotrwałe stosowanie HTZ zmniejsza ryzyko
raka jelita i złamań osteoporotycznych

Wyniki badania odnoszą się wyłącznie do !!!
kombinacji CEE (0,625 mg) + MPA (2,5 mg)
podawanej drogą doustną

Wyniki zostały opracowane na podstawie
oceny przez autorów zgodności
kwestionariusza z rzeczywistością



zgodności dla obecnego stosowania



zgodności dla wypełnienia
formularza



zgodności dla rodzaju leku i dawki

The Million Women Study

zastrzeżenia

96%

97%

90%

Przekłamania epidemiologiczne



stosowała więcej niż 1 preparat



przestało brać HTZ



dawniej biorących zaczęło na
nowo przyjmować HTZ



nie biorących zaczęło
przyjmować HTZ

The Million Women Study

zastrzeżenia

22%

19%

11%

1/3

Nieprawidłowa ekstrapolacja

Wzrost zachorowalności na raka sutka w
Wielkiej Brytanii od 1992r –

0,5% rocznie

Podana liczba chorych w wyniku
stosowania HTZ – 20 000

 jest nierealna

The Million Women Study

zastrzeżenia

Badania mammograficzne w ramach UK
National Health Service Breast Screening
Programme –

co 3 lata

W krótkim czasie obserwacji (2,6 –4,1 lat)

większość raków musiała być już w okresie
rekrutacyjnej mammografii

!

The Million Women Study

zastrzeżenia

Na 166 kobiet stosujących HRT przez 5 lat

jedna pacjentka więcej zapada na raka

sutka

The Million Women Study

realia

Wyniki The Million Women Study

są

zgodne z wynikami poprzednich badań

i

potwierdzają niewielki wzrost ryzyka raka
sutka u kobiet stosujących HRT

Ryzyko to jest na poziomie ryzyka u kobiet
nadużywających alkoholu i jest mniejsze od
ryzyka wynikającego z otyłości

Dr John Stevenson, Chairman of Women’s Health Concern, 2003



Wskazują na bardzo nieznaczny wzrost
ryzyka raka sutka u kobiet stosujących
HTZ

Badania WHI i The Million

Women Study -

fakty

*POSTĘPOWANIE

*POSTĘPOWANIE

WIEK SAMOBAD. BAD. LEKARSKIE MAMMOGRAFIA
20-40rż Co 1 m-c

Co 36 m-cy

nie

40-49rż Co 1 m-c

Co 12 m-cy

nie

>49rż

Co 1 m-c

Co 12 m-cy Co 12-24 m-cy

*LECZENIE

*LECZENIE

a)       przedinwazyjny rak piersi chore w st.0-



-rak przewodowy in situ (DCIS)



-rak zrazikowy in situ (LCIS)

b)       inwazyjny rak piersi o zaawansowaniu

lokoregionalnym



-operacyjny (st I, II, i część IIIA)



-nieoperacyjny (część IIIA i IIIB)

c)       uogólniony rak piersi (chore w st. IV)

*

*

LECZENIE

LECZENIE

ZASADA DOSZCZĘTNOŚĆ

ZASADA DOSZCZĘTNOŚĆ

CHIRURGICZNA

CHIRURGICZNA



RAK PRZEDINWAZYJNY



LCIS- obserwacja, bad. klin. przez 5 lat co 6-12 m-cy,

mammografia co 12 m-cy.



Ryzyko raka inwazyjnego niskie- ok. 20 % w ciągu 5 lat-

w przypadku decyzji o mestektomii konieczny zabieg

obustronny



DCIS- mastektomia, bez usuwania węzłów chłonnych

pachy- gdy, zajęte 2 kwadranty lub więcej



Oszczędzahjące lecz. chirurgiczne, gdy zmiana bardziej

ograniczona



Korzystne stosowanie tamoxifenuu kobiet z ekspresją

ER



 Bardzo WAŻNA ocena ekspresji ER i PgR, receptorów

HER2 lub amplifikacji genu HER2

WSKAZANIE DO UZUPEŁNIAJĄCEJ RTH
Obecność przerzutów w przynajmniej 4
pachowych węzłach chłonnych
Guz w ocenie patologicznej o średnicy powyżej
5 cm
Obecność dodatnich marginesów
chirurgicznych

WSKAZANIA DO UZUPEŁNIAJĄCEGO LECZENIA SYSTEMOWEGO
-          gdy ryzyko nawrotu duże!!!
Grupy niskiego ryzyka: raki o lepszym rokowaniu: rak cewkowy,
rdzeniasty, śluzowotwórczy

GRUPA

GRUPA
NISKIEGO
RYZYKA1-4

GRUPA
WYSOKIE
GO
RYZYKA1

Średnica
guza

1 cm lub
poniżej

Powyżej 1
cm

Stopień
złośliwości

I

II lub III

Ekspresja
ER/PgR

(+)

(-)

wiek

Powyżej 35
rż

Poniżej 35
rż

Rak piersi w ciąży

Rak piersi w ciąży



Def.: rozpoznany w ciąży lub w ciągu roku po

porodzie



Częstotliwość 1/ 3000- 10 000 ciąż



Ok. 3 wszystkich raków piersi współistnieje z ciążą



Srednia wieku 3 lata



Diagnostyka: czułość mammografii 68%



Czułość USG 93%



Biopsja cienkoigłowa daje wyniki fałszywie dodatnie



Zaleca się biopsję diagnostyczną- bezpieczna dla

matki i płodu

Rak piersi w ciąży

Rak piersi w ciąży



Współistnienie raka piersi z ciążą z ciążą nie

pogarsza rokowania!



Leczenie: wczesne postaci raka mastektomia

radykalna po I trymestrze,



Gdy są obecne czynniki niekorzystne rokowniczo-

chemioterapia uzupełniająca



W II i III trymestrze program AC 4 kursy

doksorubicyny i cyklofosfamidu lub program FAC

(doksorubicyna, cyklofosfamid, fluorouracil)