Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w praktyce lekarza rodzinnego

AUTOR:PIOTR SŁOWIŃSKI, ZBIGNIEW KWIETNIAK, WALERIAN STASZKIEWICZ, OPUBLIKOWANO W CZASOPIŚMIE:"TERAPIA" STRONA: 53-63, DATA OPUBLIKOWANIA: 2014-01-15

Dr n. med. Piotr Słowiński,
dr n. med. Zbigniew Kwietniak,
prof. dr hab. n. med. Walerian Staszkiewicz
Klinika Chirurgii Naczyniowej i Angiologii
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego
Szpital Bielański w Warszawie
Kierownik Kliniki:
prof. dr hab. n. med. Walerian Staszkiewicz

W ostatniej dekadzie jesteśmy świadkami istotnego postępu w zakresie diagnostyki i leczenia zakrzepicy żylnej oraz żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Z jednej strony inwazyjne metody diagnozowania ŻChZZ są szybko i skutecznie zastępowane dokładnymi i nieinwazyjnymi badaniami diagnostycznymi. Z drugiej terapia tego schorzenia podlega przemianom wraz z pojawieniem się i rozwojem ukierunkowanych leków przeciwzakrzepowych o dużej skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwie, jak również znacząco większej ich łatwości użycia. W artykule skoncentrowano się na praktycznych aspektach diagnostyki oraz leczenia ŻChZZ i jej powikłań. Wiedza ta jest niezbędna w codziennej praktyce lekarzy każdej specjalności, a zwłaszcza lekarzy rodzinnych.

Określenie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje przypadki występowania zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP). Zakrzepica żylna polega na formowaniu się wewnątrz żył głębokich skrzeplin (zakrzepów) utrudniających lub uniemożliwiających prawidłowy przepływ krwi. Najczęściej występuje w żyłach głębokich kończyn dolnych, ale dotyczy też żył miednicy i kończyn górnych. Powstanie i zaleganie skrzepów w świetle żył powoduje z czasem degradację ściany żylnej i destrukcję zastawek żylnych. Świeże skrzepliny mogą ulec oderwaniu i przemieszczeniu z prądem krwi do krążenia płucnego, powodując zator płucny. Odległym powikłaniem zakrzepicy żylnej jest zespół pozakrzepowy.

Częstość występowania
Częstość występowania zakrzepicy żylnej i jej powikłań (zatorowość płucna, przewlekła choroba żylna kończyn dolnych z zespołem pozakrzepowym) z wielu powodów jest trudna do oszacowania. Zarówno zakrzepica żylna, jak i zator tętnicy płucnej często występują bezobjawowo lub objawy są skąpe, co prowadzi do licznych pomyłek diagnostycznych i terapeutycznych. Z danych statystycznych wynika, że roczna zapadalność na ŻChZZ wynosi 0,5-2/1000 osób populacji ogólnej (1,2). Mimo coraz większych postępów w zapobieganiu i leczeniu zakrzepicy żylnej, częstość jej występowania stale wzrasta. Najważniejszą przyczyną takiej sytuacji jest powszechne występowanie czynników ryzyka tej choroby oraz starzenie się społeczeństwa (3).

Etiologia i patogeneza
W ostatnich latach nastąpił duży postęp, jeśli chodzi o zrozumienie etiologii zakrzepicy żylnej. Triada Virchowa (uszkodzenie ściany naczynia, zwolnienie przepływu krwi i zmiany w składzie krwi) wciąż służy jako ujednolicona koncepcja patogenezy ŻChZZ, lecz oczywiste stało się wzajemne oddziaływanie elementów triady Virchowa oraz środowiskowych lub nabytych czynników ryzyka (4). Obecnie uważa się, że ryzyko zakrzepicy jest największe, gdy istnieje interakcja między nabytymi czynnikami ryzyka i elementami triady Virchowa.

Patogeneza zakrzepicy żylnej zwykle ukazuje brak równowagi między prozakrzepowymi i przeciwzakrzepowymi siłami krwi krążącej (5). Prozakrzepowe siły, objęte triadą Virchowa, zawierają takie czynniki jak zastój krwi, uszkodzenie ściany naczynia czy zmiany w składzie krwi. Zmiany w składzie krwi obejmują nie tylko prozakrzepowe czynniki dziedziczne (np. czynnik V Leiden), ale także powstanie cytokin, które mogą powodować aktywację komórek śródbłonka (np. czynnik martwicy nowotworów [tumor necrosis factor, TNF]) i ekspresję czynnika tkankowego lub bezpośrednią aktywację kaskady krzepnięcia przez bakterie (np. endotoksyna) (6). Przeciwzakrzepowe mechanizmy stanowią naturalne białka inhibitorowe o właściwościach antykoagulacyjnych - takie jak antytrombina, białko C, białko S, inhibitor zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia (TFPI), oraz białka układu fibrynolitycznego, naturalne przeciwzakrzepowe właściwości naczyniowych komórek śródbłonkowych, włączając udział glikozaminoglikanów, prostacyklin i tlenku azotu, odseparowanie czynników wyzwalających krzepnięcie od strumienia przepływającej krwi i ich rozcieńczenie (7).

Naturalny przebieg zakrzepicy
Zakrzepica żylna może pojawiać się w jakimkolwiek segmencie żylnym, lecz kliniczne objawy łączą się z żyłami głębokimi dolnej i górnej kończyny, niekiedy z konsekwencją w postaci zatorowości płucnej. ZŻG jest klinicznie ważniejsza ze względu na potencjalne ryzyko zatorowości (4). ZŻG kończyn dolnych zazwyczaj rozpoczyna się w obrębie żył łydki, gdzie występuje większe prawdopodobieństwo, że będzie bezobjawowa, i będzie mniej prawdopodobne, że spowoduje zator płucny. Większość przypadków izolowanej zakrzepicy żył goleni ulega samoistnemu rozpuszczeniu lub organizacji, lecz pozostawiona bez leczenia może potencjalnie rozszerzać się na żyły segmentu proksymalnego (powyżej kolana) średnio w 25% przypadków (8,9).

Zakrzepica żylna powierzchowna kończyny dolnej często pojawia się w żylakach lub żyłach powierzchownych, które przeszły w stan zapalny albo zostały zakażone; może być to związane z ZŻG w obrębie podudzia bądź w żyłach odcinka proksymalnego kończyny. Jest to szczególnie widoczne, gdy dotyczy żyły odpiszczelowej lub odstrzałkowej (10).

Objawowa zatorowość płucna jako rezultat izolowanej zakrzepicy żył łydki występuje rzadko (< 5%), chociaż bezobjawowa ZP może pojawić się nawet u 20-30% tych pacjentów. Proksymalna ZŻG, jeżeli zostanie poddana dokładnemu badaniu, skutkuje zatorem płucnym w aż do 50% przypadków, chociaż większość tych przypadków jest bezobjawowa (11). Istnieje jednak większe prawdopodobieństwo, że śmiertelna ZP będzie towarzyszyć ZŻG żył proksymalnych.

Zakrzepica żylna kończyn górnych nie jest rzadka, pojawia się u ok. 4% pacjentów z ŻChZZ. Obecnie można tę chorobę zaobserwować częściej ze względu na powszechne użycie centralnych cewników żylnych. Zakrzepica żył kończyn górnych najczęściej pojawia się w wyniku urazu, powtarzających się stanów zapalnych żył oraz anatomicznych schorzeń, które wpływają na układ żylny w obrębie ramienia (żebro szyjne, mięśnie pochyłe szyi). U ok. 25% chorych zakrzepica żył kończyn górnych ma charakter idiopatyczny ale uważa się, że często jest ona związana z leżącą u jej podłoża trombofilią (12). Często podłożem choroby jest nowotwór, nawet u pacjentów bez stałego cewnika centralnego. Nieleczona zakrzepica żył kończyny górnej daje wysoką częstość występowania zatorowości płucnej, chociaż kliniczne następstwa są mniej wyrażone niż w przypadku kończyn dolnych.

Zakrzepy powstałe w układzie żylnym mogą rozpuszczać się spontanicznie, ulegać organizacji, powodować niedrożność, częściowo zrekanalizować się lub rozszerzyć w kierunku proksymalnym. Samoistne rozpuszczanie się (liza) występuje w ok. 1/3 przypadków. Pozostałe zakrzepy ulegają organizacji i osiągają różny stopień rekanalizacji. Konsekwencją ZŻG, zwłaszcza segmentu proksymalnego, jest zespół pozakrzepowy, którego występowanie ocenia się pomiędzy 25% a 90%, zależnie od populacji badanych (8).

Zespół pozakrzepowy. Zespołem pozakrzepowym nazywa się późne następstwa zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych objawiające się występowaniem obrzęków oraz bólami goleni, żylakami wtórnymi, przebarwieniami i wypryskami skóry, a także owrzodzeniami w dolnej części goleni. Jest to najczęstsza forma zaawansowanej wtórnej niewydolności żylnej, a w obrazie klinicznym charakterystyczne są zmiany odpowiadające stopniom od C4 do C6 według klasyfikacji CEAP (13-15). Większość chorych podaje w wywiadzie przebytą zakrzepicę żył głębokich; do rozwoju zespołu pozakrzepowego dochodzi w czasie od 2 do 10 lat po jej wystąpieniu. Istotą choroby jest wtórna niewydolność żył łączących i refluks z układu głębokiego do powierzchownego (13-17). Częstość powstawania zespołu pozakrzepowego jest zależna od rozległości zakrzepicy i sposobu jej leczenia. Ocenia się, że rozwija się on u 30-70% chorych, którzy przebyli ZŻG. Najcięższe postacie tej choroby dotyczą pacjentów z pozakrzepowym uszkodzeniem zastawek żył głębokich w odcinku udowo-podkolanowym (14,17-20).

Proces rekanalizacji żył głębokich prowadzi do zniszczenia zastawek i pogrubienia ściany żylnej. Rekanalizacja układu żylnego nie zawsze jest pełna. Dlatego wyróżnia się typy zespołu pozakrzepowego z przewagą refluksu lub niedrożności w układzie żylnym (14,17,19). Rozpoznanie opiera się na danych z wywiadu i obrazu klinicznego. Badanie ultradźwiękowe w większości przypadków wystarcza do potwierdzenia rozpoznania. W razie wątpliwości co do oceny drożności żył goleni należy wykonać flebografię wstępującą (14,21--23).

Diagnostyka zakrzepicy żylnej
Objawy kliniczne zakrzepicy żylnej są niespecyficzne. Często są odzwierciedleniem innych stanów chorobowych dotyczących kończyn dolnych, jak: zapalenie skóry i tkanki podskórnej (np. w przebiegu choroby żylakowej), zastoinowa niewydolność serca czy pęknięta torbiel Bakera. Jedynie u 25% chorych z podejrzeniem ZŻG w badaniu podmiotowym i fizykalnym, dalsze testy diagnostyczne potwierdzają to rozpoznanie. Dlatego przy ustalaniu rozpoznania nie można polegać tylko na badaniu klinicznym. Dolegliwości takie jak ból, zaczerwienienie, uczucie ciepła, obrzęk, tkliwość podczas palpacji, z jednej strony stanowią częste objawy ZŻG, z drugiej zaś są powszechnymi objawami opisywanymi przez pacjentów w różnych sytuacjach klinicznych (24-26). Nawet takie objawy jak objaw Homansa czy ból łydki przy aktywnym zgięciu grzbietowym stopy są często nieobecne u chorych ze świeżymi zmianami zakrzepowymi w układzie głębokim. Ponadto w licznych badaniach klinicznych nie odnotowano zgodności w czynnościach mierzących czułość i specyficzność najbardziej pewnych objawów.

W związku z dużą niepewnością objawów klinicznych zakrzepicy żylnej, w diagnozowaniu tego schorzenia zawsze należy przeprowadzić analizę okoliczności, w których rozwijają się objawy. Takie postępowanie jest pomocne w wyrażeniu podejrzenia zakrzepicy żył głębokich i podjęciu dalszych czynności diagnostycznych. Dużą pomocą w codziennej praktyce lekarzy diagnozujących chorych z zakrzepicą żylną jest ocena klinicznych czynników predykcyjnych. Najbardziej znanym modelem prognostycznym jest punktowa skala Wellsa i wsp. (27,28). Przy wykorzystaniu tej skali jesteśmy w stanie zakwalifikować diagnozowaną osobę do poszczególnych grup, w zależności od stopnia prawdopodobieństwa wystąpienia zakrzepicy. Może to mieć istotne znaczenie w dalszym postępowaniu. I tak np. jeśli u chorego zgodnie ze skalą punktową Wellsa istnieje duże lub średnie prawdopodobieństwo wystąpienia zakrzepicy żylnej, to należy rozpocząć leczenie przeciwzakrzepowe w trakcie oczekiwania na wynik testów diagnostycznych. Trzeba podkreślić, że wdrożenie terapii nie zwalnia lekarza z wykonania dalszych obiektywnych badań potwierdzających rozpoznanie zakrzepicy.
 
Pomimo połączenia oceny klinicznej ze skalą prawdopodobieństwa rozpoznania zakrzepicy, ostateczna weryfikacja podejrzenia ZŻG jest możliwa dopiero na podstawie badań obrazowych. Często jednak nie są one powszechnie i szybko dostępne.

Badania obrazowe stosowane w diagnostyce chorób układu żylnego w ciągu ostatnich dwóch dekad znacznie się zmieniły. Podstawowym badaniem wykonywanym na układzie żylnym jest obecnie ultrasonografia, która niemal całkowicie wyparła flebografię jako badanie z wyboru. Ultrasonografię cechują relatywnie niskie koszty, nieinwazyjność, bezbolesność, powtarzalność oraz wysoka czułość i swoistość. U wszystkich objawowych pacjentów w celu zidentyfikowania ZŻG metodą diagnostyczną z wyboru jest ultrasonografia uciskowa w prezentacji B i w czasie rzeczywistym. Czułość badania USG różni się w zależności od tego, który segment żylny jest badany. Brak podatności żyły na ucisk jest najważniejszym kryterium wskazującym na proksymalną zakrzepicę żył. Traktując wenografię jak standard, badania potwierdzają 93-97% czułości ultrasonografii uciskowej i 96-99% swoistości dla objawowej zakrzepicy żylnej w odcinku proksymalnym (29).

Mimo że ultrasonografia jest obecnie uważana za metodę z wyboru w zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, to flebografia nadal jest uznawana za „złoty standard” - jako badanie o największej czułości i swoistości. Flebografia ze względu na inwazyjność i liczne przeciwwskazania powinna być zarezerwowana dla chorych, u których prawdopodobieństwo wystąpienia zakrzepicy jest wysokie, a wyniki testów nieinwazyjnych są niejednoznaczne lub negatywne. Dodatkowo wskazania do wykonania flebografii są bardzo ograniczane ze względu na dostępność jeszcze innych nowoczesnych technik diagnostycznych jak tomografia komputerowa czy flebografia rezonansu magnetycznego. Obecnie w praktyce flebografię wykonuje się jedynie przed zabiegami wewnątrznaczyniowymi układu żylnego.

Do badań laboratoryjnych prowadzonych w diagnostyce chorób zakrzepowych układu żylnego należy przede wszystkim oznaczenie stężenia D-dimerów. D-dimer jest to fragment wiązanej krzyżowo fibryny jako produkt jej degradacji w procesie fibrynolizy. Liza fibryny jest skutkiem uruchomienia systemu fibrynolitycznego jako mechanizmu obronnego towarzyszącego procesowi zakrzepowemu. Testy krwi są mało pomocne w identyfikacji i potwierdzeniu ZŻG, natomiast ich wartość polega przede wszystkim na ich użyteczności w jej wykluczeniu. Immunologiczne testy oznaczające dimer D są szczególnie wrażliwe na obecność zakrzepicy wewnątrznaczyniowej, ale mają małą swoistość dla ZŻG (30,31); dlatego negatywny wynik testu może być pomocny w wykluczeniu ostrego procesu zakrzepowego. Zlecając choremu badanie poziomu D-dimerów, należy być świadomym, że wzrost ich stężenia jest efektem wzmożonej aktywności kaskady krzepnięcia oraz wtórnej aktywacji fibrynolizy. Procesy te obserwuje się m.in. w różnych sytuacjach klinicznych: ZŻG, ZP, chorobach nowotworowych, posocznicy, zawale mięśnia sercowego, ciąży, urazach, stanach po zabiegach chirurgicznych. Testy oznaczające D-dimer zostały włączone do algorytmów diagnostycznych, by pomóc lekarzom zdiagnozować ZŻG bez potrzeby odwoływania się do badania inwazyjnego (rycina 1). Należy jednak być ostrożnym w interpretowaniu - w zależności od rodzaju testu oznaczającego stężenie dimeru D użytego w procesie diagnostycznym, ponieważ standardowe lateksowe testy aglutynacyjne wykazują dużo niższą czułość w porównaniu z testami ELISA (32,33). Dane z prospektywnych badań wykazują, że prawidłowe stężenie dimeru D przy zastosowaniu czułego testu, przy niskim prawdopodobieństwie klinicznym, jest wystarczające do wykluczenia ZŻG. Nowym wskazaniem do stosowania tej metody w ŻChZZ jest jej przydatność w określeniu ryzyka nawrotu choroby po zaprzestaniu leczenia przeciwzakrzepowego - prawidłowe stężenie D dimerów pozwala zidentyfikować pacjentów obciążonych niskim ryzykiem nawrotu.

Zapobieganie ŻChZZ
Racjonalne uzasadnienie stosowania profilaktyki ŻChZZ jest związane z jej częstym występowaniem, często bezobjawowym przebiegiem, powszechnym występowaniem czynników ryzyka (patrz tabela 1), możliwością uniknięcia najgroźniejszych jej powikłań, włącznie ze śmiertelną zatorowością płucną. Dodatkowo należy stwierdzić, że nie istnieją żadne testy przesiewowe u pacjentów, które pozwoliłyby na identyfikację tych, u których wystąpi zakrzepica. U leczonych zachowawczo ryzyko wystąpienia ŻChZZ bez profilaktyki wynosi od 10-20%, zaś u chorych poddanych operacji ortopedycznej zapadalność może wynieść nawet 70% - są to procedury o najwyższym ryzyku ŻChZZ. Zastosowanie właściwej profilaktyki u tych osób nie tylko pozwoli na ograniczenie nagłych zgonów z powodu zatorowości płuc, ale również zapobiegnie występowaniu odległych następstw zakrzepicy i zatorowości (zespół pozakrzepowy, owrzodzenia żylne, zatorowość przewlekła). Mimo to wciąż istnieją poważne dowody, że profilaktyka nie jest jednolicie stosowana przez wielu lekarzy (34,35). Jak wykazuje opublikowane w 2008 r. badanie ENDORSE, w Polsce tylko u 35% pacjentów leczonych w oddziałach zachowawczych i u 68% chorych w oddziałach zabiegowych prowadzono właściwą profilaktykę ŻChZZ.     
 

Tabela 1. Czynniki ryzyka ŻChZZ
Cechy osobnicze i stany kliniczne	Wiek > 40 lat (ryzyko wzrasta z wiekiem) Otyłość (BMI > 30) ŻChZZ w wywiadzie rodzinnym Urazy (zwłaszcza wielonarządowe) lub złamania miednicy, bliższego odcinka kości udowej i innych kości długich kończyn dolnych Udar mózgu Niedowład kończyn dolnych, długotrwałe unieruchomienie Nowotwory złośliwe (ryzyko ŻChZZ wzrasta wraz z zaawansowaniem nowotworu) Przebyta ŻChZZ Trombofilia wrodzona lub nabyta Posocznica Obłożna choroba leczona zachowawczo Niewydolność serca III lub IV klasy wg NYHA Niewydolność oddechowa Choroby autoimmunologiczne Zespół nerczycowy Zespoły mieloproliferacyjne Nocna napadowa hemoglobinuria Ucisk na naczynia żylne Długotrwałe unieruchomienie związane z podróżą (np. lot samolotem) Ostre zakażenie Ciąża i połóg Żylaki kończyn dolnych
Interwencje diagnostyczne, lecznicze i profilaktyczne	Duże zabiegi operacyjne, szczególnie w obrębie kończyn dolnych, miednicy i jamy brzusznej i profilaktyczne    Obecność cewnika w dużych żyłach Leczenie przeciwnowotworowe - chemioterapia, leczenie hormonalne i stosowanie inhibitorów angiogenezy Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, hormonalnej terapii zastępczej lub selektywnych modulatorów receptora estrogenowego Stosowanie leków stymulujących erytropoezę

Kluczem do rozsądnej profilaktyki jest określenie ryzyka wśród różnych zabiegów chirurgicznych, chorób oraz ukrytych czynników u pacjentów. W polskich wytycznych profilaktyki i leczenia ŻChZZ (aktualizacja 2012) do oceny ryzyka zakrzepicy u chorych poddanych zabiegom chirurgicznym zaleca się użycie zmodyfikowanego modelu oceny ryzyka według Capriniego, natomiast u chorych leczonych zachowawczo - Skali Padewskiej Oceny Ryzyka (tabela 2). Dzięki tym metodom można zakwalifikować chorych do grup ryzyka i zastosować odpowiednie i adekwatne metody profilaktyczne.
 

Tabela 2. Skala Padewska Oceny Ryzyka
Czynna choroba nowotworowa (chorzy z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych lub z przerzutami odległymi, którzy otrzymali chemioterapię lub radioterapię w ciągu ostatnich 6 miesięcy)	3 pkt
Przebyta ŻChZZ (poza zakrzepicą żył powierzchownych)	3 pkt
Unieruchomienie (przewidywana konieczność przebywania w łóżku ≥ 3 dni)	3 pkt
Rozpoznana trombofilia (niedobór antytrombiny, białka C lub S, czynnik V Leiden, zespół antyfosfolipidowy)	3 pkt
Niedawny (≤ 1 miesiąca) uraz lub zabieg operacyjny	2 pkt
Wiek ≥ 70 lat	1 pkt
Niewydolność serca lub niewydolność oddechowa	1 pkt
Świeży zawał serca lub udar niedokrwienny mózgu	1 pkt
Ostre zakażenie lub choroba reumatologiczna	1 pkt
Otyłość (BMI ≥ 30)	1 pkt
Leczenie hormonalne	1 pkt
Interpretacja ≥ 4 punkty - duże ryzyko ŻChZZ
Na podstawie: Circulation 2004, 110: 874-879.

Metody profilaktyki stosowane u chorych można podzielić na fizykalne i farmakologiczne; można je stosować razem i oddzielnie.

Wśród metod niefarmakologicznych podstawowym zaleceniem jest jak najwcześniejsze uruchamianie chorych po zabiegu operacyjnym i jak najszybsze rozpoczynanie rehabilitacji ruchowej u pacjentów unieruchomionych z przyczyn internistycznych. Ważnym elementem profilaktyki przeciwzakrzepowej jest też aktywność fizyczna (zmiana pozycji ciała, krótki spacer) u osób odbywających długie podróże (np. samochodem lub samolotem). Powszechnie dostępne są także pończochy o stopniowanym ucisku (PSU) jako metoda wspomagająca oraz mniej dostępne urządzenia do przerywanego ucisku pneumatycznego (PUP), używane w przypadku przeciwwskazań do przyjmowania leków przeciwkrzepliwych i/lub jako metoda uzupełniająca profilaktykę farmakologiczną.

Zastosowanie pończoch uciskowych u chorych obciążonych umiarkowanym ryzykiem powikłań zakrzepowych, poddawanych leczeniu operacyjnemu (chirurgia jamy brzusznej, ginekologia, neurochirurgia), znamiennie zmniejsza częstość występowania zakrzepicy żylnej. Zmniejszenie zapadalności na zakrzepicę w tych sytuacjach osiąga się w wyniku uzupełnienia terapią uciskową podawania heparyny drobnocząsteczkowej. U kobiet w ciąży, po epizodzie zakrzepicy żylnej, rutynowo obok heparyn drobnocząsteczkowych powinno zastosować się pończochy uciskowe. Wiele firm produkujących sprzęt do kompresjoterapii ma w swoim asortymencie, dedykowane specjalnie dla kobiet w ciąży, rajstopy uciskowe.

Decydując się na leczenie uciskiem, należy pamiętać, że zastosowanie go nie jest wolne od powikłań. Opisywano przypadki nadwrażliwości na składniki tkaniny oraz niedokrwienia kończyn, szczególnie należy unikać fałdowania się bandaży czy pończoch. Przeciwwskazaniem do stosowania kompresjoterapii jest siniczy bolesny obrzęk kończyny (phlegmasia cerulea dolens), stany zapalne skóry z wysiękiem, niewyrównana niewydolność serca i miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych (w stadium 3 i 4 według Fontaine'a). Pończochy elastyczne (lub bandaż) o dużym ciśnieniu spoczynkowym trzeba bezwzględnie zdejmować na noc właśnie ze względu na ryzyko niedokrwienia. Chorych, u których wystąpiła mieszana patologia tętniczo-żylna, można leczyć, stosując pończochy o 1 lub 2 stopniu kompresji. Stopień 2 jest wskazany, gdy wartość wskaźnika kostkowo-ramiennego jest większa od 0,6. Szczególną ostrożność w stosowaniu kompresjoterapii należy zachować u chorych z powikłaniami miażdżycowymi w cukrzycy, u których występuje neuro- i angiopatia. Chorzy ci, mając zaburzone poczucie bólu, mogą nieświadomie przyczynić się do nasilenia objawów niedokrwienia obwodowego kończyn.

Metody farmakologiczne obejmują zarówno najczęściej stosowane heparyny drobnocząsteczkowe, jak i heparyny niefrakcjonowane (podawane głównie w profilaktyce pierwotnej u pacjentów hospitalizowanych) oraz doustne antykoagulanty (używane głównie w profilaktyce wtórnej). W ostatnich latach zarejestrowano w Polsce nowe leki: fondaparynuks, dabigatran, apiksaban czy ostatnio rywaroksaban, które mogą być podawane w wybranych przypadkach zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu ŻChZZ. Według ogólnie przyjętych wytycznych czas podawania i dawkę leków należy ustalać na podstawie zaleceń producenta. Uchroni to nas m.in. przed przykrymi konsekwencjami związanymi z nałożeniem kar finansowych przez urzędników Narodowego Funduszu Zdrowia i związanych z zastosowaniem leku niezgodnie z charakterystyką produktu leczniczego. Należy tu dodatkowo podkreślić, że liczne wytyczne towarzystw naukowych dotyczące profilaktyki i leczenia ŻChZZ nie mają odzwierciedlenia w zaleceniach producentów leków.
 
Od kilkunastu lat główną rolę w profilaktyce pierwotnej ŻChZZ u hospitalizowanych pacjentów odgrywają heparyny drobnocząsteczkowe (HDCz). Mimo że wszystkie wytyczne uwzględniają podawanie heparyny niefrakcjonowanej (HNF) i doustnych antykoagulantów, jednak z uwagi na łatwość, bezpieczeństwo i skuteczność stosowania HDCz, leki te zostały prawie wyparte z profilaktyki pierwotnej. Charakterystyka produktów leczniczych zarejestrowanych w Polsce heparyn drobnocząsteczkowych jest podobna, ale nie taka sama.

Między innymi oddzielną grupą chorych, u których zaleca się wdrożenie profilaktyki ŻChZZ są pacjenci z ostrymi chorobami leczonymi zachowawczo:

1. U chorych ze świeżym niedokrwiennym udarem mózgu i ograniczeniem możliwości poruszania się wskazane jest stosowanie HDCz lub HNF w dawkach profilaktycznych, albo PUP. Preferowane są heparyny drobnocząsteczkowe.

2. Pacjenci ze świeżym krwotocznym udarem mózgu i ograniczeniem możliwości poruszania się powinni otrzymywać HDCz i HNF w dawkach profilaktycznych (pierwsza dawka 2-4 dni po krwawieniu), albo PUP.

3. U osób hospitalizowanych z powodu ostrej choroby leczonej zachowawczo, obciążonych zwiększonym ryzykiem ŻChZZ sugerowana jest profilaktyka przeciwzakrzepowa za pomocą HDCz, HNF w małych dawkach lub fondaparynuksu. W sytuacjach dużego ryzyka krwawienia lub wystąpienia krwawienia nie zaleca się podawania leków przeciwkrzepliwych. Wtedy wymagane jest wdrożenie optymalnej profilaktyki mechanicznej za pomocą PSU lub PUP. Gdy ryzyko krwawienia się zmniejszy, a czynniki ryzyka ŻChZZ nadal są obecne, zaleca się zastąpienie profilaktyki mechanicznej farmakologiczną.

4. Profilaktyka ŻChZZ nie powinna być wydłużana poza okres unieruchomienia lub pobytu w szpitalu.

5. Pacjenci z ostrymi chorobami leczonymi zachowawczo, obciążeni małym ryzykiem, ŻChZZ nie wymagają żadnej profilaktyki mechanicznej czy farmakologicznej.

6. U osób przewlekle unieruchomionych, przebywających w domu lub w domu opieki, sugeruje się niestosowanie rutynowej profilaktyki ŻChZZ.

Szczególną grupą chorych, u których należy rozważyć stosowanie profilaktyki ŻChZZ są chorzy z nowotworami złośliwymi. Zakrzepica żylna jest jednym z zasadniczych powikłań zwiększających wskaźnik zgonów w przebiegu choroby nowotworowej. U 15% chorych z procesem nowotworowym stwierdzono występowania ZŻG. Jednocześnie u 10-20% pacjentów w okresie 6-12 miesięcy od przebytej zakrzepicy żył głębokich (pierwotnie uznanej za idiopatyczną) rozpoznano nowotwór złośliwy. Chorzy na nowotwór złośliwy są obciążeni średnio 6-krotnie większym ryzykiem wystąpienia tej choroby. Ryzyko to jest szczególnie zwiększone u chorych na nowotwory złośliwe mózgu i gruczolakoraki: jajnika, trzustki, jelita grubego, żołądka, płuc, stercza i nerek, a także nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego. Ryzyko ŻChZZ jest też zwiększone w wyniku leczenia zachowawczego (np. chemioterapii, leczenia hormonalnego lub stosowania inhibitorów angiogenezy). Obecność cewnika w żyle centralnej u chorych na nowotwór złośliwy również predysponuje do ZŻG kończyny górnej.

Ogólne zasady profilaktyki ŻCZZ u chorych na nowotwór złośliwy:

1. U leczonych ambulatoryjnie chorych z guzem litym i dodatkowymi czynnikami ryzyka ŻChZZ, obciążonych małym ryzykiem krwawienia, sugerujemy raczej stosowanie HDCz w dawce profilaktycznej lub HNF w małej dawce. Najważniejsze dodatkowe czynniki ryzyka u tych chorych to: przebyta ŻChZZ, unieruchomienie, stosowanie inhibitorów angiogenezy (np. talidomid).

2. U leczonych ambulatoryjnie chorych z guzem litym bez dodatkowych czynników ryzyka ŻChZZ sugeruje się niestosowanie rutynowej profilaktyki farmakologicznej.

3. U leczonych ambulatoryjnie chorych na nowotwór złośliwy, z cewnikiem umieszczonym w żyle centralnej, sugerujemy niestosowanie rutynowej profilaktyki farmakologicznej.

4. U chorych poddanych zabiegom chirurgicznym, nieobciążonych dużym ryzykiem poważnych powikłań krwotocznych, zaleca się przedłużone stosowanie profilaktyki farmakologicznej za pomocą HDCz przez okres 4 tygodni.

Leczenie ZŻG
Większość chorych z zakrzepicą żył głębokich jest leczona zachowawczo za pomocą heparyny niefrakcjonowanej lub drobnocząsteczkowej, doustnych antykoagulantów czy ostatnio bezpośrednich inhibitorów czynników krzepnięcia, znacznie rzadziej trombolitycznie lub chirurgicznie. Wybór metody jest zależny od czasu trwania i umiejscowienia zakrzepicy, a także występowania przeciwwskazań do leczenia trombolitycznego i/lub przeciwzakrzepowego. Należy podkreślić, że istotne klinicznie podejrzenie zakrzepicy żył głębokich nakazuje rozpoczęcie leczenia heparyną przed potwierdzeniem rozpoznania obiektywnymi metodami.
 
Leczenie farmakologiczne ZŻG można podzielić na dwa etapy. Do niedawna wyraźnie można było odgraniczyć leczenie początkowe, które trwało zwykle ok. 5-7 dni, od profilaktyki wtórnej, czyli leczenia długoterminowego (do 3 miesięcy) i przewlekłego (> 3 miesięcy). Takie postępowanie jest zalecane w przypadku, gdy rozpoczynamy leczenie zakrzepicy żylnej od podania heparyn drobnocząsteczkowych czy niefrakcjonowanych. Wtedy po leczeniu początkowym należało podać doustne antykoagulanty i ustalić ich dawkę za pomocą wskaźnika protrombinowego (zalecana wartość terapeutyczna INR ma wynosić miedzy 2 a 3). W trakcie terapii doustnymi antykoagulantami obowiązuje stałe monitorowanie INR i ewentualna korekta dawki. Zaleca się kontrolny pomiar INR nie rzadziej niż co 4-8 tygodni. Taki model leczenia jest nadal zalecany w wytycznych jako obowiązujący w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Dodatkowo u chorych ze świeżą zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych leczonych potem doustnym antykoagulantem, zaleca się raczej rozpoczęcie leczenia przeciwkrzepliwego pozajelitowo (HDCz, HNF, fondaparynuks).

Obecnie, przy zastosowaniu w leczeniu zakrzepicy rywaroksabanu, pojęcie leczenia początkowego ulega zmianie. Po pierwsze dopuszcza się leczenie rywaroksabanem chorych ze świeżą zakrzepicą żył głębokich od samego początku leczenia i po drugie można podać go we wtórnej profilaktyce w dowolnym momencie w trakcie leczenia heparyną drobnocząsteczkową. Zaleca się stosowanie rywaroksabanu w pierwszych 3 tygodniach leczenia zakrzepicy w dawce 2 x 15 mg a następnie 1 x 20 mg.
 
Jednak heparyna, a zwłaszcza heparyna drobnocząsteczkowa ma większą siłę zaleceń (1A) niż rywaroksaban (1B) w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Wynika to z licznych ograniczeń dotychczas stosowanych doustnych antykoagulantów oraz niewystarczającej liczby danych z badań klinicznych, doświadczeń praktycznych i ograniczeń stosowania dotyczących nowych leków takich jak dabigatran (dotychczas niezarejestrowany w leczeniu ŻChZZ) i rywaroksaban. Ograniczeniem w zastosowaniu ich jest niewydolność nerek i wątroby (konieczność zmniejszenia dawki, a w przypadku znaczniej niewydolności nerek przeciwskazanie do zastosowania) oraz to, że są one przeciwwskazane w ciąży i podczas karmienia piersią. U wielu pacjentów nie jest możliwe ustalenie dawki terapeutycznej przy leczeniu doustnym antykoagulantem. W takiej sytuacji klinicznej należy zastosować leczenie heparyną drobnocząsteczkową, co jest zgodne z obecnie zarejestrowanymi w Polsce wskazaniami. Ponadto, jest wiele innych stanów klinicznych, kiedy zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi podstawowym lekiem powinna być heparyna lub heparyna drobnocząsteczkowa, np. u chorych nowotworowych w leczeniu i profilaktyce zakrzepicy żylnej i u chorych w ciężkim stanie klinicznym w profilaktyce zakrzepicy. U chorych nowotworowych wytyczne ACCP preferują w leczeniu zakrzepicy zastosowanie heparyny drobnocząsteczkowej.

U chorych ze świeżą zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych, u których warunki domowe są odpowiednie, zaleca się raczej rozpoczynanie leczenia w domu niż w szpitalu. To zalecenie jest uzależnione od takich warunków domowych, jak: dobre warunki życia, silne wsparcie ze strony rodziny lub przyjaciół, dostęp do telefonu i możność szybkiego powrotu do szpitala, jeśli stan chorego się pogorszy. U pacjentów z ZŻG w przypadku stosowania HDCz, HNF, fondaparynuksu lub rywaroksabanu warunki pozwalające na leczenie pozaszpitalne to:

• stabilny stan kliniczny chorego, prawidłowe podstawowe parametry życiowe, bez istotnych chorób współistniejących;

• stan bez ciężkich objawów klinicznych (silny ból i obrzęk kończyny dolnej);

• małe ryzyko krwawienia;

• stężenie kreatyniny w surowicy < 150 µmol/l lub klirens kreatyniny > 60 ml/min;

• zapewniony system podawania leków, a później także monitorowania leczenia VKA;

• zapewniona fachowa obserwacja pod kątem powikłań krwotocznych i skuteczności leczenia przeciwkrzepliwego.

W przypadku wystąpienia zakrzepicy żylnej należy także stosować kompresjoterapię. W tej sytuacji klinicznej ucisk stanowi skuteczną metodę uzupełniającą farmakoterapię, pozwalającą zmniejszyć obrzęk i ból, przyspieszyć rehabilitację chorych i poprawić jakość ich życia. Zastosowanie ucisku u chorych z zakrzepicą proksymalnych odcinków żył układu głębokiego pozwala zmniejszyć zapadalność na zespół pozakrzepowy o połowę, pod warunkiem wczesnego wdrożenia leczenia i jego kontynuacji przez przynajmniej 2 lata. W ostrej fazie zapalenia żył głębokich wskazane jest wczesne wdrożenie ucisku, przynajmniej 30 mm Hg, na wysokości kostek. Dodatkowo należy podkreślić, że jeśli nie ma innych przeciwwskazań, to chorych ze świeżą zakrzepicą żył głębokich trzeba jak najszybciej uruchamiać i jeśli tolerują kompresjoterapię - to jak najwcześniej zacząć ją stosować.

Wybór optymalnego czasu leczenia zakrzepicy żylnej jest stałym tematem licznych doniesień naukowych i w ostatnich latach ulegał zmianie. Kiedy leczenie zostanie rozpoczęte, wiele czynników determinuje właściwą długość terapii. Dane z licznych doniesień dostarczają mocnego dowodu, że częstość nawrotu ŻChZZ jest wysoka i wynosi od 8-10% na rok, po 6-miesięcznym leczeniu przeciwzakrzepowym pacjentów z idiopatyczną lub samoistną ZŻG, bądź z utrzymującymi się czynnikami ryzyka. Tak więc, głównym czynnikiem determinującym długość terapii przeciwzakrzepowej jest prawdopodobieństwo nawrotu, jeśli przerwie się leczenie. Jednocześnie, w razie kontynuacji leczenia, należy ocenić ryzyko jego powikłań, głównie pod postacią zwiększonego ryzyka krwawienia. Ryzyko krwawienia przy kontynuowaniu stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych zależy od wielu czynników, zwłaszcza od prawidłowości dawkowania (36-38). Ostatnia metaanaliza 9 randomizowanych badań klinicznych pod kątem powikłań krwotocznych, przeprowadzona przez Linkinsa i wsp., obejmująca chorych poddanych wydłużonej terapii przeciwzakrzepowej (> 3 miesiące), wykazała, że częstość poważnych krwawień wynosi 2,74%, w tym krwawień śmiertelnych - 0,63% (39).

Dawniej pacjenci byli rutynowo leczeni przez 3-6 miesięcy i w niewielkim stopniu były brane pod uwagę czynniki, które mogą wymagać krótszego lub dłuższego leczenia. Stosując się do polskich wytycznych profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (aktualizacja 2012), należy czas leczenia zróżnicować w zależności od sytuacji klinicznej (tabela 3).
 

Tabela 3. Czas trwania leczenia w zależności od sytuacji klinicznej

Leczenie długoterminowe (do 3 miesięcy) Proksymalna ZŻG kończyny dolnej lub ZP wywołana zabiegiem operacyjnym, albo innym przejściowym czynnikiem ryzyka Izolowana dystalna ZŻG kończyny dolnej wywołana zabiegiem operacyjnym lub innym przejściowym czynnikiem ryzyka Samoistna ZŻG kończyny dolnej lub samoistna ZP Samoistna ZŻG kończyny górnej obejmująca żyłę pachową lub żyły bardziej proksymalne ZŻG kończyny górnej związana z cewnikiem w żyle centralnej, który został usunięty u chorych bez nowotworu złośliwego lub z nowotworem złośliwym ZŻG kończyny górnej niezwiązana z cewnikiem w żyle centralnej lub z nowotworem złośliwym Pierwszy epizod ŻChZZ będący samoistną izolowaną dystalną ZŻG kończyny dolnej Pierwszy epizod ŻChZZ będący samoistną proksymalną ZŻG kończyny dolnej lub samoistną ZP u chorych obciążonych dużym ryzykiem krwawienia Drugi epizod samoistnej ŻChZZ u chorych obciążonych dużym ryzykiem krwawienia Leczenie przewlekłe (> 3 miesięcy) ZŻG kończyny górnej związana z cewnikiem w żyle centralnej, który nie został usunięty (leczenie do momentu usunięcia cewnika) ZŻG kończyny dolnej lub ZP i czynny nowotwór złośliwy Pierwszy epizod ŻChZZ będący samoistną proksymalną ZŻG kończyny dolnej lub samoistną ZP u chorych obciążonych małym lub umiarkowanym ryzykiem krwawienia Drugi epizod samoistnej ŻChZZ u chorych obciążonych małym lub umiarkowanym ryzykiem krwawienia

Zakrzepica żył powierzchownych
Zakrzepica żył powierzchownych (ZŻP) jest postacią żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w której obrazie klinicznym dominują cechy zapalenia, dlatego zamiennie używa się terminu „zakrzepowe zapalenia żył powierzchownych”. Może ona być zjawiskiem miejscowym, które objawia się bólem i tkliwością nad dotkniętą żyłą. To właśnie dlatego ZŻP traktowano w przeszłości jako chorobę łagodną. Dopiero prospektywnie przeprowadzone badania Chengelisa i wsp. w roku 1996 ujawniły, że u 11% chorych z pierwotnie rozpoznaną ZŻP, których nie objęto leczeniem przeciwkrzepliwym, w ciągu 2-11 dni rozwinęła się zakrzepica żyły udowej. W świetle dzisiejszych badań ZŻP należy uznać za chorobę ogólnoustrojową o potencjalnej dynamice prowadzącej do powstania zakrzepów w układzie żył głębokich oraz zatorowości płucnej.

Rozpoznanie zakrzepicy żył powierzchownych obejmuje kilka jednostek chorobowych. Zakrzepy mogą zająć uprzednio zdrowe żyły lub powstać w obrębie żylaków - w obu grupach zakrzepica występuje najczęściej w kończynie dolnej. W pierwszej grupie może mieć charakter nawrotowy lub wędrujący, często występuje u osób młodych. U tych chorych należy rozważyć współistnienie takich zaburzeń ogólnoustrojowych jak trombofilia, choroby autoimmunologiczne, choroba Beh˜eta, zespół antyfosfolipidowy, nowotwory złośliwe, zakażenia czy wpływ niektórych leków, np. kortykosteroidów. Istotne jest rozważenie możliwości występowania chorób nowotworowych, zwłaszcza trzustki, płuc, jajnika, u chorych z nawracającym lub migrującym zapaleniem żył powierzchownych (np. zespół Trousseau). Jeśli ZŻP dotyczy chorych z żylakami i nie ma innych czynników ją wywołujących, jak zabieg czy uraz, należy uznać, że jej przyczyną jest istotny zastój krwi w żylakach, co skłania chirurga do rozważenia operacji usunięcia żylaków.

Wybór optymalnego sposobu leczenia chorych z zakrzepicą żył powierzchownych jest trudnym zadaniem, przed jakim staje klinicysta. Ryzyko szerzenia zakrzepów do układu żył głębokich i/lub powstania zatorów jest trudne do przewidzenia. Sposób leczenia ZŻP według zasad praktyki opartej na faktach nie został dotychczas ustalony z uwagi na mnogość stosowanych metod leczniczych oraz brak rzetelnych, randomizowanych i prospektywnie przeprowadzonych badań naukowych w tym zakresie.
 
Według obowiązujących w Polsce wytycznych u chorych z zakrzepicą żył powierzchownych kończyny dolnej o długości ≥ 5 cm sugeruje się stosowanie fondaparynuksu 2,5 mg/dobę lub HDCz w dawce profilaktycznej przez 45 dni. Innym, nie ujętym w wytycznych, ale powszechnie stosowanym sposobem leczenia ZŻP jest ogólnoustrojowe i/lub miejscowe podanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Prowadzi to do zmniejszenia wykładników stanu zapalnego i często do ustąpienia dolegliwości, co nie gwarantuje jednak zapobieżenia rozwojowi zakrzepicy. Rutynowe miejscowe stosowanie antybiotyków oraz heparyny jako wyłącznej metody leczenia ZŻP nie znajduje uzasadnienia według najnowszych danych w piśmiennictwie.

Terapia pomostowa
Terapia pomostowa jest ważnym zagadnieniem klinicznym, które do niedawna ze względu na uwarunkowania formalne (zalecenia refundacyjne) spotykało się z obawami, a niekiedy oporem środowisk lekarskich. Z problemem terapii pomostowej spotykamy się wtedy, gdy z powodu sytuacji klinicznej jesteśmy zmuszeni do czasowego przerwania długoterminowego lub przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego. U leczonych doustnymi antykoagulantami chorych poddawanych dużym zabiegom inwazyjnym przerwanie leczenia przeciwkrzepliwego jest zwykle konieczne ze względu na duże ryzyko krwawienia. U osób poddawanych małym zabiegom inwazyjnym (np. stomatologicznym, dermatologicznym lub okulistycznym) przerwanie leczenia przeciwkrzepliwego może nie być konieczne. Czas półtrwania rywaroksabanu, apiksabanu i dabigatranu jest stosunkowo krótki (kilkanaście godzin). Planowe zabiegi inwazyjne i operacje chirurgiczne niezwiązane z bardzo dużym ryzykiem powikłań krwotocznych można wykonać po odczekaniu czasu 2 x czas półtrwania każdego z tych leków. U chorych wymagających czasowego przerwania leczenia VKA przed zabiegiem operacyjnym zaleca się zaprzestanie podawania acenokumarolu na 2-3 dni, a warfaryny na 5 dni przed zabiegiem. Natomiast u chorych wymagających natychmiastowego zniesienia efektu przeciwkrzepliwego antagonistów witaminy K sugeruje się przetoczenie czynników zespołu protrombiny lub świeżo mrożonego osocza. W okresie przerwania podawania VKA u chorych ze średnim i dużym ryzykiem ŻChZZ należy zastosować heparynę drobnocząsteczkową w dawce leczniczej.

Podsumowanie
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa jest poważną jednostką chorobową, która może przyczynić się do pogorszenia jakości życia i wystąpienia groźnych powikłań, włącznie z kalectwem czy utratą życia przez pacjenta. Z koniecznością jej rozpoznawania i prawidłowego postępowania terapeutycznego spotykają się lekarze wszystkich specjalności, a zwłaszcza lekarze rodzinni. Jedynie poprzez stałe aktualizowanie wiedzy na temat patofizjologii, diagnostyki i postępowania terapeutycznego, możliwe jest zmniejszenie częstości jej występowania oraz ograniczenie jej skutków.
 
W niniejszym artykule autorzy, pisząc o zaleceniach, oparli się na zaleceniach polskich ekspertów zawartych w „Polskich wytycznych profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (aktualizacja 2012)” oraz na wytycznych 9. Konferencji Leczenia Przeciwzakrzepowego i Trombolitycznego American College of Chest Physicians (ACCP). Aktualne wytyczne zawierają o wiele więcej cennych informacji odnośnie leczenia i zapobiegania tej choroby, jednak wykraczają one poza ramy tego opracowania.

Adres do korespondencji:
dr Piotr Słowiński
Klinika Chirurgii Naczyniowej i Angiologii CMKP
Szpital Bielański w Warszawie
01-809 Warszawa, ul. Cegłowska 80, tel/fax [phone]
e-mail: [e-mail]

Piśmiennictwo:

1. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. Eur Heart 2000, 21: 1301-1336.

2. Heit J.A., Silverstein M.D., Mohr D.N. i wsp.: The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Tromb Haemost 2001, 86: 452.

3. Heit J.A.: Venous thromboembolism epidemiology: Implications for prevention and management. Semin Thromb Hemost 2001, 28 (Suppl 2): 3.

4. Phillips M.D.: Interrelated risk factors for venous thromboembolism. Circulation 1997, 95: 1749.

5. Rosenberg R.D., Aird W.C.: Vascular-bed-specific hemostasis and hypercoagulable states. N Engl J Med 1999, 340: 1555.

6. Thomas R.H.: Hypercoagulability syndromes. Arch Intern Med 2001, 161: 2433.

7. Coleman R.W., Hirsh J., Marder V.J. i wsp.: Overview of coagulation, fibrinolysis and their regulation. w: Hemostasis end Thrombosis. red. Coleman R.W., Hirsh J., Marder V.J. i wsp. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001: 17-20.

8. Leclerc J.R.: Natural history of venous thromboembolism. w: Venous Thromboembolic Disorders. red. Leclerc J.R. Malvern (PA), Lea & Febiger, 1991: 166-175.

9. Kakkar V.V., Howe C.T., Flanc C. i wsp.: Natural history of post-operative deep vein thrombosis. Lancet 1969, 2: 230.

10. Ascher E., Hanson J.N., Salles-Cunha S. i wsp.: Lesser saphenous vein thrombophlebitis: Is natural history and implications from management. Vasc Endovasc Surg 2003, 37: 421.

11. Meignan M., Rosso J., Gauthier H. i wsp.: Systematic lung scans reveal a high frequency of silent pulmonary embolism in patients with proximal deep venous thrombosis. Arch Intern Med 2000, 160: 159.

12. Heron E., Lozinguez O., Alhenc-Gelas M. i wsp.: Hypercoagulable states in primary upper-extremity deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2000, 160: 382.

13. Mackiewicz Z.: Przewlekła niewydolność żył głębokich kończyn dolnych. Owrzodzenie goleni. w: Chirurgia tętnic i żył obwodowych. red. Noszczyk W. Warszawa, Wyd. Lekarskie PZWL, 1998: 644-660.

14. Moneta G.L., Nehler M.R., Chitwood R.W. i wsp.: The natural history, pathophysiology and nonoperative treatment of chronic venous insufficiency. w: Vascular Surgery. red. Rutherford R.B. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1995: 1837-1850.

15. Bernardi E., Prandoni P.: The post-thrombotic syndrome. Curr Opin Pulm Med 2000, 6: 335-342.

16. Prandoni P., Lensing A.W., Prins M.R.: The natural history of deep vein thrombosis. Semin Thromb Hemost 1997, 23: 185-188.

17. Byeth R.J., Cohen A.M., Landerfeld C.S.: Long-term outcomes of deep-vein thrombosis. Arch Int Med 1995, 155: 1031-1037.

18. Masuda E.M., Kessler D.M., Kistner R.L. i wsp.: The natural history of calf vein thrombosis: lysis of thrombi and development of reflux. J Vasc Surg 1998, 28: 73-74.

19. Mohr D.N., Silverstein M.D., Heit J.A. i wsp.: The venous stasis syndrome after deep venous thrombosis or pulmonary embolism: A population-based study. Mayo Clinic Proc 2000, 75: 1249-1256.

20. Prandoni P., Villalta S., Bagatella P. i wsp.: The clinical course of deep vein thrombosis. Prospective long-term follow-up of 528 symptomatic patients. Haematology 1997, 82: 423-428.

21. Belcaro G., Nicolaides A.N., Veller M.: Venous Disorders. A Manual of Diagnosis and Treatment. London, W.B. Saunders Co., 1995.

22. O'Donnel T.F., Welch H.J.: Chronic venous insufficiency and varicose veins. w: Peripheral Vascular Diseases. red. Young J.R. i wsp. St. Louis, C.W. Mosby Co., 1996: 491-521.

23. Geerts W.H., Heit J.A., Clagett G.P. i wsp.: Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001, 119 (1 Suppl): 132S-175S.

24. Hull R.D., Hirsh J., Sackett D.L. i wsp.: Clinical validity of a negative venogram in patients with clinically suspected venous thrombosis. Circulation 1981, 64: 622.

25. Kahn S.R.: The clinical diagnosis of deep venous thrombosis: Integrating incidence, risk factors, and symptoms and signs. Arch Intern Med 1998, 158: 2315.

26. Anand S.S., Wells P.S., Hunt D. i wsp.: Does this patient have deep vein thrombosis? JAMA 1998, 279: 1094.

27. Wells P.S., Anderson D.R., Bormanis J. i wsp.: Accuracy of clinical assessment of deep vein thrombosis. Lancet 1995, 345: 1326.

28. Wells P.S., Anderson D.R., Bormanis J. i wsp.: Value of assessment of the pretest probability of deep vein thrombosis in clinical management. Lancet 1997, 350: 1795.

29. Birdwell B.G., Raskob G.E., Whitsett T.L. i wsp.: Predictive value of compression ultrasonography for deep vein thrombosis in symptomatic outpatients: Clinical implications of the site of vein noncompressibility. Arch Intern Med 2000, 160: 309.

30. Freyburger G., Trillaud H., Labrouche S. i wsp.: D-dimer strategy in thrombosis exclusion: A gold standard study in 100 patients suspected of deep venous thrombosis or pulmonary embolism: 8 DD methods compared. Thromb Haemost 1998, 79: 32.

31. Van der Graaf F., van den Borne H., van der Kolk M. i wsp.: Exclusion of deep venous thrombosis in 99 outpatients suspect of deep venous thrombosis using venography as reference standard. Thromb Haemost 2000, 83: 191.

32. Frost S.D., Brotman D.J., Michota F.A.: Rational use of D-dimer measurement to exclude acute venous thromboembolic disease. Mayo Clinic Proc 2003, 78: 1385.

33. Bounameaux H., de Moerloose P., Perrier A. i wsp.: D-dimer testing in suspected venous thromboembolism: An update. QJM 1997, 90: 437.

34. Anderson F.A. Jr, Wheeler H.B., Goldberg R.J. i wsp.: Physician practices in the prevention of venous thromboembolism. Ann Intern Med 1998, 115: 591.

35. Bratzler D.W., Rascob G.E., Murray C.K. i wsp.: Under use of venous thromboembolism prophylaxis for general surgery patients: Physician practices in the community hospital setting. Arch Intern Med 1998, 158: 1909.

36. Landefeld C.S., Goldman L.: Major bleeding in outpatients treated with warfarin: Incidence and prediction by factor known at the start of outpatient therapy. Am J Med 1989, 105: 144.

37. Beyth R.J., Quinn L.M., Landefeld S.: Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med 1998, 105: 91.

38. Ansell J.E.: Anticoagulation management as a risk factor for adverse events: Grounds for improvement. J Thromb Thrombolys 1998, 5 (Suppl 1): S13.

39. Linkins L.A., Choi P.T., Douketis J.D.: Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: A meta-analysis. Ann Intern Med 2003, 139: 893.

---