Materiał chroniony prawem autorskim autora
wykładu/seminarium oraz autorów wykorzystanych
materiałów ilustracyjnych.
WYŁĄCZNIE DO UŻYTKU WEWNĘTRZNEGO poprzez
EXTRANET Akademii Medycznej w Gdańsku!
Kopiowanie dozwolone tylko na potrzeby nauki
własnej.
Umieszczanie na prywatnych stronach WWW a
także jakiekolwiek przeróbki są pogwałceniem
praw autorskich i podlegają karze.
PATOFIZJOLOGIA CHORÓB
JELIT
© Jacek Brożek
2009
PATOFIZJOLOGIA CHORÓB
JELIT
Biegunki
Nietolerancja laktozy
Choroba trzewna
Nieswoiste przewlekłe zapalenia
jelit
choroba Leśniowskiego-
Crohna
wrzodziejące zapalenie jelit
Równowaga płynowa
przewodu
pokarmowego
Płyny dostarczone (ml):
Pokarm – 1500
Ślinianki – 1500
Żołądek – 2500
Trzustka – 1500
Wątroba – 500
Dwunastnica – 1500
Jelito cienkie – 1000
Płyny wchłonięte około 10000
ml
KONTROLA ABSORPCJI SOLI I WODY PRZEZ
JELITOWY UKŁAD NERWOWY (ENS)
Sekrecyjne neurony splotu podśluzówkowego
uwalniając m.in. VIP, acetylocholine (ACh) wpływają na
transport soli i wody
Wegetatywna kontrola absorpcji soli i wody
Parasympatyczna stymulacja powoduje zmniejszenie
absorpcji i wzrost sekrecji
Cholinergiczna impulsacja pobudza sekretomotoryczne neurony ENS
Sympatyczna stymulacja wzmaga „zysk absorpcyjny”
Sympatyczny impulsacja hamuje sekretomotoryczne
neurony ENS
Noradrenalina obniża odpowiedź na wiele substancji sekretogennych
WPŁYW UKŁADU
IMMUNOLOGICZNEGO NA
ABSORPCJĘ SOLI I WODY
Przewód pokarmowy zawiera liczne komórki
odpowiedzi immunologicznej, które po stymulacji
uwalniają mediatory stanu zapalnego
Większość mediatorów stanu zapalnego obniża
zysk absorpcyjny soli i wody oraz wzmaga
motorykę jelit
Mediatory działają bezpośrednio na komórki
nabłonka lub przez ENS
ENS również wpływa na uwalnianie mediatorów z
komórek układu immunologicznego przewodu
pokarmowego
HORMONALNA KONTROLA
ABSORPCJI SOLI I WODY
Stymulacja absorpcji Na:
aldosteron - jelito grube
glikortykoidy - jelito cienkie i grube
epinefryna - jelito kręte
somatostatyna - jelito kręte i grube
Woda wchłania się zgodnie z gradientem stężeń
(akwaporyny)
Trawienie i transport
węglowodanów
Amylaza rozkłada skrobię na maltozę, maltotriozę i
dekstrynę alfagraniczną
Laktaza rozkłada laktozę na glukozę i galaktozę
Sacharaza rozkłada sacharozę na glukozę i fruktozę
Glukoamylaza rozkłada połączenia alfa-1,4 (każde
końcowe)
Alfadekstrynaza rozkłada połączenia alfa-1,6
Glukoza i galaktoza absorbowane są przez SGLT1
Fruktoza absorbowana jest przez GLUT5
Glukoza, galaktoza, fruktoza z komórki są
transportowane przez GLUT2
Trawienie białek i transport
aminokwasów
Pepsyny produkują oligopeptydy, proteazy trzustkowe
duże i małe peptydy oraz pojedyncze aminokwasy
Peptydazy rąbka szczoteczkowego produkują pojedyncze
aminokwasy oraz di- i tri-peptydy, które są wchłaniane
przez błonę rąbka szczoteczkowego
Cytoplazmatyczne peptydazy rozcinają di- i tri-peptydy
Rąbek szczoteczkowy i błona przypodstawna mają dla
większości aminokwasów różne transportery, Na zależne
lub Na niezależne
Di- i tri-peptydy są absorbowane przez wspólny
transporter peptydowy o szerokim zakresie
specyficzności i wysokim tempie transportu
Trawienie i absorpcja lipidów
Kwasy żółciowe emulgują lipidy i powstają micelle
utrzymujące lipidy w formie rozpuszczalnej w niemieszalnej
warstwie wodnej
Trawienie lipidów:
hydrolaza estru glicerolu (lipaza trzustkowa) odłącza 1 i 1` kwasy
tłuszczowe od trójglicerydów
kolipaza pomaga przyłączyć się lipazie trzustkowej do micelli
fosfolipaza A2 produkuje wolne kwasy tłuszczowe i fosfolipidy
Tworzenie micelli kw. żółciowe- lipidy: najlepsze właściwości
tworzenia micelli mają 2-monoglicerydy
w skład micelli wchodzą inne lipidy i substancje rozpuszczalne w tłuszczach
Micelle dyfundują między mikrokosmki i przyłączają się do
rąbka szczoteczkowego
Lipidy wchodzą do komórki przez dyfuzję lub transport;
kw. tłuszczowe łączą się z białkami w cytoplazmie
Trawienie i absorpcja lipidów c.d.
Lipidy resyntetyzowane są w gładkim SR
formy lipidowych kropelek są pokrywane i stabilizowane
przez lipoproteiny
chylomikrony są wydzielane przez egzocytozę i
wychwytywane przez naczynia chłonne
Absorpcja kw. żółciowych:
absorbowane w końcowym odcinku jelita krętego
wtórnie aktywny transport sprzężonych kw. żółciowych
niesprzężone i wtórne kw. żółciowe absorbowane są przez
dyfuzję
opuszczają jelito do krwi wrotnej
Wchłanianie składników mineralnych
Wapń – bliższy odcinek jelita cienkiego (dwunastnica)
produkty mleczne 0,8-1,0g/d wchłania się 20-40%
wpływ na wchłanianie ma 1,25-dihydroksycholekalciferol
(stężenie), parathormon
Fosfor – bliższy odcinek jelita cienkiego
wszystkie pokarmy 1,0g/d wchłania się 50%
wpływ na wchłanianie ma 1,25-dihydroksycholekalciferol
(stężenie), ale nie parathormon
Magnez – jelito czcze i kręte;
mleko i zielone rośliny 0,3-0.4g/d wchłania się 35-45%
wpływ na wchłanianie ma 1,25-dihydroksycholekalciferol
Żelazo - bliższy odcinek jelita cienkiego;
mięso, napoje alkoholowe (wino i pewne gatunki piwa) 0,01-
0,03g/d wchłania się 5-10%
wpływ na wchłanianie ma pH soku żołądkowego, żelazo zawarte
w hemie łatwiej przyswajalne niż Fe2, a to łatwiej niż Fe3
Absorpcja witamin
Witaminy rozpuszczalne w wodzie - jelito cienkie;
specyficzne mechanizmy (transport czynny lub
dyfuzja wspomagana)
jeśli transport jest upośledzony, większość witamin może
być absorbowana drogą dyfuzji wspomaganej
jeśli zwiększy się dawkę konsumowaną; zdolność
absorpcyjna większości z nich jest dobra (przekracza
dzienne zapotrzebowanie)
wyjątkiem jest wit. B12 dla której zapotrzebowanie jest
ograniczone zdolnością absorpcyjną
Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach – jelito czcze;
dyfuzja bierna
BIEGUNKI
Biegunka to stan, w którym znamiennie
zwiększa się ilość wypróżnień w ciągu
doby w porównaniu do poprzedniego
okresu i/lub nastąpi zmiana
konsystencji stolca na płynną lub
półpłynną.
BIEGUNKI
Klasyfikacja etiologiczna biegunek
infekcyjne – gorączka, krew w stolcu, ciężkie skurcze
sugerują inwazję bakteryjną (Shigella, Salmonella,
Yersinia) lub amebową czerwonkę
wirusy powodują rozległe zmiany w nabłonku jelita
cienkiego, bez głębokiej inwazji, wydalanie wody,
zwiększona objętość stolców
zapalne – współwystępowanie innych objawów
(zapalenie stawów, przetoki okołoodbytnicze,
przewlekła utrata masy ciała) z biegunką, sugeruje
nieswoiste zapalenie jelit (choroba Leśniowskiego-
Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
BIEGUNKI
Klasyfikacja patofizjologiczna biegunek
Biegunka osmotyczna
Biegunka sekrecyjna
Biegunka wysiękowa
Zaburzona motoryka jelit
Biegunka osmotyczna
Biegunka osmotyczna – efekt uszkodzenia jelit, błędów
dietetycznych lub specyficznych defektów trawienia
powodującymi złe wchłanianie
choroba trzewna
mukowiscydoza
spożyciem niestrawialnych lub nieabsorbowalnych
substancji - środki przeczyszczające (sole magnezu, glikol
polietylenowy lub laktuloza)
nietolerancji laktozy
nadmierne spożycie pokarmów o ograniczonej absorpcji -
biegunka wodna po spożyciu fruktozy obecnej w sokach
owocowych
Stolce zawierają niewiele elektrolitów, za osmolalność
stolca odpowiadają niewchłonięte substancje
ustaje, kiedy wstrzyma się doustne żywienie
Biegunka sekrecyjna
Biegunka sekrecyjna - wzrost sekrecji w jelicie
cienkim lub redukcja absorpcji
cholera - toksyny bezpośrednio stymulują jelitową
sekrecję wody i elektrolitów oraz hamują resorpcję
nowotwory trzustki wydzielające hormony sekrecyjne
np. VIP i powoduje „cholerę trzustkową”
zespół Zollingera-Ellisona - nadmierna sekrecja gastryny
karcinoid – nadmiar kw. 5-hydroksyindolooctowego (5-
HIAA)
środki przeczyszczające
Zazwyczaj duża objętość, wodne stolce bez krwi lub
leukocytów
biegunka trwa pomimo zaprzestania jedzenia
Biegunka wysiękowa
Biegunka wysiękowa – stan zapalny poprzez cytokiny i
inne pro zapalne cząsteczki (prostoglandyny) oraz
hormony jelitowe powodują wzrost wydzielania
jelitowego.
nieswoiste zapalenia jelit - wrzodziejące zapalenie jelita
grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna
eozynofilowe zapalenie żołądka
zapalenie jelit po radioterapii
infekcja z inwazją mikroorganizmów w ścianę jelita
niedokrwienie lub zapalenie naczyń jelit
Śluzówka jelit jest w stanie zapalnym, który powoduje
wysięk śluzu, krwi i ropy do światła jelita, wydalane są
płynne stolce z relatywnie dużą zawartością elektrolitów
biegunka trwa pomimo zaprzestania jedzenia
Zaburzona motoryka jelit
Zaburzona motoryka jelit – biegunka z prawidłową
objętością stolca (<250 g/dzień), ale
charakterystyczne jest wydalanie częste, małych
ilości, któremu towarzyszą nagle parcia na stolec.
Przyczyny obejmują:
nadczynność tarczycy
choroby odbytu - zapalenie odbytu lub
kamienie kałowe
zespół jelita drażliwego
NIETOLERANCJA LAKTOZY
Nietolerancja disacharydów
Brak lub zmniejszona aktywność disacharydazy
jelitowej stanowi podstawę nietolerancji
odpowiedniego dwucukru.
Po podaniu doustnym disacharyd nie jest trawiony i
wywołuje biegunkę osmotyczną.
Cukier stanowi substrat dla bakterii, a powstające
produkty procesów fermentacyjnych działają
drażniąco na jelito grube nasilając zaburzenia
jelitowe.
NIETOLERANCJA LAKTOZY
Pierwotny niedobór laktazy
(hipolaktazja dorosłych)
Dotyczy 37,5% populacji
dorosłych - choroba
autosomalna, recesywna
Gen regulujący aktywność
laktazy: LAC*P (przetrwała
zdolność syntezy) i LAC*R
(obniżona zdolność syntezy)
Pierwsze objawy mogą
pojawić się już w 3 roku
życia
NIETOLERANCJA LAKTOZY
Pierwotny niedobór laktazy
(hipolaktazja dorosłych) c.d.
Prawidłowa struktura kosmków
jelitowych oraz szczątkowa
aktywność laktazy na bocznych
powierzchniach kosmków jelitowych
Większość toleruje fizjologiczne
ilości laktozy (12 g laktozy – np.
szklanka mleka); objawy zależą od
całkowitej aktywności laktazy, ilości
spożytej laktozy oraz zdolności do
fermentacji mikroflory jelitowej
NIETOLERANCJA LAKTOZY
Wrodzony niedobór laktazy (alaktazja)
Całkowity brak aktywności laktazy w śluzówce jelita
przy prawidłowej budowie kosmków jelitowych
Rzadki defekt metaboliczny
Choroba ujawnia się w pierwszych dniach życia;
przebieg burzliwy
brak tolerancji nawet niewielkich ilości laktozy w
pożywieniu
NIETOLERANCJA LAKTOZY
Wtórny niedobór laktazy (nabyty)
Przejściowy niedobór laktazy w przebiegu ostrych
zakażeń żołądkowo-jelitowych lub uszkodzenia
kosmków jelitowych w następstwie stanu
zapalnego lub alergii pokarmowej
Objawy mogą trwać kilka tygodni lub miesięcy i
ustąpić wraz z regeneracją kosmków jelitowych
NIETOLERANCJA LAKTOZY
Choroby powodujące wtórny niedobór laktazy:
biegunki infekcyjne (np. rotawirusy, Salmonella)
choroba trzewna
mukowiscydoza
choroba Leśniowskiego-Crohna
popromienne zapalenie jelit
enteropatie w przebiegu cukrzycy, AIDS lub zakażeń
pasożytniczych
poresekcyjny zespół krótkiego jelita
zespół Zollingera-Ellisona
Polekowe niedobory laktazy:
antybiotyki (zanik kosmków lub spadek aktywności laktazy)
cytostatyki
niesterydowe leki przeciwzapalne
CHOROBA TRZEWNA
Choroba trzewna (celiakia,
enteropatia glutenozależna) -
wzmożona odpowiedź
immunologiczna na spożywane i
zawarte w glutenie białka:
gliadynę (pszenica)
sekalinę (żyto)
hordeinę (jęczmień)
aweninę (owies)
CHOROBA TRZEWNA
Objawy kliniczne: kruczenie jelitowe,
bóle brzucha, przewlekła biegunka,
stolce obfite, cuchnące, tłuszczowe
(wodniste, fermentacyjne)
Niedożywienia - objaw dominujący
Następstwa zaburzenia wchłaniania
jelitowego: niski wzrost,
osteoporoza, niedokrwistość
niedobarwliwa, opóźnione
pokwitanie, zaburzenia uwagi,
drażliwość, męczliwość
CHOROBA TRZEWNA
Dochodzi do uszkodzenia i zaniku kosmków jelitowych
z wydłużeniem i hiperplazją krypt oraz nacieku
limfocytarnego
A – prawidłowy obraz kosmków
B – celiakia - naciek kom. jednojądrzastych,
brak kosmków
CHOROBA TRZEWNA -
etiopatogeneza
Czynniki genetyczne
Krewni chorych na celiakie mają większe ryzyko jej
wystąpienia - 5-20% krewnych I stopnia i 70-75%
bliźniąt monozygotycznych
U 85-95% osób z celiakia jest HLA-DQ2 lub DQ8 (w
populacji 20-30%)
CHOROBA TRZEWNA -
etiopatogeneza
Czynniki immunologiczne
U chorych wzrasta liczba
limfocytów w blaszce
właściwej TCRαβCD4, a
śródnabłonkowo TCRαβCD8
oraz TCRγδCD4
Cząsteczki HLA-DQ2 i DQ8
mają wysokie
powinowactwo do ujemnie
naładowanych reszt
aminokwasowych;
dezaminacja glutenu w
kwaśnym środowisku i przez
transglutaminazę tkankową
zwiększa jego
powinowactwo 50-100 razy
CHOROBA TRZEWNA
Mechanizm immunologiczny (po prowokacji glutenem)
W blaszce właściwej TCRαβCD4 są aktywowane przez epitop
zdezaminowego glutenu prezentowany w kontekście MHC kl.
II
Cytokiny z TCRαβCD4 aktywują makrofagi, fibroblasty oraz
naciekające limfocyty T cytotoksyczne (CTL) i komórki NK
IFNγ – stymuluje makrofagi do wydzielania TNFα oraz czynnika
wzrostowego keratynocytow (KGF)
TNFα – pobudza fibroblasty do wydzielania metaloproteinaz,
które uszkadzają macierz komórek - złuszczenia nabłonka
jelitowego i zaniku kosmków
KGF – pobudza namnażanie się komórek nabłonka w kryptach
powodując ich przerost
CHOROBA TRZEWNA
Mechanizm immunologiczny c.d.
Śródnabłonkowe TCRαβCD8 pobudzone przez
cytokiny limfocytów blaszki właściwej, uszkadzają
komórki nabłonka jelitowego lub prowadzą do
uruchomienia ich procesu apoptozy;
TCRαβCD8 wydzielają perforyny i granzym B;
perforyny tworzą pory w błonie enterocytów, co może
prowadzić do lizy komórki
lub umożliwia wniknięcie granzymu B, który aktywuje
kaspazy uruchamiające apoptozę;
TCRαβCD8 poprzez ligand FasL pobudzają receptor
Fas, który wywołuje aktywację kaspaz
CHOROBA TRZEWNA
Mechanizm immunologiczny c.d.
Śródnabłonkowe TCRγδCD4 – ich rola nie jest jasna;
Dojrzewają poza grasicą, brak selekcji negatywnej,
rozpoznawanie antygenów bez prezentacji ich przez
komórki APC
Mogą być aktywne przeciwko autoantygenom,
posiadają aktywność cytotoksyczną komórek NK oraz
aktywność limfocytów pomocniczych
W chorobie trzewnej wzrasta liczba i aktywność, które
nie zmniejszają się po wyłączeniu glutenu z diety
CHOROBA TRZEWNA
Obecność przeciwciał klasy IgA:
przeciwretikulinowych (ARA)
przeciwgliadynowych (AGA) (nieswoiste)
przeciwko endomyzjum mięśni gładkich (EmA)
przeciwko transglutaminazie tkankowej (tTG)
NIESWOISTE PRZEWLEKŁE
ZAPALENIA JELIT
Główne jednostki chorobowe: wrzodziejące zapalenie
jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna
Etiopatogeneza - nieprawidłowa odpowiedź
immunologiczna u osób predysponowanych
genetycznie
Nie wiadomo czy wykładniki stanu zapalnego
wynikają z choroby błony śluzowej, czy ją powodują?
NIESWOISTE PRZEWLEKŁE
ZAPALENIA JELIT
Okresy zaostrzeń – zwiększenie populacji śluzówkowych
limfocytów T i B oraz makrofagów śluzówkowe
wytwarzanie IgG; aktywacja i migracja neutrofilów i
eozynofilów; miejscowo wydzielane cytokiny (Il-1 i Il-8)
NIESWOISTE PRZEWLEKŁE
ZAPALENIA JELIT
Obie choroby są nieuleczalne.
Objawy kliniczne są bardzo podobne.
Niedożywienie - głównym problemem klinicznym (70%
chorych na nieswoiste przewlekłe zapalenia jelit)
Przyczyny niedożywienia: niedostateczna podaż
pożywienia, zespoły złego wchłaniania, zwiększone
straty jelitowe, interakcje leków ze składnikami
pokarmowymi, zwiększone zapotrzebowanie
energetyczne
Choroba Leśniowskiego-Crohna
Objawy: gorączka, barak łaknienia, osłabienie,
bóle w prawym dole biodrowym; często nudności,
wzdęcia brzucha; zmiany około-odbytnicze
(szczeliny, przetoki), zmiany aftowe w jamie
ustnej
Zmiany zapalne głównie w jelicie końcowym i
obejmują całą grubość ściany jelita, nacieki
leukocytów przekraczają blaszkę graniczną,
występują nieserowaciejące ziarniniaki
Objawy pozajelitowe: choroby zapalne wątroby i
dróg żółciowych, zapalenia układu kostno-
stawowego, stany zapalne skóry i narządu wzroku
Wrzodziejące zapalenie jelita
grubego
Stały objaw – biegunka z domieszką w stolcu krwi i/lub
śluzu
Objawy towarzyszące: bóle brzucha, gorączka, uczucie
parcia na stolec, utrata masy ciała (objawy mniej
wyrażone niż w chorobie L-C); może rozpocząć się
zapaleniem stawów
Zmiany zapalne głównie w jelicie grubym (zwłaszcza
odbytnicy) i ograniczają się do błony śluzowej
Początek wiąże się z powstaniem ropni kryptowych w
dnie krypt jelitowych (Lieberkuhna); ujście krypt ulega
zamknięciu przez śluz i obrzęk, pojawiają się liczne
skupiska nabłonka w otoczeniu poszerzonych naczyń
włosowatych; w lamina propria tworzy się naciek złożony
z limfocytów, komórek plazmatycznych i makrofagów
Etiopatogeneza
nieswoistych przewlekłych zapaleń
jelit
Teoria infekcyjna – sprzeczne doniesienia
Wykluczono: Campylobacter, Cl. difficile, E. coli, Sallmonella,
Shigella, S. foecalis, Pseudomonas, Chlamydia,
Mycobacterium;
Częstość występowania wzjg jest odwrotnie proporcjonalna
do ilości zachorowań na czerwonkę bakteryjną.
Enzymy E. coli degradują mucynę; H
2
S zaburza metabolizm
kolonocytów; upośledzone wytwarzanie śluzu, wzrost
przepuszczalności błony śluzowej jelita, dłuższa ekspozycja
na antygeny; aktywacja śluzówkowego układu
immunologicznego i przewlekanie się procesu zapalnego
Częsta obecność wirusów CMV czy WZW w tkance jelita
grubego u chorych na wzjg; po szczepieniach przeciw odrze
wzrasta ryzyko
Etiopatogeneza
nieswoistych przewlekłych zapaleń
jelit
Teoria alergiczna – częstsze występowanie dychawicy
oskrzelowej, kataru siennego, alergicznego zapalenia
spojówek czy atopowego zapalenia skóry u chorych z
wzjg; zaostrzenie alergii z rzutem wzjg
Teoria czynników psychosomatycznych – choroba u
osób nadwrażliwych i chwiejnych emocjonalnie;
interakcje pomiędzy ośrodkowym, a jelitowym ukł.
nerwowym i przewodem pokarmowym;
prawdopodobnie substancja P ma działanie prozapalne
Teoria genetyczna – rasa biała choruje 2-4 razy częściej
niż ciemnoskórzy; zwiększona zachorowalność
zwłaszcza wśród krewnych I stopnia; u chorych na wzjg
- związek pomiędzy allelem DR2 a obecnością
przeciwciał przeciw cytoplazmie granulocytów
obojętnochłonnych (ANCA)
Etiopatogeneza
nieswoistych przewlekłych zapaleń
jelit
Teoria immunologiczna – nadmierna proliferacja Th, przy
zmniejszonej liczbie Ts lub niedostatecznej supresji;
nadmierna reakcja na znane antygenów; wzrasta liczba
plazmocytów produkujących IgM i IgG; w lamina propria
jest wzrost liczby limf. T produkujących Il-5;
Wzjg - wzrasta ilość Th2 i dominuje typ 2 odpowiedzi
cytokin (wzrost Il-4, Il-5, Il-10), co wzmaga odp. typu
humoralnego i aktywuje eozynofile;
Ch. Leśniowskiego-Crohna - wzrasta ilość Th1 i dominuje
typ 1 odpowiedzi cytokin (wzrost Il-2, Il-6, Il-8), IFNγ,
TNFα i β, co wzmaga odp. typu komórkowego
Wahania w produkcji cytokin - polimorfizm genów
cytokin (np. TNFα)