Leki o działaniu receptorowym

w leczeniu

astmy i POChP

Iwona Grzelewska-Rzymowska

Klinika Pneumonologii i Alergologii

Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

2014/2015



2

-agoniści

•

charakterystyka leków

•

leczenie astmy

•

leczenie POChP





2

-agoniści + ICS

Leki przeciwcholinergiczne

PLAN WYKŁADU

•

charakterystyka

leków

•

leczenie POChP





2

-agoniści + ICS

Astma

Astma

i przewlekła obturacyjna

i przewlekła obturacyjna

choroba płuc

choroba płuc

charakteryzują się obturacją oskrzeli

czyli uogólnionym zwężeniem oskrzeli

Choroby te wymagają stałego podawania

leków o działaniu rozszerzającym oskrzela

Obturacja oskrzeli -

Obturacja oskrzeli -

patomechanizm

patomechanizm

Astma

POChP

•

skurcz oskrzeli

  

•

obrzęk błony śluzowej

•

nadmierne wydzielanie
śluzu

•

naciek zapalny

•

skurcz oskrzeli



•

obrzęk błony śluzowej

•

nadmierne wydzielanie

śluzu   

•

naciek zapalny

•

utrata sprężystości
tkanki płucnej



2

-agoniści

Charakterystyka leków

I. Leki przeciwzapalne

- kontrolujące

glikokortykosteroidy

długo działający 

2

agoniści (LABA)

antagoniści leukotrienów
kromony
wolno uwalniająca się teofilina
przeciwciała anty IgE (2005)

II. Leki przynoszące ulgę

- rozszerzające

oskrzela

krótko-działający wziewni 

2

-agoniści

GKS systemowe
leki p/cholinergiczne
metyloksantyny

Astma - leki stosowane

(GINA 2005-

2014)

Leki rozszerzające oskrzela

1.

β

2

-sympatykomimetyki (β

2

-

agoniści)



skuteczne w 100%



korzystne działanie także w :

mechanizmie oczyszczania oskrzeli
uwalnianiu mediatorów
przepuszczalności naczyń

2.

Teofilina



skuteczna w 60%

3.

Leki przeciwcholinergiczne



skuteczne w 60%

Agoniści receptorów β

Agoniści receptorów β

2

2

-

-

adrenergicznych

adrenergicznych

1.

Terbutalina (1968 r)

2.

Salbutamol (1969 r)

3.

Fenoterol (1970 r)

Krótko działający

Długo działający

1.

Bambuterol (1986)

2.

Salmeterol (1987)

3.

Formoterol (1989)

SABA

LABA

Budowa chemiczna

Budowa chemiczna

Formoterol

O

H

N

H

O

CHCH

2

NHCHCH

2

H

O

CH

3

OH

CH

3

Fenoterol

CHCH

2

NHCHCH

2

O

H

O

H

O

H

OH

CH

3

Salmeterol

Salbutamol

CHCH

2

NH

CH

2

O

H

OH

CH

3

CH

3

CH

3

O

H

CHCH

2

NH

CH

2

O

H

OH

HO

(CH

2

)

6

O (CH

2

)

4

Receptory 

2

-adrenergiczne

Budowa

Rozmieszczenie

Tachyfilaksja

Receptor 

2

-adrenergiczny

Gen dla receptora 

2

-adrenergicznego

znajduje się
na chromosomie 5 odcinku q31

Polimorfizm tego receptora (zmiany w
aminokwasach) może decydować o :



ciężkim klinicznym przebiegu astmy



nocnych objawach



konieczności leczenia sterydami

β

2

-agoniści w astmie



mięśnie gładkie oskrzeli



komórki nabłonka



gruczoły podśluzowe



pneumocyty typu II



komórki tuczne



komórki zwojów

cholinergicznych

Rozmieszczenie receptorów β

2

w układzie oddechowym

Pobudzenie 

2

receptorów

adrenergicznych przez 

2

-

agonistów

Mięśnie gładkie oskrzeli

Rozkurcz

Wydzielanie mediatorów

-

mastocyty

-

bazofile

Hamowane

-

inne komórki

Transport śluzowo-rzęskowy
Poprawa

Przepuszczalność naczyń krwionośnych
Zmniejszona

Neurotransmisja cholinergiczna

Hamowana

Receptory β

Receptory β

2

2

-adrenergiczne

-adrenergiczne

drzewa oskrzelowego

drzewa oskrzelowego



duża liczba receptorów



znaczna ilość mRNA (30-40 tys.)

- intensywna odnowa białka

receptorowego



wzrost liczby 

2

-receptorów w kolejnych

generacjach drzewa oskrzelowego



brak różnic w strukturze i czynności 

2

receptorów osób zdrowych i chorych na

astmę



obecność wariantów 

2

-receptora u chorych

na ciężką postać astmy

m. gładkie oskrzeli

Budowa 

2

-receptora

adrenergicznego

Wewnątrzkomórkowy

mechanizm aktywacji

receptora 

2

„Epidemie zgonów”

u chorych na astmę

i tachyfilaksja receptorów



2

-adrenergicznych

Tachyfilaksja

receptorów 

2

-adrenergicznych

Epidemie zgonów w Wielkiej Brytanii

z połowy lat 60-tych wśród 5-34 letnich chorych

na astmę była związana z leczeniem

izoprenaliną w aerozolu ciśnieniowym

Speizer FE et al. Br Med J 1968;1:335

Epidemie zgonów ” wystąpiły w 6 krajach,

w których stosowano izoprenalinę forte

lub inne jej formy 5-krotnie przewyższające

dawki zalecane

Tachyfilaksja

receptorów 

2

-adrenergicznych

Badania u zdrowych ochotników (i u zwierząt)

wykazały możliwość rozwoju tachyfilaksji

receptorów 

2

-adrenergicznych mięśni

gładkich oskrzeli

Sugerowano, że wybiórczy 

2

-agoniści -

salbutamol i terbutalina - mogą dać większą
tachyfilaksję

Conolly ME et al. Br J Pharmacol 1971;43:389

Tachyfilaksja

receptorów 

2

-adrenergicznych



2

-agoniści powodują tachyfilaksję

receptorów 

2

-adrenergicznych na:



limfocytach T



leukocytach

co nie wiąże się ze zmniejszeniem ich

działania rozszerzającego oskrzela

O’Connor B et al. NEJM 1992;372:1204

Tachyfilaksja

receptorów 

2

-adrenergicznych

Przewlekłe stosowanie krótko-działających 

2

-

agonistów może doprowadzić do:



skrócenia czasu ich działania



zmniejszenia działania ochronnego

(bronchoprotekcyjnego) względem różnych

czynników wywołujących skurcz oskrzeli

Wahedna J et al. Am Rev Respir Dis 1993;148:707



2

-agoniści w astmie

Przewlekłe leczenie jedynie krótko

działającymi 

2

-agonistami może

doprowadzić do pogorszenia klinicznego

przebiegu astmy

Krótko działający

Krótko działający





2

2

-

-

agoniści

agoniści

- zastosowanie w astmie

- zastosowanie w astmie

Leki te należy podawać tylko
„na żądanie”,

a nie w sposób przewlekły, regularnie

(PTFP, PTA, AAAAI)

Zużycie tych leków służy ocenie

•

nasilenia astmy

•

skuteczności leczenia

Salbutamol

Salbutamol

krótko działający

krótko działający





2

2

-

-

agonista

agonista



hydrofilny - wiąże się tylko z

miejscem aktywnym receptora



częściowy agonista 

2

-receptorów



szybki początek działania 5-7 min



krótki czas działania 4-6 godz



początek i czas działania zależy od dawki

Długo działający 

2-

agoniści

Czas
działania

Podział

Podział





2

2

-agonistów

-agonistów

wziewna terbutalina
wziewny salbutamol

wziewny formoterol

doustna terbutalina
doustny salbutamol
doustny formoterol

wziewny salmeterol
doustny bambuterol

Szybkość
działania

krótki

długi

szybko

wolno

w razie potrzeby

p

rz

e

w

le

k

le

Podział agonistów

receptorów 

2

-

adrenergicznych

rapid acting agonist

salbutamol, terbutalina,
formoterol

SABA

SABA

RABA

RABA

LABA

LABA

short acting agonist

salbutamol, terbutalina

long acting agonist

formoterol, salmeterol

Długo działający 

2-

agoniści

Mechanizmy działania

•

rozkurcz mięśni gładkich ściany
dróg oddechowych

•

zwiększenie oczyszczania
śluzowo-rzęskowego

•

zmniejszenie przepuszczalności
naczyń krwionośnych

•

blokowanie uwalniania
mediatorów z mastocytów
i bazofili

długotrwała
ochrona
oskrzeli przed
czynnikami
wywołującymi
skurcz
oskrzeli

Formoterol

Formoterol



umiarkowanie lipofilny



oddziaływuje bezpośrednio na receptor



2

-adrenergiczny -

szybki początek działania



wnika do błony komórkowej - forma depo – dłuższy

czas działania



początek działania szybki 6-8 min



długi czas działania 8-10 godz



początek i czas działania zależy od dawki

długo działający

długo działający





2

2

-agonista

-agonista

Salmeterol

Salmeterol

długo działający

długo działający





2

2

-agonista

-agonista



lipofilny - wiąże się aktywnym i

nieaktywnym miejscem receptora



częściowy agonista 

2

-receptorów



wolny początek działania - 15 min



długi czas działania > 12 godz



początek i czas działania nie zależy od

dawki

Teoria dyfuzji mikrokinetycznej

w podwójnej warstwie

lipidowej



Lipofilność każdej cząsteczki zależy od
jej budowy chemicznej



Lipofilność 

2

-mimetyków decyduje o

ich rozdziale pomiędzy fazą wodną i
błoną komórkową



Powyższe zjawisko decyduje o tym jak


2

-mimetyk dociera do receptora, o

szybkości, początku i czasie trwania
działania

Teoria dyfuzji mikrokinetycznej

Teoria dyfuzji mikrokinetycznej

w podwójnej warstwie lipidowej

w podwójnej warstwie lipidowej

Anderson i wsp. 1993

Biofaza wodna

Błona komórkowa

z receptorem 

2

Salbutamol

Hydrofilny

Krótkie działanie

Szybki początek

Formoterol

Pośredni

Długie działanie
Szybki początek

Salmeterol

Lipofilny

Długie działanie

Wolny początek

Formoterol i Salmeterol

wewnątrzpochodna

aktywność

Formoterol i fenoterol powodują niemal
całkowity rozkurcz preparatu mięśnia

gładkiego

pełni

agoniści

Salmeterol i Salbutamol powodują tylko
40% rozkurczu są to tzw.

częściowi agoniści

Wybiórczość w stosunku do

Wybiórczość w stosunku do

receptora β

receptora β

2

2

salmeterol

salmeterol

formoterol

formoterol

wybiórczość

duża

mniejsza

β

β

2/

2/

β

β

1

1

85000

400

wpływ na układ

nie zwiększa

zwiększa

krążenia

częstości serca

częstość serca

nie wywołuje

działa

arytmogennie

arytmii

nie wydłuża QT

wydłuża QT

nie wywołuje

niedokrwienia

mięśnia serca

Salmeterol w leczeniu

astmy

D’Alonzo GB et al. J Am Med Assoc 1994;271:1412

FEV

1

podczas 3 mies. leczenia salbutamolem lub salmeterolem

salmeterol

2x50g

s

albutamol

4x200g

placebo

Dzień 1

Po 12 tyg.

h

h

n - 560

Agoniści receptorów 

2

-

adrenergicznych

Siła działania rozkurczowego

Salbutamol

200 g

Formoterol

12-24 g

Salmeterol

50 g

Czas działania

Salbutamol

Formoterol

Salmeterol

Początek działania

do 6 godz

do 12 godz

> 12 godz

2-3 min

20 min

=

=

Długo działający

Długo działający





2

2

-agoniści

-agoniści

Kliniczne zastosowanie w

Kliniczne zastosowanie w

astmie

astmie

Fazy stosowania

I

– zapobieganie astmie nocnej

1990-

1994

II

– lepsza kontrola astmy

(Am Academy of

Allergy,

Asthma and Immunology JACI –

1996)

III

– zmniejszenie dawki ICS

(Greening, Woolcock, Ind,

Pauwels)

IV

– optymalna kontrolna astmy

(2001-

2002)

LABA+Cs -> LABACs

β

β

2

2

agoniści

agoniści

o bardzo długim

o bardzo długim

działaniu

działaniu

ultra LABA

ultra LABA

β

β

2

2

agoniści

agoniści

o bardzo długim działaniu

o bardzo długim działaniu

ultra LABA

ultra LABA

MALEINIAN INDAKATEROLU

MALEINIAN INDAKATEROLU

INHALATOR – breezhaler (ważny 30dni)

INHALATOR – breezhaler (ważny 30dni)

proszek do inhalacji w twardych kapsułkach

proszek do inhalacji w twardych kapsułkach

150 mg i 300mg

150 mg i 300mg

stosowanie 1 kaps/dz

stosowanie 1 kaps/dz

onbrez

onbrez

INDAKATEROL

INDAKATEROL

w krajach unii europejskiej

w krajach unii europejskiej

lek zarejestrowany

lek zarejestrowany

do stosowania tylko w POCHP

do stosowania tylko w POCHP

CECHY LEKU

CECHY LEKU

-

- szybki początek działania –w ciągu 5 min. po inhalacji

- szybki początek działania –w ciągu 5 min. po inhalacji

długi czas działania

długi czas działania

-

częściowy agonista receptora

częściowy agonista receptora

β

β

-2 (aktywność 73%)

-2 (aktywność 73%)

β

β

2

2

agoniści

agoniści

o bardzo długim działaniu

o bardzo długim działaniu

ultra LABA

ultra LABA

Trifenylooctan wilanterolu

Trifenylooctan wilanterolu

lek występuje w połączeniu z furoinianem

lek występuje w połączeniu z furoinianem

flutikazonu w jednym inhalatorze

flutikazonu w jednym inhalatorze

preparat

preparat

Relvar –

Relvar –

Ellipta (

Ellipta (

inhalator)

inhalator)

dawki 92/22 – astma stopień 3 wg GINA

dawki 92/22 – astma stopień 3 wg GINA

184/22; - astma stopień 4 wg GINA

184/22; - astma stopień 4 wg GINA

dawka 92/22 - POCHP

dawka 92/22 - POCHP



2

-agoniści

w leczeniu astmy

Krótko i długo działający

Krótko i długo działający





2

2

-agoniści

-agoniści

Zawsze muszą być

podawani z wziewnymi

kortykosteroidami

– zapobiega to tachyfilaksji

receptorów 

2

adrenergicznych

GINA 2006 – 2014

GINA 2006 – 2014

Leczenie astmy

Leczenie astmy

według stopni kontroli

według stopni kontroli

Całkowita kontrola astmy

to:

•

brak objawów w dzień i w nocy

•

brak zaostrzeń choroby, a co z tym się wiąże - brak
hospitalizacji , pomocy doraźnej, absencji
w pracy i w szkole

•

prawidłowe lub najlepsze z możliwych wyniki
spiromeryczne

•

możliwość prowadzenia aktywnego trybu życia

•

dobra tolerancja, akceptacja i brak objawów
ubocznych stosowanego leczenia

Przewlekłe leczenie astmy

zasady ogólne

1. Zalecane metody leczenia astmy oparte są

na skuteczności i bezpieczeństwie
ich stosowania w całej populacji

2. Odpowiedź poszczególnych chorych na

leczenie może się różnić od średniej
odpowiedzi w populacji

3. Leczenie stanowi często kompromis między

zaleceniami lekarza a preferencjami chorego

Przewlekłe leczenie astmy

zasady ogólne

4.

Leki przeciwastmatyczne można podawać

wziewnie

•

doustnie

•

pozajelitowo

Lek podawany wziewnie osiąga większe
stężenia w oskrzelach, dzięki czemu unika się
ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

5.

Nie ma leku, który pozwala wyleczyć astmę,

ale
u znacznej większości chorych leczenie pozwala
uzyskać kontrolę astmy

6.

Leczenie ustala się na podstawie:

stopnia kontroli astmy

•

dostępności leków przeciwastmatycznych

•

uwarunkowań systemu opieki zdrowotnej

•

indywidualnej sytuacji chorego

Przewlekłe leczenie

astmy

zasady ogólne

Astma

Astma

-

-

zmiana koncepcji

zmiana koncepcji

leczenia

leczenia

1975

1980

1985

1990

1995

2000

szerokie

stosowanie

SA-ß

2

Obawa

przed

SA-ß

2

Łączne

stosowanie

LA-ß

2

i ICS

Greening i wsp

Lancet 1992

1992

Skurcz oskrzeli

Remodelling

Zapalenie

β

β

2

2

-a

-a

goniści

goniści

i wziewne

i wziewne

kortykosteroidy

kortykosteroidy

SIT – S

ingle

I

nhaler

T

herapy

nowe podejście do leczenia astmy

nowe podejście do leczenia astmy

Greening P. i wsp. Lancet 1994 (219-224)

Protokół badania

Protokół badania

429 chorych otrzymujących 2x dziennie 2 x200 g BDP



niedostateczna kontrola astmy



podzia

ł

na dwie grupy

2 x200 g BDP + 2 x 50 g serevent

2 x500 g BDP

PEF rano

PEF rano

0

5

10

15

20

25

30

35

0

1

5

9

13

17

21

zm

ia

n

a

P

E

F

(

L

/m

in

)

2 x200 g BDP + 2 x 50 g serevent

2 x500 g BDP

tydzień

Greening AP. i wsp. Lancet 1994 (219-224)

F

ormoterol

A

nd

C

orticosteroids

(budesonide)

E

stablishing

T

herapy

Wpływ formoterolu regularnie

stosowanego dodanego do regularnie

stosowanego budezonidu na:

•

poprawę objawów astmy

•

poprawę czynności płuc

•

zaostrzenia podczas próby

Założenia badania

Założenia badania

Pauwels et al. NEJM, 1997

Oceniano

Oceniano

•

ciężkie zaostrzenia astmy

•

łagodne zaostrzenia astmy

•

wskaźniki wentylacji (FEV

1

,

PEF)

•

nocne napady





2

- agoniści na żądanie

•

czas do pierwszego
zaostrzenia

Pauwels et al. NEJM, 1997

Dodanie

formoterolu

- 40%

Budezonid

+ formoterol

- 62%

BUD200

BUD200+F

BUD800

BUD800+F

Zmniejszenie ilości

Zmniejszenie ilości

łagodnych zaostrzeń

łagodnych zaostrzeń

Wzrost

dawki

budezoni

du - 37%

Pauwels et al. NEJM, 1997

Dodanie

formoterolu

- 26%

Wzrost

dawki

budezonid

u - 49%

Budezonid

+ formoterol

- 63%

BUD200

BUD200+F

BUD800

BUD800+F

Zmniejszenie ilości ciężkich

Zmniejszenie ilości ciężkich

zaostrzeń

zaostrzeń

Pauwels et al. NEJM, 1997

95

BUD200

BUD200+F

BUD800

BUD800+F

F

E

V

1

(

%

p

rz

e

w

id

y

w

a

n

e

j

w

a

rt

o

ś

c

i)

70

75

80

85

90

Czas (miesiące)

-1

0

1

2

3

6

9

12

FEV

FEV

1

1

Pauwels et al. NEJM, 1997

Wnioski

Wnioski

•

Dodanie formoterolu oraz zwiększenie
dawki budezonidu niezależnie
zmniejsza ilość ciężkich i łagodnych
zaostrzeń astmy

•

Dodanie formoterolu do budezonidu
poprawia przebieg astmy i czynność
płuc w ciągu roku

•

Leki były dobrze tolerowane i
bezpieczne

Can guideline-defined asthma control be achieved
?
The Gaining Optimal Asthma Control Study

Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJH,

Pauwels RA, Pedersen SE for the GOAL Investigators Group.

Am J Respit Crit Care Med 2004;170 :836-844

The

G

aining

O

ptimal

A

sthma Contro

L

Study

Czy można

osiągnąć

kontrolę astmy?

Pełna kontrola astmy

Monoterapia vs leczenie skojarzone

Odsetek pacjentów

Seretide faza II

Seretide faza I

FP faza II

FP faza I

44%

29%

50%

16%

28%

40%

20

80

60

40

0

Brak wGKS (W1)

Mała dawka wGKS

(W2)

Średnia dawka wGKS

(W3)

*

*

*

*p < 0.001

GOAL

GOAL

– SIT

– SIT

Pełna kontrola została uzyskana

wcześniej

Seretide vs Flutikazon

0

4

0.2

0.8

1.0

0

0.6

0.4

8

36

40

44

48

52

Czas do uzyskania pierwszego tygodnia pełnej kontroli w ciągu

1-52 tygodni

Seretide

FP

Tydzień
45

Tydzień
21

12

16

20

24

28

32

Pacjenci wcześniej stosujący małą dawkę wGKS (W2)

P

ra

w

d

o

p

o

d

o

b

ie

ń

st

w

o

ko

n

tr

o

li

GOAL

GOAL

– SIT

– SIT

Seretide

vs

Flutikazon

dał pełną

kontrolę objawów

•

u większości chorych (~ 50%)

•

wcześniej

•

stosując mniejszą dawkę wGKS

•

niezależnie od stosowanego dotychczas
leczenia

Seretide

prawie normalna jakość życia

brak zaostrzeń
bez dodatkowych objawów ubocznych

GOAL

GOAL

– SIT

– SIT

Długo działający 

2-

agoniści

Dołączenie LABA do ICS

•

zmniejsza objawy choroby (w tym
nocne)

•

poprawia czynność płuc

•

zmniejsza zużycie szybko działających 

2

- agonistów

•

zmniejsza częstość zaostrzeń

K

A

T

E

G

O

R

IA

A

Pauwels RA i wsp. NEJM 1997, 337, 1405

Shrewsbury S i wsp. (metaanaliza) BMJ 200, 320, 1368.

Kiedy włączyć LAβA

Kiedy włączyć LAβA

GINA 2005 (GINA 2002)

GINA 2005 (GINA 2002)

LAβA należy wprowadzić do leczenia

astmy

umiarkowanej

, gdy standardowe leczenie

wGKS

nie pozwala uzyskać pełnej kontroli astmy

i konieczne jest zwiększenie ich dawki

GINA 2014 – LABA włączamy w 3.stopniu

leczenia łącznie z małymi dawkami ICS

LABACs

Połączenie

długodziałających β

2

–agonistów

(LABA)
z

wziewnymi

glikokortykosteroidami (ICS)

jest uważane za najskuteczniejsze
leczenie kontrolujące u większości
chorych na astmę

LABACs

wspólne
podawanie LABA i
ICS
w jednym
inhalatorze

ß

2

adrenoceptor

Steroid-responsive gene

Nucleus

mRNA

GRE

Glucocorticoid

receptor

protein

 PKA

 cyclic

AMP

+

MAPK

Salmeterol

Flutikazon

Wpływ salmeterolu na receptor

Wpływ salmeterolu na receptor

sterydowy

sterydowy

Barnes PJ

Eur Respir J 2000;19:182-191

Barnes PJ Eur Respir J 2000;19:182-191

Flutikazon i salmeterol

Flutikazon i salmeterol

Działanie synergistyczne

Działanie synergistyczne

Glucocorticoid
receptor

ß

2

-adrenoceptor

Działanie przeciwzapalne Rozkurcz oskrzeli

Salmeterol

Flutikazon

Wpływ flutikazonu na ß

2

-adrenoceptory

Wpływ salmeterolu na receptory
sterydowe

Wziewne kortykosteroidy

Wziewne kortykosteroidy

i długodziałający β

i długodziałający β

2

2

-

-

agoniści

agoniści

Nowe podejście w leczeniu

Nowe podejście w leczeniu

astmy

astmy

Elastyczne stosowanie

Elastyczne stosowanie

budezonidu/formoterolu

budezonidu/formoterolu

„leczenie skrojone na miarę”

Szybka interwencja poprzez dodatkowe

zażycie budezonidu/formoterolu w momencie

pojawienia się objawów astmy, zapobiega

rozwinięciu się ciężkich zaostrzeń

Leczenie astmy

SMART

Budesonide/ formoterol combination
therapy as both maintenace and reliever
medication in asthma.

O’Byrne PM, Bisgaard H, Godard PD et al.

Am J Repir Crit Care Med. 2005;171:129-136.

S

ingle inhaler for

M

aintenance

A

nd

R

elief

T

herapy

L

ic

zb

a

c

ię

żk

ic

h

z

a

o

s

tr

z

e

ń

ogółem

Spadek PEF

sGKS

hospitalizacje

Bud + SABA

Bud/form + SABA

Bud/form przewlekle + na żądanie

O’Byrne PM, et al. Am J Repir Crit Care Med. 2005;171:129-136.

L

ic

zb

a

c

ię

żk

ic

h

z

a

o

s

tr

z

e

ń

ogółem

Spadek PEF

sGKS

hospitalizacje

Bud + SABA

Bud/form + SABA

Bud/form przewlekle + na żądanie

O’Byrne PM, et al. Am J Repir Crit Care Med. 2005;171:129-136.

β

β

2

2

- a

- a

goniści w połączeniu

goniści w połączeniu

z wziewnymi

z wziewnymi

kortykosteroidami

kortykosteroidami

Seretide = Flixotide / Salmeterol

(GlaxoSmithKline)

Symbicort = Budezonid / Formoterol

(AstraZeneca)

FOSTER = Beclometazon / Formoterol

(Chiesi)

Relvar – furoinian flutikazonu/wilanterol

G

lobal initiative for chronic

O

bstructive

L

ung

D

isease

G

lobal initiative for chronic

O

bstructive

L

ung

D

isease

Leczenie POChP

Leczenie POChP

GOLD 2011-2014

GOLD

Cele przewlekłego leczenia



złagodzenie objawów choroby



poprawa czynności płuc



zmniejszenie liczby zaostrzeń



zmniejszenie ilości pobytów

szpitalnych



poprawa jakości życia



zahamowanie spadku czynności

płuc



przedłużenie długości życia

GOLD

Leki rozszerzające oskrzela

w POCHP

Leki przeciwcholinergiczne



Działanie

–

rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli

–

zmniejszenie wydzielania śluzu



Farmakokinetyka

–

początek działania - po kilkunastu minutach

–

szczyt działania - 30-90 minut

–

czas działania - 6-10 godzin



Preparaty

–

bromek ipratropium (Atrovent)

–

bromek oxytropium

–

bromek tiotropium



2

-agoniści krótko działający

w leczeniu POChP

Lek ten (salbutamol) daje poprawę kliniczną

i wskaźników wentylacji ale nie powstrzymuje

postępującego rocznego spadku FEV

1

Lek stosowany „na żądanie” daje podobną

poprawę przebiegu choroby jak stosowany

przewlekle

CP Van Schayck et al. BMJ 1999;303:1426
D Cook et al. AJRCCM 2001;163:85-90

Stałe, regularne leczenie
krótkodziałającym lekiem
przeciwcholinergicznym (bromek
ipratropium)
nie wpływa na naturalny przebieg POChP.

Po 5 latach



spadek FEV1 w grupie leczonej był
taki sam jak w grupie placebo



nadal utrzymywał się rozkurcz po
bromku ipratropium

The Lung Health Study 1994

Anthonisen et al. JAMA 1994

Bromek ipratropium

Bromek ipratropium

Bromek ipratropium w połączeniu z

albuterolem daje większy przyrost FEV1 niż

każdy z nich stosowany osobno.

ipratropium – 25%

albuterol – 24-27%

połączenie –

31-33%

534, 195, 625 chorych na POChP
12 tyg. leczenia

Combivent Inhalation Aerosol Study Group
Chest 1994;105:1411
Chest 1997;112:1514
Respiration 1998;65:354

Salmeterol

skuteczność leczenia POChP

Mahler DA Chest 1999;115:957-965

FEV

1

podczas 3 mies. leczenia salmeterolem i ipratropium

salmeterol

ipratropium

placebo

Dzień 1

Po 12 tyg.

h

1,8

1,7

1,6

1,5

1,4

1,3

1,2

1,1

0 60 180 300 420 540 660 720

1,05

1,00

0,95

0,90

0,85

0,80

salmeterol 50μg

ipratropium 40

μg

salbutamol 200

μg

Wpływ salmeterolu, salbutamolu i

ipratropium

na przyrost FEV

1

w POChP

placebo

Matera MG et al. Pulm Pharm 1995;8:267-271

Salmeterol



zmniejsza liczbę objawów choroby



poprawia tolerancję wysiłku



zapobiega duszności nocnej



zmniejsza zapotrzebowanie na krótko

działające 

2

-mimetyki



poprawia jakość życia

(jako jedyny wg. GOLD

poprawia „Health status”)

Wpływ na przebieg kliniczny POChP

placebo

salmeterol

50g 2xdz

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

dzień

noc

p<0,001

p<0,005

li

c

zb

a

o

b

ja

w

ó

w

Wpływ salmeterolu na nasilenie

klinicznych objawów POChP

Ulrik CS Thorax 1995;50:750-754

n - 63

0

0,5

1

1,5

2

2,5

dzień

noc

p<0,05

p<0,001

li

c

zb

a

d

a

w

e

k

s

a

lb

u

ta

m

o

lu

Wpływ salmeterolu

na zużycie salbutamolu

Ulrik CS Thorax 1995;50:750-754

placebo

salmeterol

50g 2xdz

n - 63

-2

0

2

4

6

8

10

12

wydolność

aktywność energia życiowa

fizyczna

p<0,05

p

u

n

k

ta

c

ja

w

g

s

k

a

li

S

F

-3

6

p<0,05

p<0,05

Salmeterol -

wpływ na jakość życia

Jones PW, Bosh TK. AJRCCM 1997;155:1283-1289

n=287

placebo

salmeterol

50g 2xdz

Salmeterol działanie

cytoprotekcyjne

in vitro

0

20

40

60

80

kontrola

H.I.

H.I. + salm

4x10

-7

M

%

k

o

m

ó

re

k

kontrola

H.I.

H.I. + salm

4x10

-7

M

zniszczone komórki nabłonka

komórki urzęsione

Haemophilus infuenzae

0

2

4

6

8

10

12

14

16

placebo

n=227

salmeterol

50μg 2xdz

n=229

salmeterol

100μg 2xdz

n=218

%

c

h

o

ry

c

h

Salmeterol a występowanie

zakażeń układu oddechowego

16 tyg.
leczenia

Dowling R AJRCCM

1995;151:244

15

9*

7*

Boyd G et al.ERJ 1997;10:815-821

Salmeterol - tachyfilaksja

Wpływ na FEV

1

-40

-20

0

20

40

60

80

100

salmeterol 100 g

salmeterol 50 g

placebo

w

a

rt

o

ś

ć

F

E

V

1

m

L

-1

1-4

5-8

9-16 tyg.

n=674

Formoterol w POChP

Skuteczność monoterapii formoterolem była
porównywalna ze skutecznością preparatu
złożonego zawierającego bromek ipratropium i
fenoterol.

Formoterol był lepiej tolerowany.

Obserwowano:

•

zmniejszenie oporu dróg oddechowych

znamienne

•

poprawę FEV

1

i PEFR

•

poprawę kliniczną

nieznamienną

n – 101
wieloośrodkowe randomizowane otwarte 4-tyg.

Konermann M. i wsp. Clin Drug Invest 2001;21:235.

Bromek tiotropium

Bromek tiotropium

w leczeniu POChP

w leczeniu POChP

•

powoli dysocjuje od receptora M

3

•

szybko dysocjuje od receptora M

2

•

początek działania już po kilku minutach

•

maksymalny rozkurcz oskrzeli 1 – 4 godzina

(wzrost FEV

1

nawet do 25%)

•

czas działania do 32 godzin

•

nie daje uogólnionego działania
cholinolitycznego

•

najlepsza dawka do stosowania
długotrwałego – 18g (Handy-Haler)

Długo działający lek

przeciwcholinergiczny

Bromek tiotropium

Tiotropium w POChP

pierwszy lek przeciwcholinergiczny

długodziałający (LAMA)

Preparaty –

Spiriva (inh. Handihaler)

postać proszkowa -18μg – 1raz /dz

Spiriva (inh. Respimat)

postać gazowa HFA 2,5 μg 2razy /d

Badanie TIOSPIR (

2013 r.

)

Spiriva 18 μg podawania 1 raz/d

i Spiriva Respimat w dawce 2,5 μg (

dwa wziewy 1

raz /d) posiada porównywalny wpływ na przeżycie

Tiotropium w POChP

Badanie 12-mies. randomizowane,
podwójnie ślepe kontrolowane
placebo
n – 921 (postać umiarkowana/ciężka)
tiotropium wziewnie 18 g / 1xdz

Casaburi R i wsp. ERJ 2002;19:217

Lek:

•

dawał znaczący rozkurcz oskrzeli

•

zmniejszał duszność

•

poprawiał jakość życia

•

zmniejszał ilość zaostrzeń i hospitalizacji

Badanie Uplift

badanie 4 letnie w którym porównywano wpływ

Spirivy 18 μg podawanej 1 raz /dz vs. placebo

SPIRIVA

-

zmniejszała o 16% ryzyko zgonu

- poprawiała czynność płuc ale bez wpływu
na tempo spadku wsk.wentylacji
- poprawiała jakość życia
- redukowała ilość zaostrzeń

Badanie TIOSPIR

(2013 r.)

Spiriva Handihaler 18 μg podawania 1

raz/dz

i Spiriva Respimat w dawce 2,5 μg

(dwa wziewy 1 raz /dz lub 1 wziew/dz)

Profil bezpieczeństwa i skuteczność w zakresie

zapobiegania zaostrzeniom były podobne

Leki posiadały porównywalny wpływ na

przeżycie

Wise R.A. i wsp N .Engl. J. Med. 2013;
369,1491-1502

Wpływ tiotropium i formoterolu na

FEV

1

po 6 tyg. leczenia

Tiotropium

Formoterol

Tiotropium + Formoterol



127 ml

dzień



86 ml



43 ml

noc



38 ml

dzień

0-12h



234 ml

noc

12-24h



86 ml

Nowe leki przeciwcholinergiczne
długodziałające (LAMA)

- Bromek aclidinium
- Umeclidinium
- Bromek glycopyrronium
(seebri breezhaler)

preparaty łączone (LABA /LAMA)

- glycopyrronium/indakaterol
- umeclidinium/wilanterol
- tiotropium/olodaterol
- aclidinium/formoterol
- glycopyrronium/formoterol

Związek między objawami, klasyfikacją

Związek między objawami, klasyfikacją

spirometryczną i ryzykiem zaostrzeń w

spirometryczną i ryzykiem zaostrzeń w

przyszłości

przyszłości

Skala
MRC
CAT

0 - 1

3

4

4

3

2

1

C

D

A

B

≥ 2
zaostrzeń

0 – 1
zaostrzeń

LAβA
LAMA

CAT < 10

≥ 2

CAT ≥ 10

Farmakologiczne leczenie

Farmakologiczne leczenie

stabilnej POChP

stabilnej POChP

Grup

a

chory

ch

Pierwszy wybór

Drugi wybór

A

Krótko działający
-β

2

-agoniści prn

-leki p/cholinergiczne

prn

LAMA lub LAβA

Krótko działający

-β

2

-agoniści prn

-leki p/cholinergiczne prn

Theophilline

B

LAMA

lub

LAβA

LAMA i LAβA

SAβA i/lub

p/cholinergiczn

e.

Theophillline

C

wGKS +LAβA

lub

LAMA

LAMA i LAβA

Inhib. phosph.

4

SAβA i/lub lek

p/cholinerg

Theophilline

D

wGKS+

LAβA +

LAMA

wGKS i LAMA lub

wGKS+ LAβA i LAMA lub

wGKS +LAβA+inh.phosph. 4

lub

LAβA+LAMA lub

LAMA+inh.phosph.4

Carbocysteina

SAβA i/lub lek

p/cholinerg.

Theophilline