ZESPÓŁ NERCZYCOWY
U DZIECI
DEFINICJA
• Białkomocz > 50 mg/kg/24h lub
>40mg/m
2
/h
• Hipo- i dysproteinemia
• Hiperlipidemia
• Obrzęki
PRZYCZYNY ZESPOŁU
NERCZYCOWEGO (ZN)
Pierwotne glomerulopatie:
• Idiopatyczny zn (IZN) :
- zmiany minimalne (MCD – minimal
change disease) - około 75%
przypadków zn u dzieci
- rozlany rozplem mezangium,
- ogniskowe i segmentalne
stwardnienie kłębuszków nerkowych
• Inne pierwotne glomerulopatie
PRZYCZYNY ZESPOŁU
NERCZYCOWEGO (ZN)
Wtórne glomerulopatie
• Choroby układowe
• Choroby metaboliczne
• Choroby nowotworowe
• Zatrucia
• Reakcje polekowe
• Zakażenia
• Odczyny alergiczne
• Stany utrudniające odpływ krwi żylnej
z nerki
EPIDEMIOLOGIA IZN
• 2-3x częściej u chłopców
• Szczyt zachorowań w 3 roku życia,
80% przed 6 rokiem życia
• 2-7 zachorowań/100tys.dzieci do 15
roku życia rocznie
• Związek z antygenami zgodności
tkankowej HLA B-12 i DRw7, z atopią
ETIOLOGIA IZN
• Do końca niewyjaśniona
• 1974r. – hipoteza Shalhoub:
nieprawidłowy klon limfocytów
grasiczozależnych wytwarza krążący
mediator odpowiedzialny za
wystąpienie białkomoczu
• Utrata ujemnego ładunku błony
filtracyjnej kłębuszka nerkowego
BUDOWA BŁONY FILTRACYJNEJ
KŁĘBUSZKA NERKOWEGO
• Podocyty (komórki nabłonkowe)
wytwarzające błonę szczelinowatą
• Błona podstawna kłębuszka
nerkowego
• Komórki śródbłonka
ROLA PODOCYTÓW
• Synteza i metabolizm błony podstawnej
• Synteza błony szczelinowatej – głównego
filtru dla białek
• Udział w tworzeniu bariery elektrycznej –
ujemny ładunek podokaliksyny
• Utrzymanie odpowiedniego napięcia pętli
naczyniowej
• Zdolność do endocytozy (m.in. cząsteczek
białka)
PATOMORFOLOGIA
• Zmiany minimalne, rozlany rozplem
mezangium, ogniskowe i segmentalne
stwardnienie kłębuszków nerkowych –
wg koncepcji Habib – różne okresy tej
samej choroby
• Cecha wspólna: rozlane zmiany w
obrębie podocytów widoczne w
mikroskopie elektronowym
OBJAWY KLINICZNE
• Obrzęki
• Bladość skóry
• Wzrost masy ciała i obwodu brzucha
• Przesięki do jam ciała: duszność,
wodobrzusze, tamponada osierdzia
• Bóle brzucha, wymioty, utrata łaknienia
• Skąpomocz
• Wstrząs hipowolemiczny
• Ciśnienie tętnicze: prawidłowe, nieco
obniżone lub przejściowo podwyższone
PATOGENEZA OBRZĘKÓW
• Hipoalbuminemia → hipowolemia →
mechanizmy hormonalne → wtórna
nerkowa retencja sodu i wody (hipoteza
underfill) – najczęściej u dzieci z IZN
• Pierwotna nerkowa retencja sodu i wody
(hipoteza overfill) – najczęściej u dorosłych
z ZN w przebiegu innych glomerulopatii
• Integracja obu hipotez; istotna szybkość, z
jaką rozwija się hipoalbuminemia
OBRZĘKI
Mechanizmy zapobiegające
powstawaniu obrzęków:
• Wysokie ciśnienie hydrostatyczne
w tkance śródmiąższowej
• Sprawny drenaż limfatyczny
• Niskie ciśnienie onkotyczne w
przestrzeni pozanaczyniowej
• Niska przepuszczalność błony
podstawnej naczyń
OBJAWY LABORATORYJNE
• Białkomocz
• Wałeczki - ew. szkliste
• Krwinkomocz o nieznacznym nasileniu –
mniej niż 10% pacjentów z IZN
• Czynność nerek prawidłowa
• Hipoproteinemia, dysproteinemia =
hipoalbuminemia, podwyższone stężenie
α
2
i β globulin
• Hiperlipidemia
• Zaburzenia hemostazy
ZABURZENIA GOSPODARKI
LIPIDOWEJ
• Wzrost stężenia VLDL, IDL, LDL, apo B100,
apoCII, apoCIII, Lp(a)
• Zaburzenia jakościowe i ilościowe we
frakcjach HDL
• Obniżenie aktywności LPL, LCAT, lipazy
triglicerydowej i 7α hydroksylazy wątrobowej
• Wzrost aktywności 3 HMG CoA
• Wzrost stężenia WKT
• Zmniejszenie ekspresji śródbłonkowych
receptorów dla wszystkich frakcji lipoprotein
BADANIA LABORATORYJNE
W ROZPOZNAWANIU STANU
NADKRZEPLIWOŚĆI
• Płytki krwi > 400 000/mm3
• Albuminy w surowicy < 20g/l
• Cholesterol w surowicy > 3,5 g/l
• Fibrynogen w osoczu > 4,5 g/l
Ponadto:
• Znaczne obniżenie stężenia ATIII
• Wydłużenie APTT
POWIKŁANIA ZN
Ostre:
• Obrzęk płuc i mózgu
• Zakażenia
• Ostra niewydolność nerek
• Choroba zakrzepowo-zatorowa
• Rzadziej występujące: pseudoguz
mózgu, zapalenie trzustki,
zaburzenia psychiczne
POWIKŁANIA ZN
Przewlekłe:
• Zaburzenia gospodarki wapniowo-
fosforowej i metabolizmu kostnego
• Hipotyreoza
• Niedokrwistość
• Zaćma
• Jałowa martwica kości
• Niedożywienie
POWIKŁANIA ZAKRZEPOWO-
ZATOROWE
Czynniki wpływające na zaburzenia hemostazy:
• Zwiększona lepkość krwi
• Wzrost liczby płytek krwi i zaburzenia ich czynności
• Hipoalbuminemia
• Hiper- i dyslipidemia
• Wzrost stężenia fibrynogenu i nektórych
osoczowych czynników krzepnięcia
• Obniżenie stężenia inhibitorów krzepnięcia
• Czynniki jatrogenne: glikokortykosteroidy,
furosemid, unieruchomienie, centralne cewniki
naczyniowe
POWIKŁANIA ZATOROWO-
ZAKRZEPOWE
• Najczęściej zakrzepy żył nerkowych
i płucnych, zakrzepy żył głębokich,
kryzy brzuszne
• Diagnostyka
• Badania obrazowe: ultrasonografia
z obrazowaniem przepływu
naczyniowego, badanie radiologiczne
klatki piersiowej, scyntygrafia
wentylacyjno-perfuzyjna płuc
ZABURZENIA GOSPODARKI
WAPNIOWO-FOSFORANOWEJ
• Utrata białka wiążącego witaminę D
• Obniżenie stężenia aktywnych metabolitów
witaminy D
• Obniżenie stężenia wapnia całkowitego
• Leczenie glikokortykosteroidami:
zmniejszenie syntezy białka wiążącego Ca
w przewodzie pokarmowym, cewkowej
reabsorpcji Ca i jego odkładania w kościach,
zaburzenie przemiany witaminy D do
aktywnych metabolitów; osteoporoza u 30%
dzieci długotrwale leczonych
NASTĘPSTWA
HIPERLIPOPROTEINEMII
• Wzrost ryzyka powikłań
miażdżycowych
i chorób sercowo-naczyniowych
• Przyspieszenie postępu choroby
w kierunku niewydolności nerek
LECZENIE PRZYCZYNOWE
Wdrożenie leczenia bez biopsji nerki
u dzieci:
• W wieku 1 – 12 lat
• Z prawidłową czynnością nerek
• Bez utrwalonego nadciśnienia
tętniczego
• Bez krwiomoczu
• Bez hipokomplementemii
LECZENIE WSTĘPNE
• Prednison 60 mg / m
2
/ 24 h przez 4 tyg.
• Prednison 60 mg / m
2
/ 48 h przez 4 tyg.
• Redukcja dawki o 5 mg co 2 tyg.
• Łączny czas leczenia 24 tyg.
• Maksymalna dobowa dawka prednisonu
80 mg
• U 90% pacjentów białkomocz ustępuje
w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia
REAKCJA NA LECZENIE
WSTĘPNE
• Steroidooporność – brak reakcji na 4 (8) –
tygodniowe leczenie wstępne
• Remisję (nieobecność lub ślad białkomoczu
przez 3 kolejne dni) uzyskuje:
- 93,1 % dzieci ze zmianami minimalnymi
- 66,7 % dzieci z rozlanym rozplemem
mezangium
- 29,7 % dzieci z ogniskowym
i segmentalnym stwardnieniem kłębuszków
LECZENIE I RZUTU ZN – cd.
• Brak reakcji na standardowe 4-
tygodniowe leczenie prednisonem →
„pulsy” metylprednisolonu:
• 15 – 20 mg / kg iv. przez 3 kolejne dni,
następnie co 2 dzień, 6 - 12 dawek
• Reakcja na leczenie w ciągu kolejnych
4 tygodni – określana jako „późna”
TYPY REAKCJI NA LECZENIE
• Steroidowrażliwość
• Steroidozależność – co najmniej 2 nawroty
w trakcie zmniejszania dawki prednisonu
lub
w ciągu 2 tygodni od zakończenia leczenia
• Steroidooporność pierwotna – brak reakcji
na 8-tygodniowe leczenie wstępne
• Steroidooporność stała – brak reakcji
na prednison przy nawrocie po remisji
uzyskanej przy pomocy innych leków
LECZENIE NAWROTÓW ZN
• Ponowne leczenie prednisonem:
• Nawrót po min. 6 mies. remisji –
leczenie jak w pierwszym rzucie ZN
• Nawrót po remisji krótszej niż 6 mies.
–początkowa dawka 2mg/kg/24 h
prednisonu, następnie redukcja
dawek wg jednego ze schematów
LECZENIE NAWROTÓW ZN
• Częste nawroty – 2 w ciągu 6 miesięcy
(u pacjenta steroidowrażliwego)
• Steroidozależność lub częste nawroty –
wydłużenie okresu stosowania prednisonu
• Steroidozależność lub częste nawroty
prowokowane infekcjami – lewamizol
• Nieskuteczność w/w metod lub nasilone
objawy niepożądane sterydoterapii – leki
alkilujące lub cyklosporyna A
LECZENIE NAWROTÓW ZN
steroidozależność lub częste nawroty
LEKI ALKILUJĄCE - wdrożenie leczenia
u pacjentów pierwotnie
steroidowrażliwych nie wymaga
biopsji nerki:
- Cyclophosphamid (Endoxan)
- Chlorambucil (Leukeran)
(podobna skuteczność)
CYKLOSPORYNA A
CYCLOPHOSPHAMID
(ENDOXAN)
• 2/mg/kg przez:
• 8 tyg. (dawka kumulacyjna na kurację 112
mg/kg) – zn z częstymi nawrotami
• 12 tyg. (dawka kumulacyjna na kurację
168 mg/kg) – zn steroidozależny
• Łącznie z prednisonem 0,5 mg / kg / 48 h
• Objawy niepożądane: mielo-, hepato-,
gonadotoksyczość, zakażenia, krwotoczne
zapalenie pęcherza moczowego, wtórne
nowotwory
CHLORAMBUCIL (LEUKERAN)
• Lek drugiego wyboru
• 0,15 mg/kg przez 8 tyg. (kumulacyjna
dawka na kurację 8,4 mg / kg) – zn z
częstymi nawrotami, nie stosować w
zn steroidozależnym
• Łącznie z prednisonem 0,5 mg / kg / 48
h
• Objawy niepożądane: mielo-, hepato-,
gonadotoksyczność, zakażenia, stany
drgawkowe, wtórne nowotwory
CYKLOSPORYNA A
• Brak efektu lub przeciwwskazania do
stosowania leków alkilujących w zn
steroidozależnym lub z częstymi
nawrotami, a także w
steroidoopornym zn
• Leczenie poprzedzone biopsją nerki –
nefrotoksyczność cyklosporyny A
STEROIDOOPORNY ZN
• Konieczna biopsja nerki
Zmiany minimalne:
• Leki alkilujące (8 tyg.) + prednison (odstawić
po 2-3 mies. od zakończenia leczenia lekami
alkilującymi). Jeśli brak efektu to
• Cyclosporyna A. Jeśli brak efektu po 3 mies.
(ew. zastosować jednocześnie pulsy
z metylprednisolonu), to
• Cyclophosphamid – wlewy dożylne (6 pulsów)
STEROIDOOPORNY ZN
Rozlany rozplem mezangium:
• Przy braku nasilonych objawów klinicznych
możliwe przedłużenie leczenia prednisonem
do 6-12 mies. Jeśli brak efektu, to
• Leki alkilujące (8 tyg.) + prednison (odstawić
po 2-3 mies. od zakończenia leczenia lekami
alkilującymi). Jeśli brak efektu to
• Cyclosporyna A. Jeśli brak efektu po 3 mies.
(ew. zastosować jednocześnie pulsy
z metylprednisolonu), to
• Cyclophosphamid – wlewy dożylne (6 pulsów)
STEROIDOOPORNY ZN
Ogniskowe i segmentalne stwardnienie
kłębuszków
• Przy braku nasilonych objawów klinicznych
możliwe przedłużenie leczenia prednisonem
do 6 mies. Jeśli brak efektu, to
• Schemat Mendozy lub
• Leki alkilujące (8 tyg.) + prednison (odstawić
po 2-3 mies. od zakończenia leczenia lekami
alkilującymi). Jeśli brak efektu to
• Cyclosporyna A. Jeśli brak efektu po 3 mies.
(ew. zastosować jednocześnie pulsy
z metylprednisolonu), to
• Cyclophosphamid – wlewy dożylne (6 pulsów)
STEROIDOOPORNY ZN
• Dzieci poniżej 3 roku życia lub z
częstymi infekcjami – cyklosporyna A
( bez względu na wynik biopsji nerki)
LECZENIE OBJAWOWE
• Dieta:
• Pokrywająca zapotrzebowanie
energetyczne i białkowe
• Niskosodowa – w okresie obrzęków
• Bogata w potas – w okresie wielomoczu
• Oligoantygenowa – u chorych z atopią
• Z ograniczeniem tłuszczów zwierzęcych
LECZENIE OBJAWOWE
Obrzęki:
• Dieta niskosodowa
• Hiponatremia – ograniczyć podaż płynów
• Niewielkie obrzęki – leki sodopędne
(hydrochlorothiazyd 2mg/kg/24h w 2-4
dawkach)
• Gwałtownie narastające obrzęki
z hipowolemią – leki zwiększające objętość
łożyska naczyniowego + leki moczopędne
LECZENIE OBJAWOWE
Obrzęki:
• Leki zwiększające objętość łożyska
naczyniowego:
• 20% albuminy: 0,5-2g/kg/24h (2-3 dawki),
wlew iv. w czasie 30-60 min.
• Dekstran 40000: 5-10ml/kg/24h, wskazany
u pacjentów z nadkrzepliwością
• 20% mannitol: 0,5-1g/kg/24h
(przeciwwskazania: hiperwolemia,
niewydolność nerek)
LECZENIE OBJAWOWE
Obrzęki:
• Po lekach zwiększających objętość
wewnątrznaczyniową – furosemid:
wlew ciągły, do 5-10mg/kg/24h
• Obrzęki oporne na leczenie - ciągła
tętniczo-żylna hemofiltracja lub
dializa
LECZENIE OBJAWOWE
Zaburzenia lipidowe:
• Statyny – dobry efekt
hipolipemizujący, nieliczne
doniesienia dotyczące stosowania u
dzieci
• LDL-afereza
PROFILAKTYKA
PRZECIWZAKRZEPOWA W ZN
• 20% albuminy
• Dekstran 40000
• Antytrombina III
• Kwas acetylosalicylowy 2-
3mg/kg/48h
• Nadroparyna (38j.m. AXa/kg
mc./24h)
ROKOWANIE
• Pomyślne u chorych, którzy uzyskują
pełną remisję po glikokortykosteroidach
• Wg ISKDC – 7% pacjentów nie
odpowiada na leczenie
glikokortykosteroidami, u 21% z nich
występuje progresja do schyłkowej
niewydolności nerek
• Czynnik najbardziej obciążający
rokowanie – długotrwale utrzymujący
się białkomocz