1

Zakażeni HBV

kandydaci

do leczenia

Maciej Jabłkowski

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych

Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Łódź 2007

2

Maciej Jabłkowski

Naturalna Historia zakażenia

HBV

Nieaktyw

ny

Nosiciel

<5%

HBeAg

+

PZWZB

Dorośli

Chen DS, et al . J. Gastroenterol Hep.
1993:8(5):470.
Seeff L, et al. N Engl J Med.
1987;316(16):965.

Faza immu-

notolerancji

Marskość

Wczesne

dzieciństw

o

>95%

HBeAg-

PZWB

3

Maciej Jabłkowski

Fazy Przewlekłego

Zakażenia HBV

*Precore mutant

†

Expert opinions vary as to this value

1IU = ~5 copies/mL

Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001;120:1828

.

Immuno Nieaktywny HBeAg

HBeAg

tolerancja

HBsAg Pozytywny Negatywny

Faza

Nosiciel

PZWB

PZWB*

HBsAg

+

+

+

+

HBeAg

+

–

+

–

Anty-HBe

–

+

–

+

ALT

Norma

Norma





HBV DNA

>10

5

>10

4

<10

5

>10

4†

kopii/mL

kopii/mL

kopii/mL

kopii/mL

Histologia Norma/Śred. Nieaktywne Actywne

Aktywne

4

Maciej Jabłkowski

Progresja Choroby wywołanej

HBV

Przewlekłe
zakażenie

Marskość

śmierć

1. Torresi J, et al. Gastroenterology. 2000;118:S83.

2. Fattovich G, et al. Hepatology. 1995;21:77.
3. Perrillo RP, et al. Hepatology. 2001;33:424.

5%–10%

1

Ostra

Niewydolność

30%

1

23% in 5 yr

2

Rak

wątroby (HCC)

Przewlekłe HBV jest 6

wskazaniem do

transplantacji watroby w

US

3

~5%

Transplantacj

a wątroby

Zaostrzenie

choroby

6% in 5 yr

2

5

Maciej Jabłkowski

Pacjenci HBeAg Negatywni

• HBeAg pozytywni mogą produkować

przeciwciała (anty-HBe)

• Kiedy HBeAg jest eliminowany, są

możliwe

2 scenariusze:

– Nieaktywny nosiciel (ALT norma, niskie lub

niewykrywalne HBV DNA

– Precore mutant HBV (średnie do do wysokich

HBV DNA, podwyższony ALT)

6

Maciej Jabłkowski

Nieaktywny Nosiciel HBV

• Nieobecny HBsAg, obecne anty-HBe

• Normalna aktywność ALT

• Niske lub niewykrywalne HBV DNA (zwykle <

10^3 kopii/ml)

• Biopsja wątroby: minimalne zapalenie

wątroby, minimalne włóknienie

7

Maciej Jabłkowski

Precore Mutant

(HBeAgNegatywne)

Przewlekłe HBV

•

HBeAg negatywne, podwyższone ALT, średni do wysokiego poziom

HBV DNA

•

Rezultat mutacji regionu HBV precore lub core promoter

•

Potencjalnie cięższa i postępująca choroba wątroby

•

Dłuższe i bardziej agresywne (supresja HBV DNA) wskazane

leczenie

•

29% ryzyka oporności na adefovir w ciągu 5 lat leczenie

1

•

Występuje przeważnie wśród genotypów B,C, and D

1. Borroto-Esoda K, et al. J Hepatol. 2006;44(Suppl 2):179.

8

Maciej Jabłkowski

Prognostyka HBV DNA

Wysoka wiremia HBV prognozuje:



Progresja choroby wątroby

1



Marskość

1



Marskość-powikłania

2



HCC

1,3

– Niezależnie od HBeAg, ALT,

i marskości

3

1. Chen G, et al. Abstract 996. Presented at: AASLD 2004.
2. Yuan JH, et al. J Viral Hepat. 2005;12:373.
3. Chen C-J, et al. JAMA. 2006;295:65.

9

Maciej Jabłkowski

Wyjściowe poziom HBV DNA

i występowanie HCC

0

2

4

6

8

10

12

14

16

<300

300–<10

4

10

4

–<10

5

10

5

–<10

6

≥10

6

N = 3653, 13- obserwacja

S

k

u

m

u

lo

w

a

n

e

d

a

n

e

w

y

s

tę

p

o

w

a

n

ia

H

C

C

(

%

)

Chen C-J, et al. JAMA. 2006;295:65.

HBV DNA (Kopies/mL)

1.

3

1.3

7

3.5

7

12.1

7

14.8

9

1IU = ~5 copies/mL

10

Maciej Jabłkowski

Wyjściowe poziom HBV DNA

i występowanie HCC

Podgrupa bez marskości HBeAg– Pacjentów z ALT w

normie

0

2

4

6

8

10

12

14

16

<300

300–<10

4

10

4

–<10

5

10

5

–<10

6

≥10

6

N = 2925

S

k

u

m

u

lo

w

a

n

e

d

a

n

e

w

y

s

tę

p

o

w

a

n

ia

H

C

C

(

%

)

Chen C-J, et al. JAMA. 2006;295:65

.

HBV DNA (kopii/mL)

0.7

4

0.8

9

3.1

5

7.96

13.5

0

11

Maciej Jabłkowski

Wyjściowe poziom HBV DNA

i względne ryzyko marskości

Iloeje UH, et al, Gastroenterology. 2006;130:678.

0

10

<300 300–9.9x10

3

1.0–9.9x10

4

1.0–9.9x10

5

>10

5

N = 3582, 11- obserwacja

W

zg

le

d

n

e

r

y

z

y

k

o

1

1.4

2.5

5.9

9.8

Dostosowane do płci, wieku,palenie, alkochol konsumpcja

HBV DNA (Kopii/mL)

7
6

5

4

3

2

1

9

8

12

Maciej Jabłkowski

Prognozowanie na

podstawie HBV DNA

Niskie HBV DNA nie wyklucza ryzyka
U HBeAg pozytywnych pacjentów , HBV DNA

20,000 IU (<10

5

copies/mL) prognozuje

leppszą histologię



Ale 14.3% pacjentów
HBV DNA 20,000 IU (<105 kopii/mL) posiada fibrosis1



U pacjentów z marskością , wiremia jest najlepszym
wskażnikiem powikłań



Nawet kiedy HBV DNA 20,000 IU (<10

4

kopii/mL)

powikłania rozwijają się

2

1. Yuen MF, et al. Am J Gastroenterol. 2004;99:2031. 2. Yuan HJ, et al. J Viral Hepat.
2005;12:373.

13

Maciej Jabłkowski

Główne wskazania do

leczenia przeciw HBV

Pacjent przewlekłe zakażony HBV jest
kandydatem do leczenia jeżeli są dane na:



Chorobę wątroby (ALT podwyższone) i



Replikację HBV (HBV DNA+)

14

Maciej Jabłkowski

Kiedy rozpocząć leczenie ?

•

Parametry

– HBV DNA poziomy >10

4-5

kopii/mL

– ALT aktywność >1–2 x powyżej

normy

– HBeAg posytywne vs HBeAg

negatywne

– Marskość vs bez marskości
– Wyrównana vs niewyrównana

choroba

15

Maciej Jabłkowski

HBV DNA

HBeAg

(kopii/mL)

ALT

Leczenie

+

>10

5

≤2 x ULN

Obserwacja

+

>10

5

>2 x ULN

Leczenie

–

>10

5

>2 x ULN

Leczenie

–

–

≤2 x ULN

Obserwacjaw

+/–

>10

5

Marskość

wyrównana, leczenie;

niewyrównana*, skierować na

transplantację

+/–

–

Marskość

wyrównana, obserwować

niewyrównana*, skierować na

transplantację *,

Kto powinien być leczony?

AASLD Wytyczne

1

1.

Lok ASF, et al. Hepatology. 2004;39:857.

2.

INTRON

®

A (interferon alfa-2b) Product Information. Kenllworth, NJ: Schering

Corporation: 2004.

3.

PEGASYS

®

(peginterferon alfa-2a) Product Information. Nutley, NJ: Hoffmann-La Roche

Inc.: 2004.

Nie używaj interferonu lub peginterferonu w niewyrównanej marskości.

2,3

16

Maciej Jabłkowski

Algorytm Leczenia

HBeAg (+) Wyrównana Choroba



Nie leczyć



Monitor every 6–12 mo



Monitorowanie co
3–12 m-ce
(immunotolerancja)



Rozważyć biopsję,
keśli wiek >35–40
lat leczyć kiedy
zaawansowana
choroba

Leczy

ć

HBeAg

Pozytywne

ALT

Podwyższone

ALT

Norma

HBV DNA

≥10

5

k/mL

HBV DNA

<10

5

k/mL

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006.

17

Maciej Jabłkowski

Algorytm Leczenia

HBeAg (-) Niewyrównana Choroba



Nie leczyć



Monitorować co 6–12 m-cy



Monitorować ALT, lub



Rozważyć biopsję,

ALT często zmienia

aktywność, leczyć

zaawancowaną

chorobę



Długie leczenie

wymagane



Leczyć



Długotr

wałe

leczenie

wymaga

ne

HBeAg

Negatywne

ALT

Podwyższ

one

ALT

Norma

HBV DNA

≥10

4

k/mL

HBV DNA

<10

4

k/mL

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006

18

Maciej Jabłkowski

Do wyboru : Obserwacja lub

Leczenie

Leczenie

HBV DNA

(PCR)

HBV DNA

<10

4

k/mL

HBV DNA

≥10

4

k/mL

Algorytm Leczenia

Wyrównana marskość

Courtesy of Emmet Keeffe, MD.
Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol
Hepatol. 2006:.

19

Maciej Jabłkowski



Obserwacja



Oczekiwanie na

transplantację



Leczyć



Oczekiwanie na

transplantację

HBV DNA

Wykrywalne w PCR?

Ni

e

Ta

k

Algorytm Leczenia

Niewyrównana marskość

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006

20

Maciej Jabłkowski

1. Lok ASF, et al. Hepatology. 2001;34:1225. 2. Chevillotte G, et al. Gastroenterology. 1983;85:141.
3. Villa E, et al. Lancet. 1982;2:1243. 4. CDC. “The Pink Book.” 8th ed, 2005.

Rady dla Zakażonych HBV

• Ograniczenie spożycia alkocholu

1-3

• Zapobieganie transmisjii HBV

1,4

• Monitorowanie kontaktów płciowych i

domowych osób zakażonych HBV

1,4

• Szczepienie przeciw WZW A

1