TERAPIA SKOJARZONA

NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

W ŚWIETLNE NOWYCH

WYTYCZNYCH ESH/ESC 2007

Jan Szczyrski

Piotr Szczechowiak

Gr. VII

Polska a reszta świata.

Polska należy do krajów
cechujących się wysoką
częstością występowania
schorzeń sercowo-naczyniowych.

Mała skuteczność zwalczania głównych

czynników ryzyka miażdżycy.

Palenie

tytoniu

Palenie

tytoniu

Hipercholesterole

mia

Hipercholesterole

mia

Otyłość

Otyłość

Nadciśnieni

e

Tętnicze

Nadciśnieni

e

Tętnicze

Zła

dieta

Zła

dieta

Dobra kontrola

ciśnienia:

< 140/90 mmHg

Dobra kontrola

ciśnienia:

< 140/90 mmHg

Kanada

Kanada

60 %

choryc

h

Stany

zjednoczone

Stany

zjednoczone

40 %

choryc

h

Polska

Polska

14 %

choryc

h

Dlaczego?

Nadmierne spożycie soli, otyłość

Niska wykrywalność nadciśnienia

Nieropoznawanie nadciśnienia wtórnego

Niestosowanie się do zaleceń lekarskich

Słaba skuteczność postępowania lekarskiego

Nieznajomość rekomendacji

Przepisywanie zbyt małych dawek leków

Stosowanie zbyt małej liczby leków przeciwciśnieniowych

Niewłaściwe łączenie klas leków przeciwciśnieniowych

Nieuwzględnienie wpływu innych leków

Zaburzenia

rytmu serca

Hipokalemia

Diuretyki

Ch.

wrzodowa

Depresja

Rezerpin

a

Bradykardia

Β-blokery

Ortostatyczn

e spadki

ciśnienia

Suchość w

ustach

Klonidyna

Leczenie skojarzone w terapii
nadciśnienia tętniczego – nowość czy
powrót do przeszłości?



Lata 60’

Przypadki ciężkiego nadciśnienia – późno rozpoznawane

Niewystarczająca monoterapia



Lata 60’

Leczenie skojarzone w terapii
nadciśnienia tętniczego – nowość czy
powrót do przeszłości?

•R

eze

rp

in

a

•H

ydro

chlo

roti

azyd

Retiazy

d

•R

eze

rp

ina

•T

od

ra

la

zyna

Bipresin

•K

lo

pa

mid

•D

ihy

dro

erg

okr

ysty

na

•R

eze

rp

in

a

Brinerdi

n



Lata 70’ / 80’

Wprowadzenie nowych klas leków

Leczenie skojarzone w terapii
nadciśnienia tętniczego – nowość czy
powrót do przeszłości?

Antagoniści wapnia

Inhibitory konwertazy angiotensyny

Większe bezpieczeństwo
Lepsza tolerancja

Klonidyna

Rezerpina

Guanetydyna



Lata 80’

Wcześniejsze wprowadzanie terapii

Indywizualizacja terapii

Terapia stopniowa

Rezygnacja z leków o właściwościach szkodliwych dla

pacjentów

Leczenie skojarzone w terapii
nadciśnienia tętniczego – nowość czy
powrót do przeszłości?

Mija czas…

Objawy uboczne i

uciążliwość terapii

Upośledzenie

współpracy Pacjent -

Lekarz

Brak cierpliwości do

stopniowego

podnoszenia dawek

i zmian leków przy

braku skuteczności

Trudność z

dobraniem

odpowiednich leków

dla uzyskania efektu

terapeutycznego

Niska skuteczność

terapii pierwszego

rzutu

Częste modyfikacje

stosowanej

farmakoterapii

20 lat

AS

CO

T

•2

00

4

INV

EST

•2

00

6

LIFE

•2

00

2

Osiągnięcie zakłądanego
celu terapeutycznego u
większości chorych
wymaga zastosowania
dwóch, a niekiedy
większej liczby leków.

Leczenie skojarzone w terapii
nadciśnienia tętniczego – nowość czy
powrót do przeszłości?

Me

taa

nal

i

za L

ewa

i

wsp.

•2

00

3

Leczenie skojarzone w terapii
nadciśnienia tętniczego – nowość czy
powrót do przeszłości?



Pojedyńcza dawka – redukcja ciśnienia tętniczego
max o 20%



Dwa leki w dawce równej połowie dawki
standardowej



Skojarzenie trzech leków

9,1/5,5 mmHg

13,3/7,3 mmHg

19,9/10,7 mmHg

Modele leczenia kombinowanego
na przestrzeni lat

1990-2009

1960

1970

1980

•

Hydrochlorotiazyd + diuretyk
oszczędzający potas

•

Hydrochlorotiazyd + β-bloker

•

Hydrochlorotiazyd +
klonidyna

•

ACE I + bloker kanału wapniowego

•

ACE I + tiazyd

•

ARB + bloker kanału wapniowego

•

ARB + tiazyd

•

Bloker kanału wapniowego + tiazyd

•

β-bloker + dihydropirydynowy bloker
kanału wapniowego

•

ACE I +
hydrochlorotiazyd

•

Rezerpina + hydrochlorotiazyd

•

Rezerpina + todralazyna

•

Rezerpina + klopamid+dihydroergokrystyna

•

Rezerpina + hydralazyna+hydrochlorotiazyd

•

Metyldopa + hydrochlorotiazyd

Zalecenia do stosowania terapii
skojarzonej wg ESH/ESC 2007

SBP ≥ 160 mmHg

DBP ≥ 90 mmHp

Pacjenci z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym

• Cukrzyca
• Po zawale serca
• Miażdżyca

Aktualne rekomendacje dotyczące
stosowania terapii skojarzonej w wytycznych
postępowania w nadciśnieniu tętniczym –
ESH/ESC 2007

Nieuzyskanie docelowego

BP

Nieuzyskanie docelowego

BP

Niewielki wzrost BP
Niskie/umiarkowane ryzyko
sercowo-naczyniowe
Konwencjonalne docelowe
BP

Znaczny wzrost BP
Wysokie/bardzo wysokie
ryzyko sercowo-
naczyniowe
Niższe docelowe BP

1 lek w małej dawce

Kombinacja 2 leków w

małych dawkach

Kombinacja 2 lub

3 leków w

pełnych dawkach

Monoterapi

a pełną

dawką

Kombinacja 2

lub 3 leków w

pełnych

dawkach

Wcześniej

stosowany lek

w pełnej dawce

Zmiana na

inny lek w

małej

dawce

Wcześniej

stosowana

kombinacja w

pełnych dawkach

Dołączenie

3 leku w

małej

dawce

Wybór między

Aktualne rekomendacje dotyczące stosowania
terapii skojarzonej w ostatnio publikowanych
wytycznych postępowania w nadciśnieniu
tętniczym

JNC 7
2003

BHS/NIC
E 2006

AHA
2007

ESH/ESC
2007

CHEP
2009

PTNT 2008

Kie

dy

W
przypadku
wartości
ciśnienia
SBP >160
mmHg
i/lub
DBP>100
mmHg

Terapia
skojarzona
zalecana
przy
nieskutecz-
ności
monoterapi
i

Jeśli CTK
przekracz
a wartości
docelowe
o 20
mmHg
dla SBP
i
10
mmHg
dla DBP

-Znaczny wzrost

BP (SBP>160
mmHg i/lub
DBP>100
mmHg)

-Wysokie/bardzo

wysokie ryzyko
sercowo-
naczyniowe

-Wskazane

niższe docelowe
BP

Przy
nieskute-
czności
monotera
-pii

-SBP>140-159 mmHg

i/lub DBP>90-99 mmHg –
alternatywne dla
monoterapii

-SBP>160-179 mmHg

i/lub DBP>100-109 mmHg
+ ≥3 czynniki ryzyka
/zespół
metaboliczny/subkliniczne
uszkodzenia narządowe-
alternatywne dla
monoterapii

-SBP≥180 mmHg i/lub

DBP≥100 mmHg

Jak

a

Diuretyk
tiazydowy
+ ACE I lub
sartan, lub
antagonist
a wapnia
lub β-
bloker

ACE I ew.
Sartan +
diuretyk
lub
antagonist
a wapnia

Zgodnie
ze
wskazania
mi
indywidual
nymi

Kombinacja 2
leków w małych
dawkach

Tiazyd
lub
antagonis
ta wapnia
+ ACE I
lub
sartan
lub
β-bloker

Kombinacja 2 leków w
małych lub pełnych
dawkach

Preferowane skojarzenia leków
przeciwnadciśnieniowych

Me

taa

na

liz

a Walda

i

wsp.

•200

9

•10

tys

pa

cje

ntó

w

•42

ba

da

nia

kl

in

icz

ne

(1

966 d

o 2

008)



Diuretyki tiazydowe

7,3 mmHg 14,6

mmHg



ACE I

6,8 mmHg 13,9 mmHg



Antagoniści wapnia

8,4 mmHg 14,3

mmHg



β-bloker

9,3 mmHg 14,6 mmHg

Diuretyki tiazydowe

ACE I

Antagoniści wapnia

β-bloker

0

5

10

15

20

7,3

6,8

8,4

9,3

14,6

13,9

14,3

14,6

„Terapia skojarzona jest w

przybliżeniu pięciokrotnie

skuteczniejsza od

podwojenia dawki leku w

monoterapii”

„Terapia skojarzona jest w

przybliżeniu pięciokrotnie

skuteczniejsza od

podwojenia dawki leku w

monoterapii”

Fakty przemawiające za terapią
skojarzoną.

Mniejsze dawki powodują mniej skutków ubocznych

Wzajemne niwelowanie się skutków ubocznych leków

Synergizm działanie leków

Większa skuteczność i szybsze osiągnięcie celów

terapeutycznych

• Cena leku

• Koszty monitorowania

• Koszty badań laboratoryjnych

• Koszty leczenia powikłań

Zmniejszenie kosztów leczenia

Stosunek obserwowanego do oczekiwanego
zwiększenia efektu hipotensyjnego poprzez
dodanie leku lub podwojenie dawki
pojedyńczego leku.

Di

ur

et

yk

ti

az

yd

ow

y

Be

ta

-a

dr

en

oli

ty

k

In

hib

ito

r k

on

we

rta

zy

a

nd

iot

en

sy

ny

I

An

ta

go

nis

ta

w

ap

nia

Le

ki

ws

zy

st

kic

h

kla

s

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,04

1,00

1,16

0,89

1,01

0,19

0,23

0,2

0,37

0,22

Dołączenie leku z innej klasy (zastosowane średnie standardowe dawki)
Podwojenie dawki leku (z dawki stanadrowej do 2-krotności dawki standardowej)

Preferowane skojarzenia leków
przeciwnadciśnieniowych

In

hib

ito

r

kon

we

rta

zy

(A

CE

I)

Diu

ret

yk

Tia

zy

do

wy

In

hib

ito

r

kon

we

rta

zy

(A

CE

I)

An

ta

go

nist

a

Wap

nia

An

ta

go

nis

ta

rece

pto

ra

A

T1

An

ta

go

nist

a

Wap

nia

An

ta

go

nis

ta

re

cep

to

ra

A

T1

Diu

ret

yk

Tia

zy

do

wy

An

ta

go

nis

ta

Wap

nia

Diu

ret

yk

Tia

zy

do

wy

Be

ta

-

ad

re

nolityk

Dih

yd

rop

iry

dy

no

w

y a

nta

go

nist

a

wa

pn

ia

Połączenie ACE i Diuretyku
Tiazydowego

REAS

ON

PR

EMIER

•200

4 (c

za

s tr

wa

nia

: 1

ro

k)

•P

eri

nd

op

ril

+ I

nd

ap

am

id

/

En

ala

pri

l +

A

ten

olo

l

•P

acj

en

ci z

n

ad

ciśn

ie

nie

m tę

tnicz

ym

i

prz

ero

ste

m

LV



Regresja przerostu lewej komory



Spadek prędkości fali tętna

PRO

GRE

SS

•200

1 (c

za

s tr

wa

nia

: 4

la

ta)

•P

eri

nd

op

ril

+ I

nd

ap

am

id

/

pla

ce

bo

•P

acj

en

ci p

o T

IA

lu

b u

da

rze

m

ózg

u



28% redukcja ryzyka udaru mózgu



26% redukcja ryzyka niewydolności serca

Połączenie ACE i Diuretyku
Tiazydowego

AD

VA

NC

E

•200

2 (c

za

s tr

wa

nia

: 5,

5 ro

ku

)

•Do

łą

cze

nie

3

le

ku

d

o P

eri

nd

ip

rilu

i

In

da

pa

mid

u

•C

ho

rzy

n

a cu

krzy

cę 2

z d

uży

m r

yzy

kie

m p

ow

ik

ła

ń



Obniżenie śmiertelności ogólnej (14%) i
sercowo-naczyniowej (18%)



Obniżenie ryzyka powikłań nerkowych
(9%)

HY

VET

•200

8

•In

da

pa

mid

+

Pe

rin

do

pri

l /

pla

ce

bo

•P

acj

en

ci p

o 80r

.ż.

n

ie

ob

cią

żo

ny

ch

wsp

ółistn

ie

ją

cym

i ch

oro

ba

mi,

z

ciśn

ie

nie

m

≥160/9

0 m

mH

g



Spadek częstości niewydolności serca o
64%



Obniżenie śmiertelności ogólnej (21%) i
sercowo-naczyniowej (23%)



Spadek ilości udarów mózgu (30%) i ilości
zgonów z ich powodu (39%)

INC

LUS

IVE

•200

5 (c

za

s tr

wa

nia

: 18

tyg

od

ni)

•Ir

be

sarta

n +

H

yd

ro

chlo

ro

tia

zy

d (

HC

TZ)

/

mo

no

tera

pia

•C

ho

rzy

z

ro

zp

ozn

an

ym

n

ad

ciśn

ie

nie

m tę

tnic

zy

m,

z

bra

kie

m e

fe

ktu

w

m

on

ote

ra

pii



Osoby z nadciśnieniem (77% uzyskało poprawną kontrolę)



Osoby z zespołem metabloicznym (73%)



Osoby z cukrzycą typu II (56%)



Większa skuteczność tego skojarzenia niż β-bloker+HCTZ

Bad

ani

a

Ne

ute

la

i

wsp

.

•T

elm

isa

rta

n a

lb

o o

me

sarta

n +

H

CT

Z /

mo

no

tera

pia



Przewaga terapii skojarzonej nad
monoterapią

Połączenie ARB i Diuretyku
Tiazydowego

Połączenie ACE I i Antagonisty Wapnia (kl. A, gr.
II)

ALE

RT

SE

LE

CT

•2003

•Be

nze

pri

l +

A

mlo

dy

pin

a /

mo

no

tera

pia

•P

acj

en

ci z

se

rco

wy

mi

i n

acz

yn

io

wy

mi

sub

klin

icz

ny

mi

usz

kod

ze

nia

mi

/

pa

cje

nci

>

55r

.ż.

z

na

dci

snie

nie

m



Redukcja ciśnienia.



Regresja masy LV.



Poprawa podatności ścian tętnic.

ASC

OT-

BPL

A

•2005

(cz

as

trw

an

ia

: 5,

5 r

oku

)

•P

eri

nd

op

ril

+ A

mlo

dy

pin

a /

Ate

nlo

l +

Ben

dro

fu

me

tia

zy

d

•P

acj

en

ci z

n

ad

ciśn

ie

nie

m i

m

in

im

um

3

czy

nn

ika

mi

ry

zy

ka

p

ow

ik

ła

ń se

rco

wo

-n

acz

yn

io

wy

ch.



Zakończono przed czasem



Śmiertelność w grupie β-bloker+Tiazyd 11% wyższa.



24% redukcja smiertelności sercowo-naczyniowej



13% redukcja incydentów sercowo-naczyniowch



23% redukcja ilości udarów



30% redukcja nowych cukrzyc typu II

CAFE

•200

6

•P

eri

nd

op

ril

+ A

mlo

dy

pin

a

•R

ozw

in

ię

cie

b

ad

an

ia

A

SC

OT-

BPLA



Spadek skurczowego ciśnienia
wewnątrzaortalnego o 4,4 mmHg.



Spadek centralnego ciśnienia tętna o 3,0
mmHg.

IN

VEST

•200

3

•T

ra

nd

ola

pry

l +

W

era

pa

mil

•P

od

ob

nie

ja

k A

SC

OT-

BPLA



Skojarzenie Trandolapryl + Werapamil nie
okazało się skuteczniejsze niż Perindopril +
Amlodypina

Połączenie ACE I i Antagonisty Wapnia (kl. A, gr.
II)

Połączenie ACE I i Antagonisty Wapnia (kl. A, gr.
II)

AC

CO

MP

LISH

•200

8 (c

za

s tr

wa

nia

: 3

la

ta)

•Be

nze

pri

l +

A

mlo

dy

pin

a /

Ben

ze

pri

l +

Hy

dro

chlo

ro

tia

zy

d

•P

acj

en

ci >

55r.ż

. z

n

ad

cisn

ie

nie

m,

ro

zp

ozn

an

ą

cho

ro

bą

se

rco

wo

-n

acz

yn

io

wą

, p

rze

wle

kłą

ch

oro

bą

ne

re

k



Zakończone przed terminem.



Zmniejszenie śmiertelności i chorobowości
z przyczyn sercowo-naczyniowych. (20%)

CO

AC

H

•200

6

•O

lm

esa

rta

n +

A

mlo

dy

pin

a /

m

on

ote

ra

pia

/

pla

ceb

o

•P

acj

en

ci z

u

mia

rko

wa

ny

i

ła

go

dn

ym

n

ad

ciśn

ie

nie

m

tętn

icz

ym



Grupa skojarzona redukcja 35-53%



Grupa monoterapii Olmesartanu redukcja 20-36%



Grupa monoterapii Amlodypiny redukcja 21-32%

EX

-FA

ST

•W

alsa

rta

n +

A

mlo

dy

pin

a



Terapia jest zależna od dawki i
skuteczniejsza od monoterapii
poszczególnych leków.

Połączenie ARB I i Antagonisty Wapnia (kl. A, gr.
II)

Met

aa

na

liz

a

Ca

lh

ou

na

i

wsp.

•2

00

8

Terapia wielolekowa



Wyższa skuteczność terapii trójlekowej
niż wynika z metaanalizy Lawa i wsp.



Walsartan + Amlodypina +
Hydrochlortiazdy

31,23 mmHg

Terapia wielolekowa

Y us

ufa

i

wsp

.

TIPS

•2

010

•A

CE

I

+ Di

ure

tyk

Tia

zy

do

wy

+

β

-b

lo

ker

+

S

tatn

ya

+

A

sp

iry

na

+

K

w.

Fol

io

wy.

•Ba

da

nie

ci

śnie

nia

k

rw

i,

pro

fil

lip

id

ow

y i

H

R u

p

acj

en

tó

w b

ez

ro

zp

ozn

an

ej

cho

ro

by

n

ie

do

krw

ie

nn

ej

serc

a



Tabletka Polycap: Hydrochlorotiazyd + Atenolol +
Rampiryl + Simwastatyna + Aspiryna.



Efekt podobny to terapii trójlekowej (7,4/5,6 mmHg)



Redukcja ostrych incydentów wieńcowych (62%)



Redukcja udarów mózgu (48%)



Tolerancja i bezpieczeństwo podobne jak w monoterapii

Wady terapii wielolekowej wg
modelu badania TIPS

TIPS

Grupa leczonych

obejmuje pacjentów z

co najmniej jednym

czynnikiem ryzyka

sercowo-

naczyniowego.

Terapia

nieprzystosowana do

osób starszych z

większym ryzykiem

hipotensyjnym.

ESH/ESC 2007

Do leczenia

wielolekowego

kwalifikują się pacjenci

z SBP ≥ 160 mmHg,

DBP ≥ 90 mmHp i

dużym ryzykiem

sercowo-naczyniowym.

Możliwość doboru

dawek poszczególnych

leków wielolekoterapii

Preparaty złożone – miejsce w
strategii leczenia.

Terapia

skojarzon

a

Obniżenie

znaczenia wyboru

leku pierwszego

rzutu i ryzyka

nieskuteczności

terapii.

Zwiększa znaczenie

stosowania

preparatów

złożonych.

Większa

skuteczność

leczenia po przez

odmienne

mechanizmy

działania.

Poprawa

przestrzegania

zaleceń

terapeutycznych

dzięki

uproszczonemu

schematowi.

STRAT

HE

•2

004

•P

eri

nd

op

ril

+ I

nd

ap

am

id

/

W

als

arta

n /

A

ten

olo

l -

> L

osa

rta

n -

>

Am

lo

dy

pin

a

•C

ho

rzy

w

w

ie

ku

>

18

rż

z n

ad

ciśn

ie

nie

m tę

tnicz

ym

b

ez

po

wik

ła

ń

na

rzą

do

wy

ch.

Uzy

ska

nie

d

ob

re

j k

on

tro

li

ciśn

ia

nia

(14

0/90 m

mH

g)

Monoterapia stopniowa,
monoterapia sekwencyjna czy
gotowa sekwencja leków?



Terapia skojarzona:

62%

(56%)



Terapia sekwencyjna:

49%

(42%)



Terapia stopniowa:

47% (42%)

STIT

CH

•2009

(cz

as

trw

an

ia

: 6

m

ie

się

cy)

•L

ecz

en

ie

w

g w

yty

czn

ych

K

an

ad

yjs

kie

go

To

wa

rzy

stwa

N

ad

ciśn

ia

nia

tę

tnicz

eg

o /

p

oło

wa

ta

ble

tki

z

Diu

re

ty

kie

m +

A

CE

I

lu

b S

arta

n -

>

ma

ksy

ma

ln

a d

aw

ka

->

d

ołą

cze

nie

A

nta

go

nisty

W

ap

nia

->

d

od

an

ie

ko

le

jn

eg

o l

eku

.



Model STITH: 64,8% lepsza kontrola ciśnienia



Model Towarzystwa: 52,7% leszpa kontrola
ciśnienia



Rozpoczęcie terapii gotowym skojarzeniem
leków pozwala naszybsze osiągnięcie kontroli
ciśniania tętniczego

Rycina ciśnienia i kontola ciśnienia w zależności
od modelu terapii: terapia stopniowa vs. terapia
skojarzona – badanie STITCH

redukcja SBP

redukcja DBP

0

5

10

15

20

25

17

8

23

11

Opieka tradycyjna

Średnia kontrola ciśnienia

0

10

20

30

40

50

60

70

52

64

Terapia skojarzona: dwa preparaty czy lek
złożony?

Stosowanie

leku raz

dziennie

Sumiennoś

ć 84%

pacjentów

Stosowanie

leku dwa

razydzienni

e

Sumiennoś

ć 75%

pacjentów

Stosowanie

leku trzy

razy

dziennie

Sumiennoś

ć 59%

pacjentów

Le

k z

ło

żo

ny

o

sta

łym

skł

ad

zie

•M

nie

jsz

e k

oszt

y

•W

ię

ksz

a su

mie

nn

ość

pacje

ntó

a

•M

nie

jsz

a m

ożl

iw

ość

mo

dyfik

acj

i daw

ka

mi

•M

nie

jsz

a pot

rze

ba

mo

dyfik

acj

i s

kła

du

le

ku

Jakieś wątpliwości o

zastosowaniu terapii

skojarzonej?

TERAPIA SKOJARZONA

NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

W ŚWIETLNE NOWYCH

WYTYCZNYCH ESH/ESC 2007

Jan Szczyrski

Piotr Szczechowiak

Gr. VII