TRANSFORMAC

JA KOMÓRKI

wirusy transformujące a
nowotwory

DN
A

Hepadnaviridae - carcinoma komórek
wątrobowych

Polyomaviridae - guzy lite

Papillomaviridae - carcinoma i papilloma

Adenoviridae - guzy lite

Herpesviridae - carcinoma i lymphoma

Poxviridae - myxoma i fibroma

wirusy transformujące a
nowotwory

RN
A

Retroviridae – nowotwory
hematopoietyczne (lymphoma, myeloma,
erythroma), sarcoma i carcinoma

Mechanizmy

onkogennego działania

DNA wirusów

1. Zaburzenie transdukcji
sygnałów do wnętrza komórki

2. Interakcja z aparatem
regulującym funkcjonowanie
genów komórkowych

Czynniki
wzrostu

białka
membranowe
-receptory dla
czynników
wzrostu

membranowe
kinazy
tyrozynowe

białko G
transdukuj
ące sygnały

kinazy
cytoplazmaty
czne

białka jądrowe
-czynniki
transkrypcyjne,
receptor
hormonów

Si
s

Erb,
Fms,
Kit,
Ros

Src, Abl,
Yes

Ra
s

Mos, Raf,
Fps

Jun, Fos,
Myc, Myb,
Rel, ErbA

Wirusy odwrotnie

transkrybujące

Retroviridae

Hepadnaviri

dae

onkogeneza retrowirusowa

Rodzina:

Retroviridae

Rodzaj:
Alpharetrovirus

Betaretrovirus
Gammaretrovirus

Deltaretrovirus
Epsilonretrovirus

Lentivirus

Spumavirus

Rodzina:

Retroviridae

Rodzaj:

Alpharetrovirus (avian type

C)

wirus białaczki

ptaków

wirus

mieloblastozy ptaków
wirus mięsaka Rousa

Rodzaj:

Gammaretrovirus

(mammalian type C)

wirus

białaczki kotów

Rodzaj:

Betaretrovirus
wirus gruczolakowatości płuc

owiec

Rodzaj:

Deltaretrovirus (BLV-HTLV)

wirus enzootycznej

białaczki bydła

ludzkie wirusy T-

limfotropowe

Rodzaj:
Lentivirus

HIV-1
BIV
NZK

LT
R

LT
R

ga
g

pol

en
v

pr
o

Klasyczny genom
retrowirusa

4 geny -

gag - białka wewnętrzne, 3-6,

matrix, kapsyd

pro - proteaza

pol -

odwrotna transkryptaza (RT)

env - białka otoczki

2 cząsteczki ssRNA”+” RT, 7-11 kb,

połączone mostkiem wodorowym

LTR

LTR

ga
g

po
l

en
v

sr
c

Wirus mięsaka
Rousa

LTR

LTR

ga
g

po
l

en
v

LTR

LTR

ga
g

po
l

v-
onc

LTR

LTR

ga
g

po
l

en
v

v-
onc

v-
onc

LTR

LTR

ga
g

en
v

v-
onc

LTR

LTR

po
l

en
v

v-
onc

delecje powodują powstawanie cząstek
replikacyjnie defektywnych, zależnych od
nietransformujących helperów

V-onc

Sis - czynnik
wzrostowy

Erb, Fms, Kit, Ros - białka
membranowe o srukturze
receptorów dla czynnika wzrostu

Src, Abl, Yes - membranowe kinazy
tyrozynowe

Ras - białko G transdukujące sygnały

Jun, Fos, Myc - białka jądrowe -
czynniki transkrypcyjne

replikacja genomu

przepisanie ssRNA”+” na ss cDNA”-” przez
RT

zniszczenie wirionowego RNA przez
aktywność RNA-zy H RT

synteza cDNA”+” - powstanie ds cDNA z
dwoma LTR

integracja ds cDNA z genomem komórki -
może zachodzić w wielu miejscach, prowirus
nie może się przemieszczać

transkrypcja mRNA i wirionowego
ssRNA”+” przez komórkową RNA-
polimerazę II pod wpływem sygnałów
zawartych w LTR

Cykl replikacyjny HIV obejrzysz

TU

LTR

LTR

ga
g

po
l

en
v

LTR

LTR

ga
g

po
l

v-
onc

LTR

LTR

ga
g

po
l

en
v

v-
onc

v-
onc

LTR

LTR

ga
g

en
v

v-
onc

LTR

LTR

po
l

en
v

v-
onc

delecje powodują powstawanie cząstek
replikacyjnie defektywnych, zależnych od
nietransformujących helperów

V-onc

Sis - czynnik
wzrostowy

Erb, Fms, Kit, Ros - białka
membranowe o srukturze
receptorów dla czynnika wzrostu

Src, Abl, Yes - membranowe kinazy
tyrozynowe

Ras - białko G transdukujące sygnały

Jun, Fos, Myc - białka jądrowe -
czynniki transkrypcyjne

Protoonkogeny
komórkowe

Sis - czynnik
wzrostowy

Erb, Fms, Kit, Ros - białka
membranowe o srukturze
receptorów dla czynnika wzrostu

Src, Abl, Yes - membranowe kinazy
tyrozynowe

Ras - białko G transdukujące sygnały

Jun, Fos, Myc - białka jądrowe -
czynniki transkrypcyjne

replikacja genomu

przepisanie ssRNA”+” na ss cDNA”-” przez
RT
zniszczenie wirionowego RNA przez
aktywność RNA-zy H RT

synteza cDNA”+” - powstanie

ds cDNA

integracja ds cDNA

z genomem

komórki
transkrypcja mRNA i wirionowego
ssRNA”+” przez komórkową RNA-
polimerazę II pod wpływem sygnałów
zawartych w LTR

v-
onc

v-
onc

DNA-

RNA+

DNA+

v-
onc

DNA-

DNA
gospodarza

c-
onc

v-
onc

prowiru
s

DNA
gospodarza

c-
onc

v-
onc

Transkrypcja mRNA i wirionowego RNA”+”
przez komórkowa RNA-polimerazę II pod
kontrolą sygnałów zawartych w LTR

Mechanizmy onkogenezy
retrowirusowej

- dodanie wirusowego onkogenu
(v-onc) do genomu komórki

- przeniesienie materiału
genetycznego (c-onc) z innej komórki

- aktywacja insercyjna,
promotorowa lub wzmacniaczowa,
onkogenu komórkowego - c-onc

Transdukuj
ące

szybki rozwój
guza - dni

efektor onkogenny -
onkogen komórkowy
wbudowany w genom
wirusa

genom - chimera komórkowo-
wirusowa, replikacyjnie defektywny

cis-
aktywujące

średnio szybki
rozwój guza -
tygodnie,
miesiące

efektor onkogenny -
onkogen komórkowy
aktywowany przez
prowirus

genom - kompletny, replikacyjnie
kompetentny

trans-
aktywujące

powolny rozwój
guza - miesiące,
lata

efektor onkogenny -
kodowane przez wirus
białko regulacyjne
kontrolujące
transkrypcję

genom - kompletny, replikacyjnie
kompetentny

Rodzina:

Hepadnaviridae

Rodzaj:
Orthohepadnavirus

Avihepadnavirus

sferyczne, czasem pleomorficzne, 40-48
nm, otoczkowe

kolisty DNA, częściowo ds,
częściowo ss
nić „-” ma pełną długość 3-3.3 kb z
dołączonym na końcu 5’ białkiem

nić „+” ma na końcu 5’
oligorybonukleotyd 19 nt
4 geny (HBV): S - antygen
powierzchniowy

C -

rdzeń

P - odwrotna transkryptaza

o aktywności DNA-

3 u kaczego

polimerazy i

RNA-zy H

X -

prawdopodobnie
transaktywator

replikac
ja

dobudowanie brakującego fragmentu nici
„+” DNA

usunięcie białka i
oligorybonukleotydu

utworzenie zamkniętej formy kolistej
(ccDNA)

transkrypcja przez komórkową RNA-
polimerazę II

powstają 3 transkrypty: 3.4,
2.4 i 2.1 kb
3.4 kb - do translacji białka rdzenia c i RT
oraz do syntezy nici „-” DNA na drodze
odwrotnej transkrypcji, przy użyciu startera
białkowego
na gotowej nici „-” dobudowywana jest
druga nić („+”), w efekcie powstaje
genomowy dsDNA

uszkodzenia hepatocytów (i całej wątroby)
wynikają prawdopodobnie z autoagresji - na
powierzchni zakażonych komórek dochodzi
do ekspresji antygenu c (HbcAg) i
hepatocyty te atakowane są przez komórki
cytotoksyczne
u hepadnawirusów integracja wirusowego
DNA z genomem gospodarza jest
sporadyczna i często niestabilna
w odróżnieniu od retrowirusów,
zintegrowany wirusowy DNA może się
przemieszczać, co prowadzi do rearanżacji
genomu gospodarza

aktywacja komórkowych protoonkogenów (c-
onc) - sporadyczna (erbA, c-myc)

RÓŻNICE W REPLIKACJI RETRO- i
HEPADNAWIRUSÓW

RETR
O

HEPAD
NA

RNA
DNA starter RNA

starter białkowy LTR

brak LTR

Integracja, w postaci
dscDNA, we
wszystkich zakażonych
komórkach i jest
częścią procesu
replikacji

integracja

sporadyczna,

RETR
O

HEPAD
NA

odwrotna transkrypcja
dotyczy genomowego
RNA i prowadzi do
wytworzenia dsDNA-
kopii genomu RNA

odwrotna transkrypcja
dotyczy
„niegenomowego” RNA i
prowadzi do wytworzenia
nici „-” genomowego
kwasu nukleinowego