HIPERBILIRUBINEMIE
Definicja
Podział
Objawy
Diagnostyka laboratoryjna
Joanna Radzięta
lekarski gr. VI
DEFINICJA
Hiperbilirubinemia – zwiększone stężenie
bilirubiny w surowicy spowodowane
defektem jej metabolizmu (sprzęgania lub
wydzielania) w wątrobie.
• przekroczenie stężenia ok. 25 umol/l
• uwarunkowane genetycznie
BILIRUBINA
To produkt degradacji hemu.
1. Źródła bilirubiny:
• 80% - katabolizm hemu starzejących się
erytrocytów w ukł. siateczkowo-śródbłonkowym
śledziony i szpiku kostnego
• 15% - rozpad dojrzałych komórek ertyroidalnych
szpiku (nieefektywna erytropoeza)
• 5% - przemiany „wolnego” hemu i innych białek
hemowych – enzymy (katalaza, oksydazy)
2. Powstanie – enzymy:
• Oksydaza hemowa: hem biliwerydyna
• Reduktaza biliwerydyny: biliwerydyna
bilirubina
BILIRUBINA - METABOLIZM
ścisłe, odwracalne
połączenie z
albuminami osocza
transport do wątroby
niepolarna
fizjologicznie jest
większą frakcją
działanie uszkadzające
na o.u.n
szybko usuwana z
osocza
2 etapy:
1.
transport przez błonę
zatokową hepatocytów
(duże powinowactwo do
bilirubiny)
2.
wychwyt
wewnątrzkomórkowy
1. Transport osoczowy
2. Wychwyt wątrobowy
BILIRUBINA - METABOLIZM
sprzęganie z kw.
glukuronowym w RE
85% - diglukuronid
15% - monoglukuronid
związana bilirubina
polarna
wydalana z moczem
proces czynny, wbrew
gradientowi
T
m
– transport max.
Losy diglukuronianu:
25% - wchłanianie zwrotne
przez krążenie
wątrobowo-jelitowe
75% - oksydacja do
sterkobililny
3. Koniugacja wątrobowa
4. Wydalanie do żółci
PODZIAŁ
1.
Hiperbilirubinemie z nadmiarem
bilirubiny niesprzężonej (wolnej) –
zaburzenia sprzęgania
2.
Hiperbilirubinemie z nadmiarem
bilirubiny sprzężonej - zaburzenia
transportu sprzężonej bilirubiny w
hepatocytach, upośledzenie jej wydzielania
do żółci
HIPERBILIRUBINEMIE Z
NADMIAREM BILIRUBINY
NIESPRZĘŻONEJ
Przyczynami są zaburzenia w metabolizmie
bilirubiny:
1. nadprodukcja
2. nieprawidłowy wychwyt
3. nieprawidłowa koniugacja
1. NADPRODUKCJA Z HEMOGLOBINY
LUB INNYCH BIAŁEK HEMU
N
admierna hemoliza (choroby ukł. krwiotwórczego)
Nieefektywna erytropoeza – wyrównawcza nadprodukcja i rozpad Hb w tkance
krwiotwórczej
I etap analizy przyczyn
hiperbilirubinemii
niesprzężonej =
diagnostyka różnicowa
chorób ukł. krwiotworzenia z
nieefektywną erytropoezą (z
zaburzeniami
morfologicznymi w
dojrzewaniu erytrocytów)
Enzymy wątrobowe i żółć w normie
Analiza:
• morfologia i podatność
na odkształcenia
erytrocytów
• stężenie i rozkład Hb
• enzymy glikolityczne
• gospodarki żelaza
• stężenie witamininy B12
2. NIEPRAWIDŁOWY WYCHWYT
WĄTROBOWY BILIRUBINY
Produkcja bilirubiny prawidłowa
2 mechanizmy zaburzeń wychwytu:
1
. Dostarczania do wątroby
2. Konkurencja lub defekt układu wychwytującego
• objaw: zastoinowej niewydolności krążeniowej lub zespołu
wrotno-układowego
• konkurencja leków o miejsce wiązania bilirubiny
• wrodzony defekt ligandyny w hepatocytach :
zespół Giberta – zmniejszona aktywność UDP-GT
ZESPÓŁ GILBERTA
Najczęstszy typ
hiperbilirubinemi
wrodzonej
Dziedziczony autosomalnie dominujaco
Zwykle przebieg bezobjawowy ( przejściowa żółtaczka
lub objawy grypopodobne)
Czynniki wyzwalające żółtaczkę: stres, alkohol, wysiłek
fizyczny, głodzenie
Rozpoznanie:
1.
Badanie biochemiczne krwi – okresowo stężenie bilir.
niesprzężonej w surowicy, enzymy wątrobowe w normie
2.
Próby czynnościowe: testy z fenobarbitalem – zmniejszone
stężenie bilirubiny, test z kwasem nikotynowym, „test
głodowy”
Leczenie – zespół nie wymaga leczenia, chorzy powinni
unikać czynników nasilających hiperbilirubinemię
3. NIEPRAWIDŁOWE SPRZĘGANIE W
WĄTROBIE
Wrodzone i nabyte zaburzenia reakcji katalizowanych
prze UDP-GT
1.
Przemijające żółtaczki niemowląt
•
Fizjologiczna żółtaczka niemowląt
2-5 dzień życia
niedojrzałość UDP-GT
nie stanowi problemu klinicznego
u wcześniaków może być cięższa i utrzymywać się dłuże
j
•
u niemowląt karmionych piersią - w wyniku obecności
w mleku matki inhibitora UDP-GT
może wystąpić żółtaczka jader podkorowych mózgu
2.
Wrodzone wady sprzęgania:
•
Zespół Criglara–Najjara typ I i II
ZESPÓŁ CRIGLARA–NAJJARA TYP I I
II
Typ I
Typ II
autosomalna recesywna
autosomalna dominująca
brak aktywności UDP-GT
znacznie zmniejszona aktywność
UDP-GT
stężenie bilirubiny w surowicy:
powyżej 20 mg/dl
w całości niesprzężona
stężenie bilirubiny w surowicy:
zwykle poniżej 20 mg/dl
w całości nie sprzężona
obraz histologiczny wątroby
prawidłowy
obraz histologiczny wątroby
prawidłowy
rozpoznanie – brak aktywności UDP-
GT w wycinku biopsyjnym wątroby
rozpoznanie zwykle po okresie
noworodkowym
brak reakcji na fenobarbital
zmniejszenie stężenia bilirubiny po
fenobarbitalu
często prowadzi do zgonu w okresie
noworodkowym
(żółtaczka jąder podkorowych)
zwykle dobre rokowania
leczenie - przeszczep wątroby,
przewlekła fototerapia
przy wysokiej bilirubinie -
fenobarbital
HIPERBILIRUBINEMIE Z
NADMIAREM BILIRUBINY
SPRZĘŻONEJ
Przyczynami są zaburzenia:
1. transportu sprzężonej bilirubiny w wątrobie
2. wydalania wątrobowego bilirubiny do żółci
POSTAĆ HIPERBILIRUBINEMII Z
PRZEWAGĄ BILIRUBINY SPRZĘŻONEJ
1.
Upośledzenie wydzielania bilirubiny z
hepatocytów do dróg żółciowych
- wada genetyczna: zespół Dubina-
Johnsona, zespół Rotora
- nabyte choroby miąższu wątroby i
hepatocytów)
2.
Uszkodzenie w wewnątrzwątrobowych
drogach żółciowych (cholesteaza wewnątrz i
zewnątrz wątrobowa, cholesteaza
ciężarnych)
3.
Schorzenia zapalne, uszkodzenia toksyczne,
alergie, kamica dróg żółciowych oraz zmiany
nowotworowe
NIEDROŻNOŚĆ PRZEWODÓW
ŻÓŁCIOWYCH
zablokowanie przewodów żółciowych
wątrobowych lub przewodu żółciowego
wspólnego
Najbardziej powszechna przyczyna
hiperbilirubinemii sprzężonej
wchłanianie zwrotne do żył wątrobowych
oraz naczyń chłonnych i pojawienia się
bilirubiny sprzężonej we krwi i moczu
żółtaczka z barwikami żółciowymi w moczu
ZÓŁTACZKA CHOLESTATYCZNA
wszystkie postacie pozawątrobowych
żółtaczek mechanicznych (zaporowych,
zastoinowych)
również żółtaczki spowodowane
ograniczeniem drożności śródwątrobowych
przewodzików żólciowych przez obrzęknięte i
uszkodzone hepatocyty
taka sytuacja może wystąpić w wirusowym
zapaleniu wątroby
PRZEWLEKŁA ŻÓŁTACZKA
SAMOISTNA
ZSEPÓŁ DUBINA - JOHNSONA
łagodne zaburzenie, dziedziczone jako cecha
autosomalna recesywna, manifestuje się
hiperbilirubinemią sprzężoną
ujawniającą się w dzieciństwie lub u
dorosłego człowieka
Hiperbilirubinemia jest wynikiem
upośledzania wydzielania wątrobowego
bilirubiny sprzężonej do żółci
Wada ta nie ogranicza się do bilirubiny ale
dotyczy także wydzielania estrogenów i
związków stosowanych w testach klinicznych,
Cechą znamienną jest obecność w
hepatocytach środkowego obszaru zrazika
nietypowego, dotychczas nie
zidentyfikowanego czarnego pigmentu.
ZESPÓŁ ROTORA
Zespół Rotora jest rzadko pojawiającym się
łagodnym zaburzeniem, charakteryzującym
się przewlekłą hiperbilirubinemią sprzężoną i
prawidłową strukturą histologiczną wątroby
Przyczyna tej choroby nie jest dotychczas
zidentyfikowana
przy czym przypuszcza się, że może być ona
związana z zaburzeniem transportu anionów
organicznych, w tym bilirubiny, w
hepatocytach
W ZALEŻNOŚCI OD ETAPU
USZKODZENIA PRZEMIANY
BILIRUBINY WYRÓŻNIAMY:
1.
Żółtaczkę hemolityczną, czyli
przedwątrobową
2.
Żółtaczkę wątrobową wywołaną
uszkodzeniem hepatocytów
3.
Żółtaczki pozawątrobowe – wywołane
utrudnieniem wydalnia bilirubiny ( żółtaczki
mechaniczne)
ŻÓŁTACZKA WĄTROBOWA
uszkodzenie hepatocytów lub blokada
kanalików wewnątrzwydzielniczych
Utrudnione sprzęganie i
wydzielelanie bilirubiny
bilirubiny
bezpośredniej
bilirubiny pośredniej
ŻÓŁTACZKA POZAWĄTROBOWA
blokada zewnętrznych dróg
żółciowych
gromadzenie bilirubiny
związanej w wątrobie i
przewodach żółciowych
bilirubiny bezpośredniej
bilirubina w moczu
stężenia kwasów
żółciowych we krwi
brak bilirubiny w jelicie
sterkobilinoegenu
(odbarwienie stolca)
bilirubina +
albumina
1. WYCHWYTYWANIE
• zespół Gilberta
bilirubina wolna
2. SPRZĘGANIE
• żółtaczka fizjologiczna
noworodków
• żółtaczka toksyczna
• zespół Gilberta
• zespół Criglera-Najjara
bilirubina
sprzężona
bilirubina
sprzężona
3. WYDZIELANIE
• zespół Dubina-Johnsona
• zespół Rotora
LITERATURA
Medycyna wewnętrzna Herolda
Biochemia Harpera
Choroby wewnętrzne. A. Szczeklik
Patofizjologia. Zahorska