Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne

Wrodzone choroby

metaboliczne

•

Są chorobami monogenowymi

•

Mutacje odpowiadają za wystąpienie zmian

patologicznych w produkcji białka (np. enzymu)

•

Brak lub zmiana aktywności tego białka

prowadzi do upośledzenia procesu

metabolicznego

•

Dziedziczone najczęściej w sposób autosomalny

recesywny

Choroby metaboliczne

.

z k w a s ic ą m e t a b o lic z n ą

b e z k w a s ic y m e ta b o lic z n e j

c h o ro b y m e ta b o lic z n e

Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne z

kwasicą metaboliczną

•

Kwasice organiczne (acydurie
organiczne)

•

Pierwotne kwasice mleczanowe

•

Niektóre glikogenozy wątrobowe

•

Choroba syropu klonowego
(zaburzenia dekarboksylacji
ketokwasów)

Choroby metaboliczne

.

Kwasice organiczne (acydurie organiczne):
- Bloki enzymatyczne metabolizmu

aminokwasów i tłuszczów

- W surowicy i w moczu obecne:

ketokwasy, hydroksykwasy, kwasy
dwukarboksylowe

- Rozpoznanie opiera się na badaniu

profilów kwasów organicznych w moczu
metodą GC-MS (chromatografia gazowa
sprzężona ze spektrometrią masową)

Choroby metaboliczne

.

Pierwotne kwasice mleczanowe:

- Deficyty enzymów: cyklu Krebsa,

przemiany pirogronianu

- Deficyty kompleksów łańcucha

oddechowego

Choroby metaboliczne

.

Glikogenozy wątrobowe:

- deficyty enzymatyczne syntezy i

rozkładu glikogenu

- glikogenoza I (niedobór glukozo-6-

fosfatazy) przebiega ze znaczną
kwasicą mleczanową

Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne bez

kwasicy

•

Zaburzenia przemiany
węglowodanów

- Galaktozemia (deficyt transferazy

galaktozo-1-fosforanu)

- Niektóre glikogenozy wątrobowe

Choroby metaboliczne

.

•

Zaburzenia przemiany
aminokwasów

- Fenyloketonuria (deficyt

hydroksylazy fenyloalaniny)

- Tyrozynemia
- Homocystynuria
- Hiperamonemia typu II (deficyt

transkarbamylazy ornitynowej)

Choroby metaboliczne

.

•

Zaburzenia oksydacji kwasów
tłuszczowych

•

Choroby lizosomalne

- Gangliozydozy
- Choroba Gaucher
- Choroba Niemann – Picka
- Mukopolisacharydozy

Choroby metaboliczne

Kiedy podejrzewać?

•

Zawsze w przypadku noworodka w
ciężkim stanie ogólnym

•

Pogarszanie się stanu początkowo
zdrowego noworodka

•

Hiperwentylacja, bez zmian
osłuchowych nad płucami i bez
odchyleń w rtg

•

Wtedy, gdy podejrzewamy posocznicę

Choroby metaboliczne

Objawy u noworodka

•

Wymioty, biegunka, brak apetytu

•

Zaburzenia świadomości

•

Trudności w ssaniu

•

Zaburzenia napięcia mięśniowego

•

Tachypnoe, niewydolność oddechowa

•

Drgawki

•

Powiększenie wątroby i śledziony

Choroby metaboliczne

Objawy u niemowląt i

dzieci starszych

•

Opóźnienie rozwoju umysłowego

•

Drgawki

•

Zapach mysi, zapach syropu klonowego
(karmelu)

•

Epizody wymiotów, kwasicy, zaburzeń
świadomości

•

Hepatomegalia, uszkodzenie czynności
wątroby

•

Kamica nerkowa

Choroby metaboliczne

.

•

Zaćma, zwichnięcie soczewki

•

Zwyrodnienie barwnikowe
siatkówki

•

Kardiomegalia

•

Krzywica witamino-D-oporna

•

Niedokrwistość, neutropenia

•

Dysmorfia twarzy

•

Zespoły wad wrodzonych

•

Wyprysk skórny, rybia łuska

Choroby metaboliczne

Jak rozpoznawać?

kw a s ica o rg a n ic z n a

a m o n ia k >N

kw a s ic a

kw a s ica o rg a n ic z n a

a m o n ia k w n o rm ie

kw a s ic a

a m ino a cyd o p a tie lu b g a la kto ze m ia

a m o n ia k w n o rm ie

p H p ra w id ło w e

d e fe kty c yklu m o c z n iko w e g o

a m o n ia k > N

p H p ra w id ło w e

o z n a c z yć a m o n ia k w su ro w icy

o z n a c z yć p H krw i

p o d e jrz e nie c h o ro b y m e ta b o lic z n e j

Choroby metaboliczne

.

•

Gazometria

•

Amoniak w surowicy

•

Glukoza w surowicy

•

Jonogram

•

Kwas mlekowy

Choroby metaboliczne

Określenie wrodzonej

choroby metabolicznej

•

Wykazanie w surowicy i/lub w moczu

nadmiaru substratu zablokowanej

reakcji

•

Stwierdzenie obecności

patologicznych metabolitów

(produktów reakcji alternatywnych)

•

Wykazanie braku produktu

zablokowanej reakcji

•

Wykazanie mutacji

Choroby metaboliczne

Testy diagnostyczne

•

Substancje redukujące w moczu (galaktozemia)

•

Chromatografia aminokwasów

(aminoacydopatie)

•

Mukopolisacharydy w moczu

(mukopolisacharydozy)

•

GC-MS (kwasice organiczne, zaburzenia beta-

oksydacji kwasów tłuszczowych)

•

Tandem MS

•

Aktywność enzymów w erytrocytach

(galaktozemia)

•

Metody genetyki molekularnej

•

inne

Choroby metaboliczne

Leczenie

•

Warunkiem powodzenia jest wczesne

ustalenie rozpoznania

•

Eliminacja substratu z pokarmów

•

Substytucja enzymu

•

Substytucja produktu (np. hormonu)

•

Dostarczanie kofaktora reakcji np.

witaminy lub pierwiastka śladowego

•

Pokrycie zapotrzebowania kalorycznego i

płynowego

•

Dializoterapia

Choroby metaboliczne

.

•

Metody genetyki molekularnej
(wprowadzenie do ustroju DNA
kodującego enzym)

•

Transplantacja narządu, w którym
zlokalizowana jest dana reakcja

Choroby metaboliczne

Wnioski dla klinicysty

•

Jeśli leczenia nie rozpocznie się

natychmiast, duża część wrodzonych

chorób metabolicznych kończy się zgonem

•

Zbyt późne rozpoznanie zagraża

nieodwracalnym uszkodzeniem mózgu

•

Jedynym sposobem wykrycia tych zaburzeń

jest stałe podejrzewanie ich obecności

•

Powodzenie większości strategii leczenia

zależy od jak najwcześniejszego

rozpoczęcia terapii

Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne

•

Zaburzenia metabolizmu węglowodanów

•

Zaburzenia metabolizmu aminokwasów

•

Kwasice organiczne

•

Defekty cyklu mocznikowego

•

Zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych

•

Hiperlipidemie

•

Choroby lizosomalne

•

Choroby peroksysomalne

•

Porfirie

•

Zaburzenia metabolizmu miedzi

•

Zaburzenia metabolizmu żelaza

•

Choroby mitochondrialne

Choroby metaboliczne

Zaburzenia metabolizmu

węglowodanów

•

Galaktoza

•

Galaktozemia klasyczna (deficyt urydylilotransferazy

galaktozo-1-fosforanu)

•

Deficyt galaktokinazy

•

Deficyt epimerazy urydylilodifosfogalaktozy

•

Glikogenoza typu XI

•

Fruktoza

•

Dziedziczna nietolerancja fruktozy

•

Deficyt fruktozo-1,6-difosfatazy

•

Glikogen

•

Glikogenozy

Choroby metaboliczne

Galaktozemia

•

Częstość występowania 1:60000

•

Drugi etap przemiany galaktozy (deficyt
urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu)

•

Warianty alleliczne Duarte i Negro

•

W 70% mutacja Q188R

•

Wymioty, biegunka, powiększenie wątroby i
śledziony, żółtaczka zaburzenia
krzepnięcia, kwasica, hipoglikemia,
posocznica bakteryjna

Choroby metaboliczne

Galatozemia diagnostyka

•

Wzrost poziomu galaktozy w
moczu i surowicy

•

Brak aktywności enzymatycznej
urydylilotransferazy galaktozo-1-
fosforanu w erytrocytach,
fibroblastach i innych tkankach

Choroby metaboliczne

Galatozemia - leczenie

•

Preparaty mlekozastępcze sojowe
lub hydrolizaty kazeiny
bezlaktozowe

•

Powikłania późne mimo stosowania
diety:

•

Niedobór wzrostu

•

Zaburzenia rozwoju intelektualnego

•

Niewydolność hormonalna jajników

Choroby metaboliczne

Fruktozemia

•

Niedobór aldolazy B fruktozo-1-

fosforanu

•

Najczęstsze mutacje to A149P (67%) i

A174D (16%)

•

Objawy podobne do galaktozemii ale

później

•

Rozpoznanie: oznaczenie aktywności

w wątrobie

•

Leczenie: eliminacja z diety fruktozy

Choroby metaboliczne

Glikogenozy

•

Choroby spichrzania glikogenu

•

Częstość ok. 1:40000

•

Dziedziczenie AR

•

Wyjątek GDS VI a recesywne sprzężone z

chromosomem X

•

Glikogenozy

•

Wątrobowe

•

Hipoglikemia (pomiędzy posiłkami) z wyjątkiem GDS

II, powiększenie wątroby, kwasica, hiperlipemia

•

Mięśniowe

•

Bez hipoglikemii objawy dotyczą tylko mięśni

Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne

Glikogenozy

Choroby metaboliczne

Glikogenozy - diagnostyka

•

Podanie glukagonu

•

Krzywa glukozowa płaska

•

Dożylne obciążenie glukozą

•

Zmniejszenie stężenie mleczanu

•

Podstawą rozpoznania jest badanie
aktywności enzymu w bioptacie
wątroby

Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne

Zaburzenia metabolizmu

aminokwasów

•

Fenyloalanina

•

Tyrozyna

•

Metionina

•

Leucyna, izoleucyna, walina

•

Glicyna

Choroby metaboliczne

Fenyloketonuria (OMIM

261600) (PKU)

•

Częstość występowania ok. 1:10000

•

Opisana po raz pierwszy w 1934 przez Asbörna

Föllinga

•

Objawy kliniczne:

•

Bezpośrednio po urodzeniu brak jakichkolwiek objawów

•

Postępujące i nieodwracalne opóźnienie rozwoju wyraźne

już w 1 roku życia (pierwsze objawy ok. 3 mies.)

•

Wymioty, wysypki skórne, jaśniejsza karnacja, „mysi”

zapach moczu

•

Małogłowie

•

Ostateczny iloraz inteligencji (IQ) 30 – 50

•

Często padaczka

Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne

Genetyka

•

Dziedziczenie AR

•

Gen kodujący hydroksylazę

fenyloalaniny (PAH) chromosom 12 w

regionie q22–q24.1.

•

90 kb 13 eksonów koduje 2.4 kb

mRNA

•

Dotychczas opisano ok. 460 różnych

mutacji

•

R408W najczęstsza w europie ok. 30%

Choroby metaboliczne

Reakcja hydroksylacji l-

fenyloalaniny do tyrozyny

•

Nadmiar fenyloalaniny jest
hydroksylowany do tyrozyny

•

Hydroksylaza fenyloalaniny jest
tetramerem

•

Aktywność enzymu jest regulowana
przez jego fosforylację i defosforylację

•

+fenyloalanina

•

- BH

4

Choroby metaboliczne

Rozpoznanie

•

Test Guthriego

•

Podwyższenie stężenia fenyloalaniny
w surowicy > 20 mg%

•

Badania molekularne

•

Rozpoznanie powinno być postawione
do 2 mż.

Choroby metaboliczne

Leczenie

•

Dieta eliminacyjna

•

Max. stężenie 3-7mg%

•

U kobiet w ciąży <10mg%

•

Kontrola poziomu fenyloalaniny

Choroby metaboliczne

Złośliwa

hiperfenyloalaninemia

•

Zaburzenia metabolizmu
tetrahydrobiopteryny BH

4

•

Deficyty enzymów

•

Reduktazy dihydropteryny

•

Cyklohydrolazy guanidynotrifosforanu
– GTP

•

Syntazy pirogronylo tetrahydropteryny

•

Reduktaza septiapteryny

Choroby metaboliczne

Późne powikłania

•

Niedobór vit. B

12

•

Niedobór:

•

Selenu

•

Żelaza

•

Wapnia

•

Kwasów tłuszczowych

•

Zmiany w MRI mózgu (istota biała)

Choroby metaboliczne

Tyrozyna

•

Ponad połowa powstaje z
fenyloalaniny

•

Jest niezbędna do

•

Syntezy białek

•

Hormonów tarczycy

•

Produkcji melaniny

•

Produkcji dopaminy i katecholamin

Choroby metaboliczne

Przejściowa tyrozynemia

noworodkowa

•

Przejściowe zwiększenie poziomu tyrozyny i

kwasu p-fenylohydroksypirogronowego w

surowicy i moczu

•

Niedojrzałość oksydazy PHPP

•

Wcześniaki i niemowlęta żywione sztucznie

•

>3g białka / kg / dobę

•

Niedobór vit. C

•

Mija po kilku tygodniach

•

Niekiedy powoduje niewielkie upośledzenie

rozwoju umysłowego

Choroby metaboliczne

Tyrozynemia typu I

(wątrobowo – nerkowa)

•

Deficyt hydroksylazy fumaryloacetooctanu

•

Gromadzenie bursztynyloacetonu

•

Diagostyka:

•

Wykrycie bursztynyloacetonu w surowicy i
moczu

•

Wzrost poziomu kwasu delta
aminolewulinowego w moczu

•

W ostrej fazie choroby wzrost poziomu alfa
fetoproteiny

Choroby metaboliczne

Tyrozynemia typu I

(wątrobowo – nerkowa)

objawy kliniczne

•

Postać ostra

•

W pierwszych miesiącach życia

•

Niewydolność wątroby, żółtaczka, hepatomegalia,

zaburzenia krzepnięcia, wodobrzusze

•

Uszkodzenie kanalika nerkowego

•

Nieprawidłowy obraz wątroby

•

Postać przewlekła

•

Przewlekła tubulopatia z krzywicą vit D

3

oporną

•

Neuropatia obwodowa

•

U 30% rozrost nowotworowy w wątrobie

(carcinoma hepatocellulare)

Choroby metaboliczne

Tyrozynemia typu I

(wątrobowo – nerkowa)

leczenie

•

Dieta

•

Redukcja do 500mg/dobę spożycia
fenyloalaniny i tyrozyny (łącznie)

•

U starszych dzieci 700-900 mg/dobę

•

Przeszczep wątroby

•

Zablokowanie przemian tyrozyny do
bursztynyloacetonu

•

NTBC (inhibitor oksydazy PHPP)

•

Może powodować powikłania w postaci tyrozynemii
typu II

Choroby metaboliczne

Tyrozynemia typu II

•

Defekt aminotransferazy tyrozyny

•

Objawy:

•

Oczne

•

Owrzodzenia rogówki

•

Skórne

•

Rogowacenie dłoni i stóp

•

Zwiększone wydalanie kwasu p-

fenylohydroksypirogronowego

•

Ograniczenie podaży tyrozyny w diecie

<600 mikromoli/l jest skutecznym

leczeniem

Choroby metaboliczne

Hiperglicynemia

nieketotyczna

•

Glicyna jest rozkładana do
amoniaku i CO

2

•

Objawy:

•

Hipotonia, drgawki, mioklonie

•

Podstawowe badania oraz GCMS
są w normie

Choroby metaboliczne

Choroba syropu

klonowego MSUD

•

Zaburzenia dekarboksylacji leucyny,
izoleucyny i waliny

•

Noworodek po urodzeniu nie wykazuje
objawów

•

W pierwszym tygodniu

•

Wiotkość, drżenia, senność, śpiączka

•

Hipoglikemia, ketony w moczu

•

Zgon

•

Leczenie : dieta eliminacyjna

Choroby metaboliczne

Deficyt trankarbamylazy

ornitynowej (OTC)

•

Hiperamonemia typu II

•

Dziedziczony recesywnie sprzężony z

chromosomem X

•

Objawy:

•

Wymioty, obniżenie napięcia

mięśniowego, drgawki śpiączka

zaburzenia oddychania

•

W postaci klasycznej rokowanie

niepomyślne

Choroby metaboliczne

.

Cykl mocznikowy:

Amoniak Mocznik

Choroby metaboliczne

cykl mocznikowy

cytrulina kwas

argininobursztynowy

mocznik
ornityna

arginina

amoniak

Choroby metaboliczne

Choroby lizosomalne

•

Spichrzanie w lizosomach

•

Dziedziczenie AR z wyjątkiem
choroby Fabry’ego i
mukopolisacharydozy II

Choroby metaboliczne

Choroby lizosomalne

•

Mukopolisacharydozy

•

Mukolipidozy

•

Lipidozy

•

Sulfatydozy

•

Gangliozydozy

•

Glikoproteinozy

Choroby metaboliczne

Choroby lizosomalne -

diagnostyka

•

Obraz kliniczny

•

Badania mikroskopowe

•

Badanie aktywności enzymatycznej
w leukocytach i fibroblastach skóry

•

Diagnostyka molekularna

•

Możliwa diagnostyka prenatalna:
biochemiczna i molekularna

Choroby metaboliczne

Choroby lizosomalne -

leczenie

•

Haematopoetic stem cell therapy
(HSCT)

•

Substrate reduction therapy (SRT)

•

Enzyme replacement therapy (ERT)

Choroby metaboliczne

Enzyme replacement therapy

(ERT)

•

Choroba Gaucher (lipidoza)

•

deficyt beta-glukozydazy
glukozyloceramidu

•

Postać I dorosłych

•

Hepatosplenomegalia, niedokrwistość, żółtaczka

•

Bez objawów neurologicznych

•

Ceredase i Cerezyme

•

Postać II niemowlęca

•

Hepatosplenomegalia i uszkodzenie OUN

Choroby metaboliczne

Enzyme replacement

therapy (ERT)

•

Choroba Fabry’ego

•

Deficyt alfa – galaktozydazy

•

Dziedziczenie resywne sprzężone z

chromosomem X

•

Objawy:

•

Spichrzanie trihesozyloceramidu w układzie

krążenia i nerkach

•

Na skórze teleangiektazje, obrzęki

•

Prawidłowy rozwój umysłowy

•

Leczenie:

•

Replagal i Fabrazyme

Choroby metaboliczne

Enzyme replacement therapy

(ERT)

•

Mukopolisachrydoza typu 1 (zespół Hurler)

•

Deficyt alfa-iduronidazy

•

Objawy:

•

Postępujące opóźnienie rozwoju

•

Pogrubienie rysów twarzy

•

Skrzywienie kręgosłupa

•

Hepatosplenomegalia

•

Niedosłuch

•

Leczenie:

•

Aldurazyme (bez objawów z OUN)

Choroby metaboliczne

Substrate reduction therapy

(SRT)

•

Choroba Gaucher typ I

•

Inhibitor syntazy glukozyloceramidu
Zavesca (Miglustat, N
butyldeoxynojirimycin, OGT 918)

•

Tay-Sach i Sandoff model mysi

Choroby metaboliczne

Choroby peroksysomalne

•

Nieprawidłowa synteza
peroksysomów

•

Zespół Zelwegera

•

Dysmorfia twarzy (wysokie czoło,
zmarszczka nakątna) hipotonia
mięśniowa, opóźnony rozwój, zaćma,
zwyrodnienie barwnikowe siatkówki

•

Wysoki poziom kwasówtłuszczowych o
bardzo długim łańcuchu (VLCFA)

Choroby metaboliczne

Choroby peroksysomalne

•

Adrenoleukodystrofia sprzężona z
chromosomem X

•

Adrenoleukodystrofia
noworodkowa

•

Niemowlęcy zespół Refsuma

•

Chondrodysplazja punkcikowata

Choroby metaboliczne