

DZIEDZICZENIE JEDNOGENOWE



SPRZĘŻONE Z PŁCIĄ



AUTOSOMALNE

•

DOMINUJĄCE

•

RECESYWNE

•

KODOMINUJĄCE



Pionowy wzór rodowodu



Objawy choroby
u heterozygot
- Aa



Jednakowa częstość
objawów K/M



Ryzyko odziedziczenia
zmiany – 50%



ZMIENNA EKSPRESJA



ZMNIEJSZONA PENETRACJA

PENETRACJA = CHORZY / NOSICIELE



MOZAIKOWATOŚĆ GERMINALNA =
zmiany tylko w części komórek gonad
=>



zdrowi rodzice => chore dzieci



Brak lub uszkodzenie LDL-R (IIa) , apoB-
100 (IIb)



Podwyższony poziom LDL-Ch



Częstość występowania:



Postać hetero - 1:500



Postać homo – 1: 1 000 000 (większość
popul.)

TC mg/dl

LDL-Ch mg/dl

norma

< 200 - 250

< 135 - 155

heterozygoty

250 – 500

200 - 400

homozygoty

> 700

> 500



Glikoproteina na pow. kom – 839 AA



Składa się z 5 podjednostek:



domena wiążąca ligand



d. homologiczna z EGF



domena 3



domena 4



odcinek wewnątrz cytoplazmy



Krótkie ramię chromosomu 19 (19p13.2)



~45 kb



18 exonów i 17 intronów



> 200



Większość to mutacje punktowe oraz
niewielkie del lub ins



Występują w każdym exonie,



ale najwięcej w 4

Polish

T>G at 463
C>T at 530

del 3 at 652
del AG at 935
del 2 at 933

del e7, 1kb
C>A at 1056

A>G at 1691

G>A at 1775
C>T at 2056
del 4 at 2046
del A at 2552



Syntetyzowana w wątrobie



Masa cząsteczki ok. 550 kD



Stanowi rdzeń lipoprotein o niskiej
gęstości



Na jej pow. Miejsce wiążące dla LDL-R



Odpowiedzialna za komórkowy
metabolizm LDL



Na krótkim ramieniu chromosomu 2
(2p24-p23)



ApoB-100 – 4536 AA , mRNA > 16kb

Mogą powodować:



Zaburzenia syntezy białka

(hypobetalipoproteinemia)



Osłabienie wiązania Apob-100 z LDL-R
(FH-FDB)



23 różne mutacje – tylko 2 => FH-
FDB



ApoB-3500 Arg-Glu (b.
rozpowszechniona)



ApoB-3531 Arg-Cys (rzadka mutacja)



DANE RODOWODOWO-KLINICZNE



WYNIKI TESTÓW BIOCHEMICZNYCH



TESTY DNA (LDL-R I ApoB-100)



HETEROZYGOTY

od momentu

urodzenia mają



2X wyższe stężenie TC (350-550 mg/dl),



żółtaki ścięgniste (tendon xantothomas)



zwykle po 20,



s. Achillesa, prostowniki ręki



nasilona miażdżyca po 30 roku życia,



IHD – po 40 r.ż.



HOMOZYGOTY

od momentu urodzenia

mają



niezwykle wysokie stężenie TC (700-1200
mg/dl),



żółtaki w skórze (cutaneous xanthomas) od 3
r.ż.



miażdżyca jest b. ciężka, rozsiana i
obejmuje tętnice wieńcowe, szyjne, biodrowe,
udowe oraz początkowy odcinek aorty.



miażdżyca n. wieńcowych, i zawał mięśnia
sercowego, zwykle przed 20 r.ż..



Rzadko dożywają 20 r.ż.



u wszystkich -

zmiana stylu życia

(dieta, ruch)



rozpocząć stosowanie leków

zmniejszających stężenie LDL-C u

młodych dorosłych



statyny

stanowią leki pierwszego

wyboru (jednocześnie rozpocząć dietę

leczniczą)



żywice jonowymienne

(w skojarzeniu

ze statynami, jeśli to konieczne)



jeśli to konieczne, rozważyć

leczenie

trójlekowe

(statyna + żywica

jonowymienna + kwas nikotynowy



leczenie za pomocą diety nieskuteczne



żywice jonowymienne nieskuteczne



kwas nikotynowy mało skuteczny



statyny mogą być umiarkowanie
skuteczne u niektórych chorych



zespolenie omijające jelito kręte
nieskuteczne



przeszczep wątroby skuteczny, ale
niepraktyczny



obecnie stosuje się LDL-aferezę

(usuwa VLDL i LDL)



W przyszłości – terapia genowa ?



POSTAĆ DZIECIĘCA – ARPKD



POSTAĆ DOROSŁYCH – ADPKD



o bardzo znacznej penetracji



MOŻE WYJĄTKOWO UJAWNIĆ SIĘ U
DZIECI !



W bardzo rzadkich sytuacjach wykrywana w
badaniach prenatalnych.



CZĘSTOŚĆ 1:1000



Najczęstsza spośród dziedzicznych
nefropatii



Czwarta przyczyna PNN 7-15%



Zwykle Late-onset



Zaburzenie wielonarządowe



zmiany torbielowate dotyczące obu

nerek (Zwykle  obu nerek)



zmiany torbielowate w innych narządach:



wątroba, trzustka, śledziona, płuca



pęcherzyki nasienne,



pajęczynówka;



zaburzenia naczyniowe:



tętniaki wewnątrzczaszkowe- tt.podstawy mózgu –

12%



poszerzenie pnia aorty,



rozwarstwienie aorty piersiowej;



wypadanie płatka zastawki mitralnej;



przepukliny brzuszne



Manifestacja nerkowa ADPKD zawiera

zaburzenia funkcji:



nadciśnienie



ból nerek



niewydolność.



średnio 50% chorych z ADPKD - schyłkowa NN

do 60 r.ż.



Zmiany policystyczne wątroby = najcz.

pozanerkowa manifestacja.



20% w III dekadzie do 75% po 60 r.ż.



Mitral valve prolapse to najczęstsza wada

zastawkowa do 25% nosicieli



Zmienność narządowa i ciężkość zmian różni się

u członków tej samej rodziny



Wywiad rodzinny



Testy laboratoryjne



Zmiany w obrazowaniu nerek – USG/CT



Kryteria dgn u osób z 50% ryzykiem:



Co najmniej 2 jedno- lub obustronne torbiele
u młodszych niż 30 lat;



2 torbiele w każdej nerce u 30-59 latków;



4 torbiele w każdej nerce > 60 r.ż.



CT

of the abdomen without and with contrast

enhancement



Standardized blood pressure



Measurement of blood lipid concentrations

because

hyperlipidemia is a correctable risk factor for progressive

renal disease, including ADPKD



Urine studies

to detect the presence of

microalbuminuria or proteinuria, which in the presence

of severe renal cystic disease indicates a worse prognosis

and mandates strict control of the blood pressure



Echocardiography

in persons with heart murmurs or

systolic clicks possibly resulting from valvular heart

disease, mitral valve prolapse or congenital cardiac

abnormalities



Echocardiography or cardiac MRI

to screen persons

at high risk because of a family history of thoracic aortic

dissections



Head MRA or CT angiography

to screen persons at

high risk because of a family history of intracranial

aneurysms

Dwa geny związane są z ADPKD:



PKD1, dotyczy 85% chorych



PKD2, dotyczy 15% chorych



PKD1 16p13.3-p13.1 Polycystin-1



PKD2 4q21-q23

Polycystin-2



mnóstwo pojedynczych mutacji



pseudogeny

Nadciśnienie 



Nie ustalono stałego schematu leczenia
(USA)



Z uwagi na rolę układu R-A w
patogenezie nadciśnienia w ADPKD,
zaleca się stosowanie:



ACE inhibitors



Antagonistów receptora angiotensyny II.



zwiększają przepływ nerkowy,



Mało efektów ubocznych,



Redukują proliferację mięśniówki naczyń

Ból



Leki nienarkotyczne – często
stosowane. Ostrożnie – efekt
nefrotoksyczny



TPLD- pomocne w leczeniu
długotrwałych zespołów bólowych



Leki narkotyczne – zarezerwowane dla
ostrych epizodów



Blokada zwojów trzewnych - czasowa
terapia



Odnerwienie nerek – u 1 chorego

[

Chapuis et al 2004

].



Krwawienia do torbieli i ich nadmierny
wzrost



Kamica nerkowa



Zakażenia torbieli



Niewydolność nerek



Zmiany w wątrobie



Naczyniaki i tętniaki wewnątrzczaszkowe



Rozwarstwienia aorty



Średni czas przeżycia od pierwszych
objawów NN wynosi ok. 10 lat



Czynniki przyspieszające NN



Nawracające zakażenia układu moczowego



Źle kontrolowane nadciśnienie



Główna przyczyna zgonu obok
niewydolności narządowej – pęknięcie
tętniaka



Częstość 1:2000



Choroba dziedziczona w sposób AD



Z pełną, zależną od wieku penetracją
genu

Wiek

penetracja

30

10%

40

30%

50

60%

60

85%

70

95%



Gen huntingtyny 4p16.3



Duży gen – 210 kb , 67 exonów



Mutacja polega na wystąpieniu nadmiernej
ilości powtórzeń trójnukleotydowej sekwencji
CAG na końcu 5’ genu (...CAGCAGCAG...)
>36



Zdrowi średnio 10-29 powtórzeń



Chorzy 36-120 (średnio 45-55)



Zmiana od matki – ta sama liczba CAG



Zmiana od ojca –

WZROST LICZBY

POWTÓRZEŃ !!!



Antycypacja!



Hiperkinetyczne zaburzenia ruchu –
mimowolne ruchy pląsawicze



Postępujący zespół otępienny



Zaburzenia psychiczne -

niewytłumaczalne

zmiany nastroju



Zaburzenia mowy



Cherlactwo fizyczne



W końcowej fazie – sztywność
pozapiramidowa



Postać młodzieńcza (Westphala)



3% (przed 15 rokiem życia)



Od początku choroby dominuje sztywność



Pojawiają się napady padaczkowe



Objawia się ona początkowo trudnościami w
nauce, czasami drobnymi zmianami pisma czy
pewną ociężałością ruchów.



Przebieg choroby postępujący



Nieuchronnie prowadzi do śmierci



P. typowa – 15-20 lat



P. młodzieńcza – 10 lat

CT , MRI, PET



Znacznego stopnia zanik jądra
ogoniastego z wyraźnym poszerzeniem
układu komór i zanikiem kory



Zmiany neuropatologiczne pojawiają się
z opóźnieniem w stosunku do objawów
klinicznych



Brak leczenia przyczynowego



Leczenie objawowe



Neuroleptyki (haloperidol, pimozyd)



Zmniejszają objawy ruchowe bez wpływu na

zmiany otepienne



Lewodopa lub agonisci rec.

Dopaminowego



Leczenie stanów terminalnych i p. młodzieńczej



kontrola omamów i urojeń oraz napadów

gniewu i złości pojawiających się czasami

w przebiegu choroby.



Również zwalczanie depresji i lęku