Azotany. Farmakoterapia
choroby niedokrwiennej
serca. Wybrane
zagadnienia

Choroba wieńcowa

Zespół objawów wynikających z
niedostatecznej podaży tlenu i substratów
energetycznych względem aktualnego
zapotrzebowania mięśnia sercowego

substraty energetyczne

zapotrzebowanie

niedokrwienie (dławica)

CHOROBA WIEŃCOWA W POLSCE

100 000 zawałów serca / rok

40 000 osób umiera z powodu
ch.

wieńcowej

1/3 hospitalizacji z powodów
kardiologicznych

1,5-2 mln chorych

85%chorych pomimo leczenia
ma nadal dolegliwości
wieńcowe

ATP study Rużyłło W. 3

PTK Kongres Warszawa 1999 oral presentation, Pająk A.Medipress Kardiologia

Supp.5,2000

DŁAWICA PIERSIOWA

dławica piersiowa typowa:

1/ dyskomfort zamostkowy o charakterystycznych cechach:

charakter, umiejscowienie, czas trwania, czynniki wywołujące i
pow. ustąpienie

2/ który jest wywołany przez wysiłek lub stres emocjonalny

3/ ustępuje w spoczynku lub po przyjęciu nitrogliceryny

dławica piersiowa nietypowa (prawdopodobna)

obecne 2 z powyższych cech

niesercowy ból w klatce piersiowej:

obecna co najwyżej 1 cecha typowej dławicy piersiowej

Wstępna symptomatologia choroby

wieńcowej

Nagły zgon

35%

Ostry zespół wieńcowy 35%

Dławica piersiowa

10%

Atypowy ból

25%

Lancet 2002

1. Nadciśnienie

tętnicze

2. papierosy

3.  cholesterol

GŁÓWNE CZYNNIKI RYZYKA SERCOWO-NACZYNIOWEGO

Braunwald, 2001

„Rozpocznij farmakoterapię od kwasu
acetylosalicylowego i leku beta-
adrenolitycznego. Rozważ zastosowanie
inhibitora ACE jako leczenia pierwszego
rzutu u wszystkich chorych ze stabilną
chorobą wieńcową”

Po raz pierwszy zmieniła się filozofia

podejścia do farmakoterapii stabilnej
choroby wieńcowej!

ZALECENIA 2006

Cele terapeutyczne:

* poprawa rokowania

zmniejszenie ryzyka

zawału/zgonu

spowolnienie progresji choroby, stabilizacja

blaszki,

miażdżycowej, zapobieganie

wykrzepianiu

* poprawa jakości życia

zmniejszenie nasilenia/częstości

objawów

Cele leczenia choroby wieńcowej

1. Redukcja śmiertelności

2. Prewencja pierwotna lub wtórna zawału serca

3. Poprawa tolerancji wysiłku

4. Zapobieganie i doraźne likwidowanie bólów

dławicowych

Terapia choroby wieńcowej

Prewencja

Farmakoterapia

Terapia inwazyjna

zakaz palenia

leki p.płytkowe

PCI

normalizacja masy ciała

beta-adrenolityki

CABG

normalizacja RR

antagoniści wapnia

dieta hipolipemiczna

nitraty

aktywność fizyczna

statyny

leki metaboliczne

ACEI

Grupy leków stosowane w chorobie

wieńcowej

1. Leki o działaniu objawowym

- azotany

- beta-adrenolityki

- antagoniści wapnia

2. Leki zmniejszające agregację płytek

3. Leki hipolipemizujace

4. Leki o działaniu metabolicznym - wspomagająco

5. Inhibitory konwertazy angiotensyny

Algorytm leczenia – poprawa

przeżycia

Farmakoterapia choroby wieńcowej

Rodzaj, intensywność leczenia zależy od:

1. Nasilenia i rodzaju objawów

2. Chorób współistniejących

cukrzyca

nadciśnienie tętnicze

hiperlipidemia

ZALECENIA 2006

Zmniejszenie objawów

* Stosowanie krótkodziałąjących azotanów w

celu zniesienia ostrych objawów i

przeciwdziałaniu im

(z poinstruowaniem pacjenta)

* Beta-adrenolityk z oceną jego 24-godzinnej

skuteczności przeciwdławicowej, dążenie do

maksymalnej dawki,

* Jeżeli beta-adrenolityk jest nietolerowany

zastosuj w monoterapii antagonistę wapnia

azotan

nikorandil iwabradynę

* Jeżeli beta-adrenolityk jest niewystarczający

w monoterapii dołącz antagonistę wapnia

Klasa I

Azotany

1. Bardzo skuteczne w redukcji objawów

dławicowych

2. Nie zmniejszają śmiertelności

3. Mechanizm związany z dostarczeniem EDRF (NO)

substraty energetyczne

zapotrzebowanie

Rozszerzenie naczyń żylnych
(preload)
Rozszerzenie tętnic
(afterload)

Rozszerzenie tętnic wieńcowych
Nasierdziowe
Drobne naczynia oporowe

Klasyfikacja azotanów:

• Organiczne azotany:

- często stosowane:

- triazotan glicerolu (NTG),

- diazotan izosorbidu (ISDN),

- monoazotan izosorbidu (ISMN);

- rzadko stosowane:

- czteroazotan pentaerytrytolu, czteroazotan erytrytylu

• Nieorganiczne azotany: nitroprusydek sodu

• Inne: nikorandil – organiczny azotan będący także

agonistą ATP-zależnych kanałów potasowych

Mechanizm działania

• Azotany rozszerzają (rozkurcz mięśniówki gładkiej):
- Naczynia żylne (lepsza dystrybucja niż w ścianie

tętnic),

- Naczynia tętnicze (w większych dawkach/stężeniach)
- Naczynia wieńcowe (małe znaczenie kliniczne),

- Cząsteczką bezpośrednio wpływającą na komórki

mięśni gładkich jest NO, który jest metabolitem
azotanów (związki lipofilne łatwo przechodzące przez
błony komórkowe do wnętrza komórek) powstałym na
drodze reakcji biochemicznych zachodzących w
komórkach mięśni gładkich

Mechanizm działania

NO stymuluje

cyklazę guanylową

co powoduje zwiększone stężenia cGMP w komórce

i zmniejszenie stężenia zjonizowanego wapnia (rozkurcz)

Azotany

Wpływ na układ krążenia:

• Przez znacznego stopnia rozkurcz łożyska żylnego

(lepsza dystrybucja niż w ścianie tętnic) azotany

zmniejszają ciśnienie późnorozkurczowe w lewej

komorze, czyli obciążenie wstępne serca (preload,

napięcie ściany)

• W małych dawkach azotany nie wpływają na tętnice

ani tętniczki. Wraz ze wzrostem dawki azotany

zaczynają obniżać opór tętniczy i ciśnienie krwi

(afterload)

Działanie antyagregacyjne:

• Aktywacja cyklazy guanylowej płytek krwi blokuje

wiązanie fibrynogenu do receptorów płytkowych

IIb/IIIa, a przez to znacznie hamuje agregację płytek

– znaczenie kliniczne tego działania jest nieokreślone

Azotany

azotany pośrednio poprawiają ukrwienie obszarów

podwsierdziowych.

Wpływ na makrokrążenie wieńcowe:

• Rozkurcz naczyń podosierdziowych często zmienionych

miażdżycowo oraz naczyń krążenia obocznego, co powoduje

korzystną redystrybucję przepływów w mięśniu serca

• Działanie istotne przede wszystkim w naczynioskurczowej

postaci choroby wieńcowej

Wpływ na mikrokrążenie wieńcowe:

• Organiczne azotany nie powodują rozkurczu naczyń

mikrokrążenia wieńcowego (z powodu braku biotransformacji

do NO w tych naczyniach)

• Pozwala to na uniknięcie efektu podkradania typowego dla

leków rozkurczających naczynia mikrokrążenia wieńcowego

• Ze względu na zmniejszenie ciśnienia póżnorozkurczowego

lewej komory organiczne

„Azotany organiczne” -

mechanizm działania

Działanie szybkie, gwałtowne, krótkotrwałe

(szybki rozkład), zależne od dawki

Efekt - obniżenie ciśnienia i odruchowa

tachykardia

Powodują także rozkurcz mięśniówki gładkiej

przewodu pokarmowego, dróg moczowych,
żółciowych, oskrzeli - działanie
niewykorzystywane w lecznictwie

Opór poza-

naczyniowy

Opór poza-

naczyniowy

Choroba niedokrwienna serca

Azotany dzięki redukcji zużycia i poprawie dostarczania

tlenu powodują poprawę ukrwienia obszarów

niedokrwionych

Azotany

afterload

(obciążenie

następcze)

afterload

(obciążenie

następcze)

preload

(obciążenie

wstępne)

preload

(obciążenie

wstępne)

Rozkurcz
wieńcowy

Kolaterale

Naczynia

oporowe

Duże

tętnice

Duże

tętnice

redystrybucja

Redukcja zużycia O

Poprawa dostarczania O

wg Bassenge E, Zanzinger J: Nitrates in different vascular beds, nitrate tolerance and

interactions with endothelial function. Am J Cardiol. 1992; 70: 238-298

Azotany

1. Szybkie zniesienie dławicy, zapobiegawczo tuż

przed wykonywanym wysiłkiem

podjęzykowo (tabletki, areozol)

nitrogliceryna, dwuazotan izosorbitolu

2. Zapobieganie nawrotom dławicy

preparaty długodziałające (tabletki, plastry,
maści)

izosorbitol-5-monoazotanu, dwuazotan izosorbitolu

Dostępne azotany

Droga
podania

Początek
działania
(minuty)

Czas
trwania

Nitroglycerin

1-2

3-5 min

Tabletki, spray

1-3

30 min

PO (SR)

4-8 hrs

ointment

4-6 hrs

patch

30-60

Up to 24 hrs

Isosorbide dinitrate

20-40

4-6 hrs

Isosorbide
mononitrate

30-60

6-8 hrs Ismo
12 hrs Imdur

Azotany

1. Przeciwwskazane w :

zawale prawej komory,
hipowolemii,
wstrząsie kardiogennym,
hipotonii,
zaciskającym zapaleniu osierdzia,
tamponadzie serca,
ciasnym zwężeniu zastawki aortalnej,
kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu,
jaskrze z wąskim kątem przesączania,
łącznym stosowaniu z sildenafilem,
nadwrażliwości na azotany.

2. Oporność na działanie nitratów

3. Tolerancja na działanie nitratów (grupy

sulfhydrylowe)

Zasady dawkowania azotanów

1. Stosować najmniejszą skuteczną dawkę

2. Stosować najmniejsza liczbę dawek redukującą

objawy

3. Wprowadzić 10-16 godzin przerwy w ciągu doby

w przyjmowaniu nitratu

im wyższa dawka, tym dłuższa przerwa

Choroba niedokrwienna serca

przerywanie bólu dławicowego

prewencja bólów przed
czynnikiem wyzwalającym ból

redukcja bólów w stabilnej i
niestabilnej ChW oraz świeżym
ZS

poprawa tolerancji wysiłku i
rezerwy
wieńcowej u chorych ze s. ch.w.

poprawa wydolności serca w
terapii skojarzonej z innymi
lekami stosowanymi w
niewydolności serca w
przebiegu ChW i ZS

brak odpowiedzi na działanie
azotanów w pewnej grupie
chorych ("non responders")

brak dowodów na przedłużanie
życia
w stabilnej i niestabilnej ChW

brak dowodów na zapobieganie
wystąpieniu zawału serca

występowanie hipotonii,
hipotonii
ortostatycznej i zasłabnięć

częste występowanie bólów
głowy

występowanie

TOLERANCJI

PLUSY

MINUSY

Wartość kliniczna azotanów w leczeniu choroby

niedokrwiennej

Wartość kliniczna azotanów w leczeniu choroby

niedokrwiennej

Tolerancja na azotany

• Przewlekłe stosowanie azotanów powoduje stopniowe

zmniejszenie, a w końcu całkowite wygaśnięcie ich działania.

• Tolerancję na azotany próbuje się wyjaśnić jako efekt

współdziałania 3. mechanizmów (

2 pierwsze bywają

nazywane prawdziwą tolerancję, a ostatni pseudotolerancją

• upośledzenie biokonwersji organicznych azotanów z

wytworzeniem aktywnego NO;

• zmniejszona biologiczna aktywność NO (zwierzęta

zmodyfikowane genetycznie ze zwiększoną ekspresją

syntetazy NO i zmniejszona wrażliwość naczyń na NO);

• kompensacyjna aktywacja układów reninowo-

angiotenynowego i współczulnego (

wpływ substancji

naczyniokurczących, zwiększenie objętości płynów w

organizmie, tworzenie wolnych rodników tlenowych

)

Azotany organiczne -

tolerancja

• niedobór wewnątrzkomórkowych grup sulfhydrylowych
• zmniejszona wrażliwość na cyklazę guanylową
• upośledzona biotransformacja azotanów organicznych
• wzrost aktywności fosfodiesterazy prowadzący do

wzmożonego rozpadu cGMP

• wzmożona produkcja anionu nadtlenkowego - degeneracja NO

Azotany organiczne - działania

niepożądane

• bóle głowy (rozszerzenie naczyń mózgowych)
• tachykardia
• hipotonia, omdlenie
• nudności, wymioty
• zaczerwienienie skóry
• objawy podrażnienia skóry przy zastosowaniu

plastrów lub maści

• methemoglobinemia (rzadko)

Algorytm leczenia – poprawa

przeżycia

Beta-adrenolityki:

poprawa przeżycia tylko po

zawale!

• Poprawa przeżycia (wskazanie klasy IA)

tylko u pacjentów

– Po zawale
– Z niewydolnością serca
– 24% zmniejszenia ryzyka zgonu

• Pierwszorzutowy lek przeciwdławicowy

(objawowy)

– Konieczna pełna dawka i całodobowe działanie

ZALECENIA 2006

Zmniejszenie objawów

* Stosowanie krótkodziałąjących azotanów w

celu zniesienia ostrych objawów i

przeciwdziałaniu im

(z poinstruowaniem pacjenta)

* Beta-adrenolityk z oceną jego 24-godzinnej

skuteczności przeciwdławicowej, dążenie do

maksymalnej dawki,

* Jeżeli beta-adrenolityk jest nietolerowany

zastosuj w monoterapii antagonistę wapnia

azotan

nikorandil iwabradynę

* Jeżeli beta-adrenolityk jest niewystarczający

w monoterapii dołącz antagonistę wapnia

Klasa I

Beta-adrenolityki

• W jakiej dawce ?

– Takiej, aby spoczynkowy HR <50-60/min



Jaki ?

–

Beta-adrenolityk z oceną jego 24-godzinnej

skuteczności przeciwdławicowej, dążenie

do maksymalnej dawki

–

Nie: preparaty z wewnętrzną aktywnością

sympatykomimetyczną

–

Preferowane B-1-kardioselektywne

Indywidualizacja doboru beta-

adrenolityków

nieselektywne

ISA (-)

Nadolol, Propranolol

ISA (+)

Oksprenolol, Pindolol

kardioselektywne ISA (-) krótkodział.

Atenolol, Metoprolol,
Esmolol,

długodział.

Betaksolol, Bisoprolol,

Metoprolol CR/XL

ISA (+)krótkodział.

Acebutolol, Praktolol

długodział.

Acebutolol SR, Celiprolol

O działaniu złożonym

Karwedilol

Sotalol

Beta-adrenolityki

• Stabilna choroba wieńcowa

– wysocekardioselektywne
metoprolol, bisoprolol, nebiwolol

– pozbawione wewnętrznej aktywności

– Zarejestrowane w stabilnej chorobie wieńcowej

Beta-adrenolityki

1. Działanie sercowe

- zwolnienie częstości akcji serca

- zmniejszenie kurczliwości

2. Działanie pozasercowe

- skurcz oskrzeli
- zwiększenie perystaltyki jelit
- hamowanie lipolizy i glikogenolizy
- hamowanie agreagacji płytek
- zwiększenie PGI2 w ścianie tętnic
- zwiększenie stężenia HDL

zapotrzebowanie

Leki beta - adrenolityczne



zapotrzebowania mięśnia serca na

tlen



rytmu serca w spoczynku ( do

nawet

50/min ) i przy wysiłku



ciśnienia tętniczego



kurczliwości mięśnia serca



rzutu minutowego serca



zapotrzebowania mięśnia serca na

tlen



rytmu serca w spoczynku ( do

nawet

50/min ) i przy wysiłku



ciśnienia tętniczego



kurczliwości mięśnia serca



rzutu minutowego serca

Mechanizm działania

Leki beta - adrenolityczne

Mechanizm działania





przepływu wieńc.: wydłużenie rozkurczu



redystrybucja przepływu do warstwy podwsierdziowej



poprawa wykorzystania tlenu i glukozy



ochronny wpływ na kk. m. serca i śródbłonek naczyń,



działanie antyarytmiczne,



progu migotania komór





agregacji płytek,



akt. fibrynolitycznej





przepływu wieńc.: wydłużenie rozkurczu



redystrybucja przepływu do warstwy podwsierdziowej



poprawa wykorzystania tlenu i glukozy



ochronny wpływ na kk. m. serca i śródbłonek naczyń,



działanie antyarytmiczne,



progu migotania komór





agregacji płytek,



akt. fibrynolitycznej

Choroba niedokrwienna serca

Ograniczenia stosowania LBA



niewydolność węzła zatokowego, bloki przewodzenia p-



astma lub przewlekłe zapalenie oskrzeli



naczynioskurczowa postać choroby wieńcowej (



aktywności

recep.alfa1)



cukrzyca ?



depresja ?



zespół Raynaud’a



choroby naczyń obwodowych ?



łuszczyca



niewydolność węzła zatokowego, bloki przewodzenia p-



astma lub przewlekłe zapalenie oskrzeli



naczynioskurczowa postać choroby wieńcowej (



aktywności

recep.alfa1)



cukrzyca ?



depresja ?



zespół Raynaud’a



choroby naczyń obwodowych ?



łuszczyca

Choroba niedokrwienna serca

Działania niepożądane leków beta-

adrenolitycznych

Działania niepożądane leków beta-

adrenolitycznych

 Bradykardia zatokowa, zaburzenia przewodzenia

 Hipotonia, hipoperfuzja obwodowa

 Upośledzenie kurczliwości lewej komory

 Skurcze oskrzeli

 Objawy ze strony OUN: bezsenność, zmęczenie,
depresja,

zaburzenia snu, zawroty głowy, parestezje,

impotencja

 Działanie proarytmiczne

 Reakcje skórne

 Maskowanie hipoglikemii (nieselektywne)



Bradykardia zatokowa, zaburzenia przewodzenia



Hipotonia, hipoperfuzja obwodowa



Upośledzenie kurczliwości lewej komory



Skurcze oskrzeli



Objawy ze strony OUN: bezsenność, zmęczenie,

depresja,

zaburzenia snu, zawroty głowy, parestezje,

impotencja



Działanie proarytmiczne



Reakcje skórne



Maskowanie hipoglikemii (nieselektywne)

Beta-adrenolityki

Szczególnie skuteczne w leczeniu dławicy
indukowanej wysiłkiem

- hamowanie powysiłkowej tachykardii

- redukcja powysiłkowego wzrostu ciśnienia tętniczego

Szczególnie korzystne u chorych z

- przebytym zawałem mięśnia sercowego

- skurczową niewydolnością lewokomorową

- nadciśnieniem tętniczym

- zaburzeniami rytmu serca

Beta-adrenolityki-wskazania

Bóle dławicowe występujące w czasie wysiłku

Współistnienie nadciśnienia tętniczego

Niewydolność serca

Współistnienie nad- i komorowych zaburzeń rytmu

Współistnieje stan napięcia emocjonalnego

Przeciwwskazania do stosowania beta-

adrenolityków

1. Wstrząs

2. Hipotonia

3. Znaczna bradykardia

4. Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia

5. Choroba węzła zatokowego

6. Ciężka zdekompensowana niewydolność lewokomorowa

7. Astma, stany skurczowe oskrzeli

8. Ciężka depresja

9. Choroby tętnic obwodowych

Sposób stosowania beta-adrenolityków

Reaktywność na beta-blokery jest oceniana na

podstawie częstości akcji serca

Docelowa spoczynkowa częstość akcji serca 50-
55/min

2. Stopniowe zwiększanie dawek

3. Unikanie nagłego odstawienia leku

4. Korzystne połączenie z azotanami i

dihydropirydynowymi

antagonistami kanałów Ca

Najczęstsze działania niepożądane

1. Bradykardia

2. Zmęczenie, ograniczenie zdolności wykonania

wysiłków

3. Senność lub bezsenność, koszmary senne

4. Nasilenie chromania przestankowego

5. Impotencja

Antagoniści kanałów wapniowych

1. Wiążą się z kanałami wapniowymi:

- komórek mięśniowych serca

- komórek mięsni gładkich naczyń wieńcowych i
obwodowych

substraty energetyczne

zapotrzebowanie

Rozszerzenie tętnic
(afterload)
Zwolnienie akcji serca
Obniżenie kurczliwości

Rozszerzenie tętnic wieńcowych
Nasierdziowe
Drobne naczynia oporowe

Antagoniści kanałów

wapniowych

• L-kanał (wolny) otwiera się przy mniej

negatywnych napięciach (-40 do -20 mV),

wykazuje duże przewodnictwo dla Ca2+ i podlega

działaniu antagonistów wapnia

• W kanale L antagoniści wapnia działają przez

zmianę sposobu otwierania się kanału z

długo trwającego na krótko trwający

• Leki te redukują częstotliwość, z jaką jony wapnia

wchodzą poprzez kanał L

Właściwości antagonistów kanałów

wapniowych

Działanie

Pochodne

dihydropirydyn

Diltiazem

Werapam

Częstość akcji
serca
Przewodzenie A-V
Kurczliwość
mięśnia
sercowego
Rozszerzenie
naczyń
obwodowych

Antagoniści kanałów

wapniowych

• zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia serca na tlen, przez

obniżenie obciążenia następczego

(redukcja systemowego

ciśnienia tętniczego)

• zwolnienie częstości rytmu serca

(diltiazem i werapamil,

nifedypina – przyspiesza)

• zmniejszenie kurczliwości mięśnia serca

(werapamil i

diltiazem),

• zapobieganie i przeciwdziałanie kurczom tętnic wieńcowych

w postaci naczynioskurczowej dławicy piersiowej

• bezpośredni wpływ na niedokrwioną komórkę – działanie

cytoprotekcyjne w okresie niedokrwienia i reperfuzji

Prawdopodobne mechanizmy

działania przeciwmiażdżycowego

antagonistów wapnia

1. Hamowanie wewnątrzkomórkowego gromadzenia

cholesterolu przez stymulację wytwarzania estrów
cholesterolu

2. Hamowanie agregacji płytek krwi
3. Słabe działanie antyoksydacyjne (oksydacja

lipoprotein o niskiej gęstości- LDL wzmacnia ich
działanie miażdżycorodne

4. Hamowanie proliferacji śródbłonka naczyń

(nifedypina i isradypina) oraz hamowanie procesów

migracji miocytów (werapamil i nikardypina)

5. Hamowanie odkładania się estrów cholesterolu w

komórkach endotelium i udziale w jego wyrzucie z
komórki

6. Pośrednie zapobieganie powstawania miażdżycy

poprzez normalizację ciśnienia tętniczego i
zapobieganie skurczowi naczynia

Działania niepożądane antagonistów kanałów

wapniowych

1. Obrzęki obwodowe

2. Zaparcia

3. Bóle głowy, zawroty głowy

4. Zaczerwienienie skóry

5. Bradykardia

6. Blok A-V

Zwiększone ryzyko zgonu po podaniu krótkodziałajacych
pochodnych dihydropirydyny

Wybór odpowiedniego

antagonisty wapnia

• Diltiazem

jest obecnie najchętniej polecanym u chorych ze stabilną

dławicą piersiową, antagonistą wapnia pod warunkiem, że nie

stwierdza się cech niewydolności serca

• Werapamil

jest skutecznym lekiem przeciwdławicowym u chorych ze

stabilną dławicą piersiową bez niewydolności serca

• Pochodne dihydropirydyny, z wyjątkiem amlodypiny, są obecnie mniej

chętnie stosowane w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej

• nifedypina

krótko działająca jest przeciwwskazana: wywołuje

odruchową tachykardię, powoduje paradoksalne bóle dławicowe, a

przede wszystkim zwiększa śmiertelności u chorych z zawałem serca

• na stosowanie dihydropirydyn u chorych z zaburzeniami

automatyzmu i przewodzenia, na bezpieczniejsze łączenie tych leków

z beta-adrenolitykami oraz stosowanie u chorych z niewydolnością

serca

Choroba niedokrwienna serca

Zastosowanie A Ca w SCHW

1. gdy pwsk do beta-adrenolityków (astma)

2. nifedipina, amlodipina, nikardipina: gdy zaburzenia

przewodzenia

3. komponenta wazospastyczna

4. miażdżyca zarostowa tt.obwodowych

5. zaburzenia ośrodkowe po LBA

6. zespół Raynauda

7. niewydolność serca – amlodipina

8. unikanie krótko działającej nifedipiny z powodu odruchowej

tachykardii

9. nadciśnienie

10.terapia skojarzona

1. gdy pwsk do beta-adrenolityków (astma)

2. nifedipina, amlodipina, nikardipina: gdy zaburzenia

przewodzenia

3. komponenta wazospastyczna

4. miażdżyca zarostowa tt.obwodowych

5. zaburzenia ośrodkowe po LBA

6. zespół Raynauda

7. niewydolność serca – amlodipina

8. unikanie krótko działającej nifedipiny z powodu odruchowej

tachykardii

9. nadciśnienie

10.terapia skojarzona

Nowe klasy leków

p/wieńcowych!

• Iwabradyna

– selektywny lek

chronotropowy, zalecany jako pierwszy
wybór w nietolerancji/przeciwwskazaniach
do BB (klasa IIa / B)

• Leki metaboliczne

– dozwolone w terapii

skojarzonej lub w przypadkach nietolerancji
leków konwencjonalnych (IIb / B)

– Zwiększają skuteczność leczenia dławicy po

dodaniu do leku o działaniu hemodynamicznego !

Leki o działaniu metabolicznym

Kompensacja komórkowych konsekwencji

niedokrwienia

- Wzmocnienie endogennych procesów ochrony
przed

niedokrwieniem

- Przywrócenie prawidłowego metabolizmu

- Brak działań hemodynamicznych

- Brak działania na układ bodźcoprzewodzący

Choroba niedokrwienna serca

Leki metaboliczne: trimetazydyna, ranolazyna, L-

karnityna

Leki metaboliczne: trimetazydyna, ranolazyna, L-

karnityna

Mechanizmy cytoprotekcji



spalania FFA i stymulacja spalania glukozy

O

do syntezy ATP

komórkowa akumulacja kw. mlekowego i H

komórkowa akumulacja Na

i Ca

zużycie ATP na utrzymywanie homeostazy jon.
niekorzystne efekty przeładowania kk Ca



działanie anty-rodnikowe



infiltracja granulocytów do niedokrwionego i

reperfundowanego obszaru

Choroba niedokrwienna serca

Choroba wieńcowa - nowe leki

Nikorandil: ester nikotynamidu

Mechanizm działania:



otwiera zależne od ATP kanały potasowe rozszerza

tętniczki

oporowe wieńcowe i

obowodowe



rozszerza żyły obwodowe i t.nasierdziowe (jak

azotany)



działanie ochronne na mięsień serca (preconditioning) ?

Nikorandil: ester nikotynamidu

Mechanizm działania:



otwiera zależne od ATP kanały potasowe rozszerza

tętniczki

oporowe wieńcowe i

obowodowe



rozszerza żyły obwodowe i t.nasierdziowe (jak

azotany)



działanie ochronne na mięsień serca (preconditioning) ?

Nikorandil

•

Aktywator kanałów potasowych sarkolemmy i

błon komórkowych komórek mięśnia

sercowego



rozkurcz mięśniówki gładkiej

naczyń (głównie żylnych)



zmniejszenie

preload

•

Donator NO do zaaktyw

ania cyklazy

guanylowej



aktywacja GMP



rozkurcz

naczyń żylnych I tętniczych

•

Rozkurcz naczyń wieńcowych (u zdrowych)

•

Bez wpływu na kurczliwość i przewodzenie

Trimetazydyna

W niedokrwionych kardiomiocytach:

- Hamuje beta-oksydację kwasów tłuszczowych

- Nasila utlenianie glukozy

- Zmniejsza zużycie O

dla syntezy ATP

- Redukuje uwalnianie CPK, kwasicę wewnątrzkomórkową

- Ogranicza gromadzenie Na i Ca w komórce

- Stabilizuje błony komórkowe (zmniejsza wytwarzanie
wolnych rodników)

Teoretycznie: Poprawia tolerancję wysiłku,
zmniejsza liczbę bólów dławicowych oraz ilość
zużywanej nitrogliceryny

– nowy cel

terapeutyczny

HR ≤

60/min

Kardiologia po Dyplomie 2006; 2: 10

Stała ilość uderzeń serca w ciągu całego

życia

u różnych gatunków ssaków

Czynność

serca : 6

uderzeń/min

Długość życia :

177 lat

Czynność serca :

240 uderzeń/min

Długość

życia:

5 lat

Automatyzm węzła zatokowego

i prądy jonowe

500

-50

DiFrancesco D, Camm AJ. Drugs. 2004;64:1757-1765.

f = funny

zarówno ładunek sodu, jak i potasu

niezwykle wolny prąd

prąd charakterystyczny tylko dla komórek węzła
zatokowego i niektórych neuronów

Nowy lek zwalniający rytm

– IWABRADYNA

DiFrancesco D, Camm AJ. Drugs. 2004;64:1757-1765.

• nie wpływa na czas trwania potencjału
czynnościowego

• działa w stężeniach nie wpływających na inne
prądy jonowe

• pierwszy przedstawiciel nowej grupy leków:
PURE HEART-LOWERING AGENT

Mor

ty-mortality

ation

inhibitor ivabradine in

patients

with coronary disease and

left ventric

ar dysfunction

Mor

ty-mortality

ation

inhibitor ivabradine in

patients

with coronary disease and

left ventric

ar dysfunction

Monachium 2008

Dlaczego

BEAUTIFUL?

•

Potrzeba pokazania korzystnego wpływu Iwabradyny

na dwa główne cele leczenia choroby niedokrwiennej

serca:

serca:
–

Poprawa rokowania

–

Zmniejszenie objawów (tych już poznanych)

•

Potrzeba dostarczenia dokładniejszych informacji na

temat tolerancji leku

temat tolerancji leku
–

W połączeniu z beta - blokerami

–

W terapii długoterminowej

•

Potrzeba pokazania zależności między częstością rytmu

serca a powikłaniami sercowo – naczyniowymi u pacjentów

z choroba wieńcową

Cel

pierwszorzędn

Sprawdzenie efektów działania

Iwabradyny, u pacjentów z

chorobą niedokrwienną serca

i dysfunkcją skurczową lewej komory,

w zapobieganiu występowania

zdarzeń wieńcowych

Sprawdzenie efektów działania

Iwabradyny, u pacjentów z

chorobą niedokrwienną serca

i dysfunkcją skurczową lewej komory,

w zapobieganiu występowania

zdarzeń wieńcowych

Sprawdzenie wpływu zwiększonej

częstości rytmu serca

(

≥

u/min

)

u pacjentów

z chorobą wieńcową serca

i dysfunkcją skurczową lewej komory,

na częstość występowania zdarzeń wieńcowych

Sprawdzenie wpływu zwiększonej

częstości rytmu serca

(

≥

u/min

)

u pacjentów

z chorobą wieńcową serca

i dysfunkcją skurczową lewej komory,

na częstość występowania zdarzeń wieńcowych

Plan badania

Wizyta

3 LATA

K. Fox et al. Am Heart J. 2006;152:860-866

Iwabradyna 5 mg  7.5 mg/2 x 24h

placebo

Punkty końcowe

badania

•

Śmiertelność sercowo - naczyniowa

•

Hospitalizacja z powodu ostrego zawału

serca

•

Hospitalizacja z powodu zaostrzenia lub

nowych przypadków niewydolności serca

Wszystkie punkty końcowe analizowane

dla populacji ogólnej

(HR

60 u/min)

oraz dla pacjentów z

częstością rytmu serca

70 u/min

Wszystkie punkty końcowe analizowane

dla populacji ogólnej

(HR

60 u/min)

oraz dla pacjentów z

częstością rytmu serca

70 u/min

Pierwszorzędny złożony punkt końcowy

www.thelancet.com

Punkty końcowe

badania

•

Śmiertelność sercowo - naczyniowa

•

Hospitalizacja z powodu ostrego zawału

serca

•

Hospitalizacja z powodu zaostrzenia lub

nowych przypadków niewydolności serca

Wszystkie punkty końcowe analizowane

dla populacji ogólnej

(HR

60 u/min)

oraz dla pacjentów z

częstością rytmu serca

70 u/min

Wszystkie punkty końcowe analizowane

dla populacji ogólnej

(HR

60 u/min)

oraz dla pacjentów z

częstością rytmu serca

70 u/min

Pierwszorzędny złożony punkt końcowy

www.thelancet.com

Dlaczego ważne ?



Jest to pierwsze badanie prospektywne,

oceniające wpływ częstości rytmu serca

na wyniki pacjentów

z chorobą wieńcową serca

i dysfunkcją lewej komory



U pacjentów z częstością rytmu serca

70 u/min,

iwabradyna zmniejsza ryzyko zawału serca



U pacjentów z częstością rytmu serca

70 u/min,

iwabradyna zmniejsza potrzebę rewaskularyzacji

WNIOSEK

• Iwabradyna jest jedynym lekiem

przeciwniedokrwiennym, dodatkowo
zmniejszającym ryzyko zawału serca u pacjentów z
stabilna dławica piersiową

• Korzyści są obserwowane także przy stosowaniu

rekomendowanego leczenia prewencyjnego

• Korzyści obserwowane w badaniu BEAUTIFUL mogą

być wykorzystane na szeroką skalę w celu leczeniu
pacjentów z chorobą wieńcową (więcej niż 50%
miało częstość rytmu serca 70 u/min)

Implikacja dla praktyki

klinicznej

Prewencja wtórna zawału

serca

NNT-1

Liczba chorych wymagających terapii w celu zapobiegania zawałowi – 1 zdarzenie na

rok

(NNT-1)

Badanie

Zdarzenie

Inhibitory

ACE

Stat

yny

iwabradyna

Beta-

adrenolityki

Scandinavian

Simvastatin

Survival study

(4S)

pacjentów

Powikłania

wieńcowe

(

śmierć z

pow.wieńcowych,

zawał serca

)

Badanie efektywności

kaptoprilu u

pacjentów z LVD po

zawale

(SAVE)2

105

pacjentów

Zawał

(serca

Metanaliza 82

randomizowanych

badań leczenia BB

po zawale

107

pacjentów

Zawał

serca

BEAUTIFUL

study

pacjentów

Zawał

serca

1- Kjekshus J. Am J cardiol.1995;76(9):64C-68C; 2- Pfeffer MA. N Engl J Med 1992;327:669-77;

3-Freemantle N. BMJ 1999;318:1730–7; 4-www.thelancet.com

Choroba niedokrwienna serca

Zasady leczenia stabilnej choroby
wieńcowej

Monoterapia



LBA, azotan, A Ca:

Klasa I, II CCS dławicy piersiowej stabilnej

Terapia skojarzona: klasa III, IV CCS



beta- adrenolityk + azotan



antagonista wapnia zwalniający tętno: z grupy werapamilu

lub diltiazem ( postaci długodziałające )



azotan + beta – adrenolityk + antagonista wapnia



wypełnianie okresów wolnych od azotanu



antagonista wapnia np. ( diltiazem )



molsidomina ( nie daje tolerancji )

ewentualnie: trimetazydyna

Monoterapia



LBA, azotan, A Ca:

Klasa I, II CCS dławicy piersiowej stabilnej

Terapia skojarzona: klasa III, IV CCS



beta- adrenolityk + azotan



antagonista wapnia zwalniający tętno: z grupy werapamilu

lub diltiazem ( postaci długodziałające )



azotan + beta – adrenolityk + antagonista wapnia



wypełnianie okresów wolnych od azotanu



antagonista wapnia np. ( diltiazem )



molsidomina ( nie daje tolerancji )

ewentualnie: trimetazydyna

ZALECENIA 2006

Poprawa rokowania

ASA

75mg

/24 h u wszystkich bez

przeciwwskazań

(aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego,

nietolerancja

lub uczulenie)

* Statyna u każdego pacjenta z chorobą

wieńcową

Inhibitor

ACE

u każdego pacjenta ze

współistniejącym wskazaniem do inhibitora ACE

(NT, NS, dysfunkcja LK, osoby po zawale z dysfunkcją LK,

cukrzyca)

* Doustny lek beta-adrenolityczny u każdego

pacjenta po zawale serca lub z niewydolnością

serca

Klasa I

Leki przeciwpłytkowe

1. Kwas acetylosalicylowy (ASA) 75-150 mg / dobę

zalecany we wszystkich postaciach choroby wieńcowej przy
braku przeciwwskazań

płytkowa cyklooksygenaza-1 (COX-1)

tromboxan A2

agregacja płytek

skurcz naczyń

ASA

(-)

Pochodne tienopirydyny

Hamują aktywacje receptora płytkowego GPIIb/IIIa
zależną od dwufosforanu adenozyny (ADP)

1. Tiklopidyna 2 x 250mg na dobę

pełne działanie po 3-5 dniach stosowania

nudności, biegunki, objawy skórne, zaburzenia funkcji szpiku
(leukopenia, trombocytopenia, neutropenia)

2. Klopidogrel 300-600mg > 1 x 75mg na dobę

znacznie mniej działań niepożądanych

ZALECENIA 2006

Poprawa rokowania

ASA

75mg

/24 h u wszystkich bez

przeciwwskazań

(aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego,

nietolerancja

lub uczulenie)

* Statyna u każdego pacjenta z chorobą

wieńcową

Inhibitor

ACE

u każdego pacjenta ze

współistniejącym wskazaniem do inhibitora ACE

(NT, NS, dysfunkcja LK, osoby po zawale z dysfunkcją LK,

cukrzyca)

* Doustny lek beta-adrenolityczny u każdego

pacjenta po zawale serca lub z niewydolnością

serca

Klasa I

Ale niektórzy mieli

wątpliwości:

“Leki, które obniżają cholesterol często

mogą przynosić groźne, a nawet
śmiertelne efekty niepożądane …

Co ważniejsze, nadal nie mamy dowodów

na to, że obniżanie stężenia cholesterolu
całkowitego przedłuża życie …”

Thomas Moore. The Atlantic Monthly. September,

1989

Leki hipolipemizujace

inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3metylo-
glutarylokoenzymu A (HMG-CoA) STATYNY

Grupa ryzyka

Docelowe stężenie

cholesterolu LDL

Obecność choroby wieńcowej
lub jej równoważnika*

< 100 mg/dl (70 mg/dl)

Brak choroby wieńcowej
> 2 czynniki ryzyka

< 130 mg/dl

Brak choroby wieńcowej
<2 czynniki ryzyka

< 160 mg/dl

* - Miażdżyca tętnic kończyn dolnych, miażdżyca tętnic szyjnych (TIA,
udar mózgu, potwierdzone zwężenie >50%), tętniak aorty brzusznej,
cukrzyca

wg. ATPIII, JAMA 2001;285:2486

Pozalipidowe działania statyn

Skutecznie zapobiegają zdarzeniom sercowo-
naczyniowym również u chorych z prawidłowymi a
nawet niskimi stężeniami lipidów!

- stabilizacja blaszki miażdżycowej

- normalizacja czynności śródbłonka

- działanie przeciwzakrzepowe i profibrynolityczne

Przeciwwskazania do stosowania

statyn

- czynna lub przewlekła choroba wątroby

- ciąża i okres karmienia

- utrwalony podwyższony poziom transaminaz
(Alat,

Aspat) bez jasnej etiologii

- miopatia

- jednoczesne stosowanie cyklosporyny,
makrolidów, leków przeciwgrzybicznych oraz
inhibitorów cytochromu P-450

ZALECENIA 2006

Poprawa rokowania

ASA

75mg

/24 h u wszystkich bez

przeciwwskazań

(aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego,

nietolerancja

lub uczulenie)

* Statyna u każdego pacjenta z chorobą

wieńcową

Inhibitor

ACE

u każdego pacjenta ze

współistniejącym wskazaniem do inhibitora ACE

(NT, NS, dysfunkcja LK, osoby po zawale z dysfunkcją LK,

cukrzyca)

* Doustny lek beta-adrenolityczny u każdego

pacjenta po zawale serca lub z niewydolnością

serca

Klasa I

ZALECENIA 2006

Poprawa rokowania

•

Inhibitor

ACE

u każdego pacjenta z dławicą

i udokumentowaną chorobą wieńcową

•

Klopidogrel zamiast ASA u pacjentów nie

mogących

przyjmować ASA

•

Wysoka dawka satyny u pacjentów z chorobą

wieńcową wysokiego ryzyka

(>2% roczne ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych)

Klasa

IIa

Klasa

IIa

HOPE

ramipril

2000

PEACE

trandolapril

2004

EUROPA

perindopril

2003

IMAGINE

chinapril

2005

Inhibitory ACE

w stabilnej chorobie

wieńcowej

Stabilna

Choroba wieńcowa

Prewencja

zdarzeń

Zawał

serca

1. ramipril
2. trandolapril
3. chinapril
4. cilazapril
5. enalapril
6. fosinopril
7. kaptopril
8. lisinopril
9. perindopril
10. benazepril
11. moexipril
12. imidapril

Inhibitory ACE – Polska 2009

Inhibitory konwertazy angiotensyny

1.Nadciśnienie tętnicze

2. Niewydolność serca

3. Skurczowa dysfunkcja lewej komory serca

4. Stabilna choroba wieńcowa

5. Prewencja pierwotna choroby wieńcowej?

HOPE

- przesłanie

BADANIE

• 10 000 osób
• 5 lat

Pacjenci po 55
roku życia z:

• chorobą
wieńcową

• po udarze
mózgu

• z chorobą
naczyń
obwodowych

• z cukrzycą i
dodatkowymi
czynnikami
ryzyka

RAMIPRI
L

PLACEBO

HOPE: dodatkowy efekt ramiprilu

poza obniżeniem RR



Ż SBP o 10 - 15 mmHg

40%Ż

13% 

15% 

5% 

spodziewany efekt

uzyskany efekt

31%2

0% 

Udar mózgu Zawał serca

Wg meta-analizy WHO

W badaniu HOPE

SBP 3.3 mmHg

CEL BADANIA

Podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo

Wpływ peryndoprylu na śmiertelność sercowo

naczyniową,

zawały serca niezakończone zgonem i zatrzymania

krążenia

z skuteczną reanimacją u chorych z stabilną chorobą

niedokrwienną serca bez klinicznych objawów

niewydolności serca

EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna oral presentation,.EUROPA Investigators Lancet
2003;362:782-788



Zgonów

sercowo-naczyniowych



Zawałów serca

niezakończonych zgonem



Zatrzymań krążenia

ze skuteczną akcją
reanimacyjną

Placebo

(%)

Peryndopryl

Czas obserwacji -lata

ść

(

)

20%

p = 0,0003

PERYNDOPRYL ZMNIEJSZA ŁĄCZNE RYZYKO

EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna oral presentation,.EUROPA Investigators Lancet
2003;362:782-788

Peryndopryl w dawce docelowej

8mg



Zawały serca

nie zakończone
zgonem



Zawały serca

zakończone zgonem

PERYNDOPRYL ZMNIEJSZA RYZYKO

ZAWAŁÓW SERCA

Placebo

Peryndopryl

ść

(

)

Czas obserwacji -lata

-24%

p = 0,001

EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna Hot Line Session oral presentation,.

Peryndopryl w dawce docelowej

8mg

Peryndopryl

lacebo

lata

p = 0.002

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

(%)

PERYNDOPRYL ZMNIEJSZA RYZYKO HOSPITALIZACJI

Z POWODU NIEWYDOLNOŚCI SERCA

EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna oral presentation,.EUROPA Investigators Lancet

2003;362:782-788

w dawce docelowej 8mg

-39%

ZALECENIA 2006

Poprawa rokowania

ASA

75mg

/24 h u wszystkich bez

przeciwwskazań

(aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego,

nietolerancja

lub uczulenie)

* Statyna u każdego pacjenta z chorobą

wieńcową

Inhibitor

ACE

u każdego pacjenta ze

współistniejącym wskazaniem do inhibitora ACE

(NT, NS, dysfunkcja LK, osoby po zawale z dysfunkcją LK,

cukrzyca)

* Doustny lek beta-adrenolityczny u każdego

pacjenta po zawale serca lub z niewydolnością

serca

Klasa I

ZALECENIA 2006

Poprawa rokowania

•

Inhibitor

ACE

u każdego pacjenta z dławicą

i udokumentowaną chorobą wieńcową

•

Klopidogrel zamiast ASA u pacjentów nie

mogących

przyjmować ASA

•

Wysoka dawka satyny u pacjentów z chorobą

wieńcową wysokiego ryzyka

(>2% roczne ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych)

Klasa

IIa

Klasa

IIa

Choroba niedokrwienna serca

Farmakoterapia stabilnej choroby wieńcowej

Lek

Redukcja

śmiertelności

Zapobieganie

świeżemu Z.S.

Redukcja bólu

poprawa wysiłku

hipotonia,
bloki p-k
red.
kurczliwośc
i,
tachykardia

ASA

Azotany

Beta-
adrenolityki

Antagoniści
wapnia

+++

bloki p-
k,
nasileni
e
objawów
astmy

tolerancja
hipotonia

krwawienia

Działania

niepożądane

Podsumowanie

• Leczenie choroby wieńcowej należy rozpocząć od oceny

czynników ryzyka i ich modyfikacji

• Celem farmakoterapii jest przede wszystkim redukcja

śmiertelności oraz liczby ostrych incydentów wieńcowych

ASA, statyny, beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy
angiotensyny

leki te powinni otrzymywać wszyscy chorzy bez
przeciwskazań !

• Lekami zmniejszającymi dolegliwości dławicowe są:

azotany, beta-adrenolityki, antagoniści wapnia oraz
trimetazydyna (?)

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47
Slide 48
Slide 49
Slide 50
Slide 51
Slide 52
Slide 53
Slide 54
Slide 55
Slide 56
Slide 57
Slide 58
Slide 59
Slide 60
Slide 61
Slide 62
Slide 63
Slide 64
Slide 65
Slide 66
Slide 67
Slide 68
Slide 69
Slide 70
Slide 71
Slide 72
Slide 73
Slide 74
Slide 75
Slide 76
Slide 77
Slide 78
Slide 79
Slide 80
Slide 81
Slide 82
Slide 83
Slide 84
Slide 85
Slide 86
Slide 87
Slide 88
Slide 89
Slide 90
Slide 91
Slide 92
Slide 93
Slide 94
Slide 95
Slide 96
Slide 97
Slide 98
Slide 99

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Choroba niedokrwienna serca?rmakologia0 11 09
Choroba niedokrwienna serca
49 CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA
wykład choroba niedokrwienna serca
Czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca cz
Stres a rozwój choroby niedokrwiennej serca
Choroba niedokrwienna serca ppt 2009 ppt
Choroba niedokrwienna serca
PROFILAKTYKA CHOROBY NIEDOKRWIENNEJ SERCA
LEKI W CHOROBIE NIEDOKRWIENNEJ SERCA
RE Kolokwium, CHNS Fizjoterapia notatki, CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA
Żywienie, Zalecenia dietetyczne w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca, Zalecenia dietetyczne w
02 CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA (2)
leki w chorobie niedokrwiennej serca

więcej podobnych podstron

Azotany Choroba niedokrwienna serca 2010 10 11

Document Outline