Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - postępy 2012/2013
06.09.2013; prof. dr hab. n. med. Krystyna Zawilska; Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego, Centrum Diagnostyczno Lecznicze INTERLAB w Poznaniu; http://www.mp.pl/zakrzepica/wytyczneartykuly/wytyczne/show.html?id=89609&l=1391&u=76107181&rid=ced06f6a8875059e7824dd2e4def9b21; Skróty: ACCP - American College of Physicians, ASA - kwas acetylosalicylowy, HDCz - heparyna drobnocząsteczkowa, HR - hazard względny, ISTH - Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy, NDA - nowe doustne antykoagulanty, VKA - antagoniści witaminy K, ZP - zatorowość płucna, ZŻG - zakrzepica żył głębokich, ŻChZZ - żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Aktualizacja polskich wytycznych profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
W 2012 roku ukazała się aktualizacja „Polskich wytycznych profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej”,1 przygotowana na podstawie wytycznych 9. Konferencji Leczenia Przeciwzakrzepowego i Trombolitycznego American College of Chest Physicians (ACCP) z 2012 roku,1aktualnych wytycznych innych towarzystw naukowych oraz opinii polskich ekspertów. Wprowadzono wiele zmian, m.in. zalecono indywidualizację profilaktyki przeciwzakrzepowej na podstawie oceny ryzyka zakrzepowego w skali Capriniego. Podkreślono znaczenie metod mechanicznych w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), a wśród leków zalecanych do profilaktyki ŻChZZ po operacjach ortopedycznych znalazł się kolejny doustny bezpośredni inhibitor czynnika Xa - apiksaban. Nowością są także zalecenia dotyczące postępowania u chorych po ciężkich urazach mechanicznych oraz u pacjentów poddawanych operacjom małoinwazyjnym, plastycznym i rekonstrukcyjnym. Zmodyfikowano zalecenia dotyczące postępowania u chorych hospitalizowanych z powodu ostrej choroby leczonych zachowawczo, chorych po udarze krwotocznym mózgu oraz pacjentów leczonych na oddziałach intensywnej opieki medycznej. Uściślono zalecenia dotyczące profilaktyki przeciwzakrzepowej w operacjach torakochirurgicznych i neurochirurgicznych. Dodano wytyczne diagnostyki ŻChZZ.
W rozdziale poświęconym leczeniu ŻChZZ dodano zalecenia i liczne uwagi uściślające i ułatwiające stosowanie doustnych antykoagulantów, a także nowego doustnego inhibitora czynnika Xa - rywaroksabanu. Wytyczne wzbogacono o zalecenia dotyczące leczenia zakrzepicy żył kończyn górnych, żył wątrobowych i żył trzewnych. Zmodyfikowano zalecenia leczenia zakrzepicy żył powierzchownych. Przyjęto, że czas trwania leczenia przeciwzakrzepowego ŻChZZ (po zakończeniu obowiązkowego 3-miesięcznego leczenia) należy ustalać indywidualnie, po uzgodnieniu z pacjentem, oceniając ryzyko nawrotu oraz ryzyko powikłań krwotocznych na podstawie odpowiedniej skali. Jeśli ryzyko powikłań krwotocznych jest małe lub umiarkowane, należy już po pierwszym epizodzie samoistnej proksymalnej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i/lub zatorowości płucnej (ZP) stosować stałe leczenie przeciwzakrzepowe. Jeśli ryzyko powikłań krwotocznych jest duże, leczenie można skrócić do 3 miesięcy. Po 2 incydentach samoistnej ŻChZZ jest wskazane stałe leczenie przeciwzakrzepowe.
Zmieniono lub uściślono większość zaleceń dotyczących profilaktyki ŻChZZ u kobiet w ciąży. Dodano też zalecenia dotyczące profilaktyki przeciwzakrzepowej przy stosowaniu metod wspomaganego rozrodu oraz u kobiet z wszczepionymi mechanicznymi zastawkami serca.
Zapobieganie ŻChZZ u chorych na nowotwory złośliwe leczonych ambulatoryjnie
Leczenie nowotworów złośliwych coraz częściej odbywa się obecnie ambulatoryjnie. W związku z tym coraz większy odsetek żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych dotyczy tych właśnie pacjentów. W 2011 roku w Stanach Zjednoczonych wśród 17 000 zachorowań na ŻChZZ związanych z chorobą nowotworową chorzy leczeni ambulatoryjnie stanowili 78,3%, a leczeni w szpitalu tylko 21,7%.3W ostatnich latach okazało się, że w chorobie nowotworowej stosunkowo często dochodzi do ŻChZZ przebiegającej skąpoobjawowo, wykrywanej przypadkowo podczas wykonywania badań obrazowych mających na celu określenie stopnia zaawansowania nowotworu albo ocenę skutków terapii przeciwnowotworowej. Ten typ zakrzepicy określa się jako „incydentalną” ŻChZZ. Nie jest adekwatne dawniej używane określenie „bezobjawowa ŻChZZ”, gdyż u 75% chorych na chorobę nowotworową przypadkowo wykryta ZP powodowała objawy kliniczne, najczęściej zmęczenie i duszność, znacznie większe niż w odpowiednio dobranej grupie kontrolnej. Wykazano, że u chorych na raka trzustki incydentalna ŻChZZ stanowiła 21,4% przypadków ZŻG, 33,3% ZP i 100% zakrzepicy żył trzewnych. Incydentalną ŻChZZ wykrywa się u 4-8% hospitalizowanych pacjentów z nowotworami i w 1,5-3,4% badań obrazowych pacjentów ambulatoryjnych, poddawanych diagnostyce z powodu choroby nowotworowej.3 Skutki zachorowania na incydentalną i objawową ŻChZZ u chorych na nowotwory są podobne - obie postaci zakrzepicy są niezależnymi czynnikami ryzyka nawrotów ŻChZZ i skrócenia życia pacjentów.
W niedawno opublikowanym zestawieniu zbiorczym 9 badań klinicznych obejmującym ponad 3500 pacjentów poddawanych chemioterapii w warunkach ambulatoryjnych wykazano, że stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz) w dawce profilaktycznej przyczynia się do zmniejszenia częstości objawowej ŻChZZ (RR 0,62; 95% CI: 0,41-0,93), zwiększa jednak (choć niezamiennie), w porównaniu z grupą kontrolną, częstość poważnych powikłań krwotocznych.4 Nie stwierdzono różnic w częstości ZP, bezobjawowej ŻChZZ, „małych” krwawień i jednorocznej śmiertelności. Stosowanie doustnych antykoagulantów z grupy antagonistów witaminy K nie zmniejszyło częstości ŻChZZ, wiązało się natomiast z ciężkimi powikłaniami krwotocznymi. Zdaniem autorów konieczne są dalsze badania oceniające relację skuteczności do bezpieczeństwa HDCz w tej grupie chorych. Agnelli i wsp. z grupą SAVE-ONCO zastosowali semuloparynę (półsyntetyczna ultra-HDCz o mcz. 2000-3000 Da) w dawce 20 mg 1 raz dziennie s.c. u ponad 1600 pacjentów z guzami litymi poddawanych chemioterapii. Podczas leczenia trwającego średnio 3,5 miesiąca w grupie semuloparyny wystąpiło mniej incydentów ŻChZZ w porównaniu z grupą kontrolną (odpowiednio (1,2% vs 3,4%; HR, 0,36; p <0,001). Częstość ciężkich powikłań krwotocznych w obu grupach była porównywalna (1,2% vs 1,1%).5 Semuloparyna nie otrzymała jednak akceptacji FDA i została wycofana z rynku przez producenta. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi ACCP chorzy na nowotwory złośliwe leczeni ambulatoryjnie bez dodatkowych czynników ryzyka nie wymagają rutynowej profilaktyki przeciwzakrzepowej.6 Uznane czynniki zagrożenia zakrzepowego to: przebyta ŻChZZ, unieruchomienie, leczenie hormonalne (tamoksyfen, toramifen), stosowanie inhibitorów angiogenezy (talidomidu, lenalidomidu lub bewacyzumabu). W myśl wytycznych ACCP 2012 u leczonych ambulatoryjnie chorych z guzem litym i dodatkowymi czynnikami ryzyka ŻChZZ i obciążonych małym ryzykiem krwawienia powinno się stosować HDCz w dawce profilaktycznej lub heparynę niefrakcjonowaną w małej dawce. Autorzy wytycznych zwracają jednak uwagę na konieczność przeprowadzenia dalszych badań z randomizacją w tej grupie chorych.6
Z opublikowanych w 2013 roku zaleceń grupy ekspertów wynika natomiast, że stosowanie profilaktycznych dawek HDCz może być wskazane u pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu raka trzustki lub raka płuca, u których ryzyko powikłań krwotocznych jest małe. Dotychczas przeprowadzone badania wykazały, że profilaktyka z użyciem małych dawek HDCz nie jest skuteczna w raku piersi z przerzutami, a w nowotworach mózgu zwiększa ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych. Profilaktyka ŻChZZ jest natomiast zalecana u pacjentów leczonych inhibitorami angiogenezy w skojarzeniu z glikokortykosteroidami albo z doksorubicyną. W tym celu można zastosować: HDCz w dawce profilaktycznej, kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce 100 mg/d lub doustny antykoagulant z grupy antagonistów witaminy K (VKA - acenokumarol, warfarynę) w małej dawce albo w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0-3,0; nie ustalono dotąd, która z tych opcji jest optymalna.7
Obecność cewnika w żyłach centralnych nie jest wskazaniem do rutynowego stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej.6,8 Wykazano natomiast, że odsetek powikłań zakrzepowych zależy od lokalizacji cewnika. Powikłania zakrzepowe występowały najrzadziej, jeśli cewnik został wprowadzony przez prawą żyłę szyjną, a jego koniec znajdował się na granicy między żyłą główną górną a prawym przedsionkiem.8
Kwas acetylosalicylowy zmniejsza ryzyko nawrotu po pierwszym epizodzie ŻChZZ
Do badania ASPIRE włączono 822 pacjentów po pierwszym epizodzie ŻChZZ, których po trwającym od 3 do >12 miesięcy standardowym leczeniu przeciwkrzepliwym przydzielono losowo do grup otrzymujących przez 4 lata ASA w dawce 100 mg/d albo placebo.9 Rekrutacja do badania została zamknięta w marcu 2012 roku w związku z opublikowaniem wyników badania WARFASA, z którego wynikało, że ASA w dawce 100 mg/d u pacjentów po przebyciu pierwszego incydentu ŻChZZ i po zakończeniu trwającego 6-12 miesięcy leczenia doustnym antykoagulantem powoduje zmniejszenie o 42% (95% CI: 7-64) częstości nawrotu ŻChZZ w porównaniu z placebo, bez zwiększenia odsetka klinicznie istotnych powikłań krwotocznych10 (p. Czy ASA zmniejsza ryzyko nawrotu ŻChZZ?). W badaniu ASPIRE odsetek nawrotów ŻChZZ był nieznamiennie mniejszy w grupie leczonych ASA (6,5% vs 4,8%), zmniejszyła się częstość zdarzeń naczyniowych wynikających z zakrzepicy tętniczej. Zbiorczy punkt końcowy (ŻChZZ, zawał serca, niedokrwienny udar mózgu lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 5,2% leczonych ASA i 8% pacjentów otrzymujących placebo (HR 0,66; 95% CI: 0,48-0,92; p = 0,01). Częstość klinicznie istotnych krwawień w obu grupach się nie różniła. Zbiorcza analiza wyników badań WARFASA i ASPIRE wykazała wysoce znamienne (p = 0,007) zmniejszenie o 32% częstości nawrotów ŻChZZ oraz zmniejszenie o 34% (p = 0,002) wszystkich zdarzeń naczyniowych u pacjentów leczonych ASA, w porównaniu z grupą placebo, bez zwiększenia odsetka klinicznie istotnych powikłań krwotocznych. Na podstawie badania ASPIRE obliczono, że stosowanie ASA w dawce 100 mg/d przez rok u 100 pacjentów może zapobiec 17 nawrotom ŻChZZ oraz 28 poważnym tętniczym i żylnym zdarzeniom naczyniowym, kosztem 5 powikłań krwotocznych niezakończonych zgonem. Z obu badań wynika wniosek, że ASA w małej dawce jest wartościową opcją terapeutyczną u pacjentów po zakończeniu standardowego leczenia pierwszego epizodu ŻChZZ. Opcja ta może być szczególnie przydatna u pacjentów rezygnujących z przewlekłego stosowania VKA (z powodu uciążliwości) albo rywaroksabanu (z powodu wysokiej ceny).
Profilaktyka przeciwzakrzepowa w aloplastyce stawu biodrowego lub stawu kolanowego
Wykazano, że pomimo właściwie stosowanej średnio przez 8 dni profilaktyki farmakologicznej u chorych po dużych operacjach ortopedycznych dochodzi do żylnych powikłań zakrzepowych. W trakcie hospitalizacji trwającej średnio 13 dni rozpoznano epizod ŻChZZ u 1% pacjentów po aloplastyce stawu kolanowego i u 0,5% pacjentów po aloplastyce stawu biodrowego11 (p. Częstość ŻChZZ po aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego). Opublikowano także przegląd systematyczny, w którym porównano skuteczność i bezpieczeństwo trwającej 7-10 dni profilaktyki przeciwzakrzepowej za pomocą enoksaparyny, dalteparyny, warfaryny lub fondaparynuksu z profilaktyką długoterminową (≥21 dni) u chorych po dużych operacjach ortopedycznych12 (p. Czy u chorych po dużych zabiegach ortopedycznych stosować profilaktykę ŻChZZ przez ≥3 tygodnie?). Analiza przeprowadzona na podstawie 8 badań z randomizacją, w których uczestniczyło łącznie ponad 2900 pacjentów, wypadła zdecydowanie na korzyść profilaktyki długoterminowej. U pacjentów otrzymujących przedłużoną profilaktykę stwierdzono mniej epizodów objawowej ŻChZZ ogółem, a także mniej objawowych i bezobjawowych przypadków ZŻG oraz ZP. Jednocześnie zaobserwowano więcej „małych” powikłań krwotocznych, bez zwiększenia częstości klinicznie istotnych krwawień. Wnioski te dotyczą głównie aloplastyki stawu biodrowego, gdyż przegląd obejmował tylko 438 pacjentów poddanych aloplastyce stawu kolanowego.
Ułatwieniem dla pacjentów, którzy chcą uniknąć konieczności wstrzyknięć, są nowe doustne leki przeciwkrzepliwe - bezpośredni inhibitor trombiny - dabigatran, oraz bezpośrednie inhibitory czynnika Xa - rywaroksaban i apiksaban. Interesującym doniesieniem jest porównanie skuteczności doustnych bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa z HDCz (najczęściej enoksaparyną) u chorych poddawanych całkowitej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego13 (p. Czy doustne inhibitory czynnika Xa są skuteczniejsze niż HDCz w profilaktyce ŻChZZ u chorych poddawanych). W metaanalizie 22 badań klinicznych, obejmującej ponad 32 000 pacjentów, wykazano, że inhibitory czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban, edoksaban i in.) nieznacznie skuteczniej zapobiegają pooperacyjnej objawowej ZŻG w ciągu 1-5 tygodni, w porównaniu z enoksaparyną (0,32% vs 0,58%; OR 0,46 [0,3-0,7]; redukcja epizodów zakrzepowych o ok. 3/1000 operowanych). Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ZP, śmiertelności i częstości ciężkich powikłań krwotocznych. Metaanaliza objęła badania kliniczne różniące się rodzajem i dawką inhibitora czynnika Xa, sposobem stosowania enoksaparyny (w Stanach Zjednoczonych 30 mg co 12 h), czasem obserwacji i kryteriami oceny powikłań krwotocznych. Potwierdziła też znany fakt, że bardzo trudno wybrać optymalną dawkę leku, maksymalnie skuteczną, a jednocześnie bezpieczną - skutkiem stosowanie większych dawek inhibitorów czynnika Xa była zwiększona częstość powikłań krwotocznych. Ceną za to udogodnienie jest globalny wzrost kosztów leczenia, ale dla pacjenta jest on niewielki, gdyż w Polsce nowe doustne leki przeciwkrzepliwe należą do leków refundowanych (ryczałt) dla pacjentów po aloplastyce stawu biodrowego do stosowania przez 30 dni, a po aloplastyce stawu kolanowego przez 14 dni.
Próbą rozstrzygnięcia kontrowersyjnego problemu skuteczności ASA w profilaktyce przeciwzakrzepowej w ortopedii jest badanie Andersona i wsp., w którym porównano wyniki stosowania ASA (81 mg/d) albo dalteparyny (5000 U) przez 28 dni po wcześniejszym stosowaniu u wszystkich pacjentów dalteparyny przez 8-10 dni po aloplastyce stawu biodrowego.14 Nie stwierdzono różnic w częstości zachorowania na objawową ŻChZZ w ciągu 90 dni od randomizacji pomiędzy pacjentami otrzymującymi dalej dalteparynę i pacjentami otrzymującymi ASA. Z tego badania wynika, że ASA w małej dawce może być alternatywą dla HDCz w przedłużeniu profilaktyki przeciwzakrzepowej po aloplastyce stawu biodrowego.
Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe
Przez ponad 60 lat antykoagulanty z grupy VKA były jedynymi dostępnymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi. Nowe doustne antykoagulanty (NDA) z grupy inhibitorów trombiny (dabigatran) i inhibitory czynnika Xa (rywaroksaban i apiksaban) znalazły już szerokie zastosowanie w profilaktyce i leczeniu ŻChZZ. Ich zalety, w porównaniu z warfaryną, to: szybki początek i koniec działania, możliwość podawania w stałej dawce bez kontroli laboratoryjnej efektu przeciwkrzepliwego, niezależność od spożywanych pokarmów, nieliczne interakcje lekowe. Wadami tych leków są: brak swoistego środka neutralizującego ich działanie przeciwkrzepliwe, brak możliwości laboratoryjnego monitorowania w niektórych sytuacjach (krwawienie, konieczność pilnego zabiegu operacyjnego), konieczność sumiennego przyjmowania leku przez pacjenta (ze względu na krótki czas działania leku) oraz większa cena w porównaniu z warfaryną lub acenokumarolem. Zakończono badania kliniczne III fazy oceniające skuteczności tych 3 NDA u chorych na ŻChZZ (badania RECOVER, EINSTEIN-DVT, AMPLIFY). Z badań tych, które objęły łącznie ponad 25 000 pacjentów, wynika, że NDA wykazują podobną skuteczność i bezpieczeństwo jak warfaryna i że w przypadku stosowania rywaroksabanu istnieje możliwość uniknięcia konieczności stosowania heparyny w ostrym okresie ŻChZZ. W 2012 roku opublikowano wyniki badania EINSTEIN-PE, w którym wykazano podobną skuteczność rywaroksabanu (15 mg 2 × dz. przez 3 tyg., następnie 20 mg 1 × dz.), w porównaniu z leczeniem standardowym (enoksaparyną i VKA), w świeżej objawowej ZP u 4832 chorych15 (p. Czy u chorych na objawową zatorowość płucną rywaroksaban jest równie skuteczny jak enoksaparyna i VKA?). Po upływie 3-12 miesięcy spełnione zostało kryterium nie mniejszej skuteczności rywaroksabanu w odniesieniu do nawrotów ŻChZZ, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zdarzeń naczyniowych, klinicznie istotnego mniejszego krwawienia, wykazano natomiast mniejsze ryzyko poważnego krwawienia (HR 0,49, NNT 90).
Nie było dotychczas wiadomo, czy w przewlekłym leczeniu przeciwkrzepliwym można zmniejszyć jego intensywność. W 2013 roku przedstawiono wyniki badania AMPLIFY-Extension, w którym oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania przez 12 miesięcy 2 dawek apiksabanu (2,5 lub 5 mg 2 × dz.) w porównaniu z placebo u 2486 pacjentów, którzy zakończyli trwające 6 lub 12 miesięcy standardowe leczenie przeciwkrzepliwe.16 Głównym punktem końcowym był nawrót objawowej ŻChZZ lub zgon. Wykazano, że częstość nawrotów objawowej ŻChZZ była o 80% mniejsza u pacjentów leczonych apiksabanem (3,8% i 4,2% vs 11,6%), bez zwiększenia odsetka istotnych klinicznie powikłań krwotocznych. Stosowanie mniejszej dawki apiksabanu wiązało się z rzadszym występowaniem „małych” powikłań krwotocznych. Można sądzić, że apiksaban w dawce 2,5 mg 2 razy dziennie znajdzie zastosowanie w przewlekłym leczeniu ŻChZZ.
W badaniu RE-SONATE stosowanie dabigatranu (150 mg 2 × dz.) w przedłużeniu leczenia przeciwzakrzepowego po upływie 6-18 miesięcy stosowania warfaryny wiązało się ze zmniejszeniem o 92% ryzyka objawowego nawrotu zakrzepicy, przy małym ryzyku powikłań krwotocznych. Schulman i wsp. przedstawili wyniki dalszej rocznej obserwacji 1343 pacjentów włączonych do badania RE-SONATE17 (p. Czy u chorych po epizodzie ŻChZZ dabigatran stosowany przewlekle jest równie skuteczny jak warfaryna?). Korzystny efekt stosowania dabigatranu w porównaniu z placebo był widoczny po roku (7,8% w grupie badanej, 11,6% w grupie kontrolnej; p = 0,0261), jednak duża częstość nawrotów zakrzepicy sugeruje konieczność jeszcze dłuższego leczenia przeciwkrzepliwego po przebyciu ostrego incydentu ŻChZZ.
Podczas 54. Kongresu American Society of Hematology w Atlancie w grudniu 2012 roku przedstawiono analizę wyników 180-dniowego leczenia ŻChZZ rywaroksabanem w praktyce klinicznej u 105 kolejnych pacjentów (NOAC registry). Analiza ta wykazała dobrą skuteczność leku - u żadnego pacjenta nie doszło do nawrotu ŻChZZ, zarejestrowano jednak 5 poważnych krwawień, w tym jeden zgon z powodu krwotoku wewnątrzczaszkowego. Tylko 8 pacjentów (7,8%) zamieniło rywaroksaban na inny lek przeciwkrzepliwy.18
Do badań klinicznych dotyczących NDA kwalifikowano wybranych pacjentów, a skuteczność i bezpieczeństwo tych leków w „realnym świecie” nie zostały dotąd szerzej zbadane. Ze względu na łatwość stosowania NDA są przepisywane coraz częściej. W celu ograniczenia liczby powikłań ISTH (Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy) opublikowało w 2013 roku rekomendacje dotyczące wyboru pacjentów kwalifikujących się do leczenia NDA.19 Należy wziąć pod uwagę wiek i masę ciała pacjenta, występowanie choroby nerek i/lub wątroby, krwawienia w wywiadzie, inne choroby współistniejące oraz przyjmowane przez chorego leki. Obowiązkowe badania krwi to: pełna morfologia, aPTT, czas protrombinowy, stężenia kreatyniny i bilirubiny oraz aktywność aminotransferaz. GFR należy wyliczyć, używając wzoru Cockcrofta i Gaulta lub wzoru MDRD. Dawki leków powinno się zmniejszyć u pacjentów obciążonych zwiększonym ryzykiem krwawień, zwłaszcza w starszym wieku, a także u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek. Należy starannie przeanalizować wszystkie leki przyjmowane przez pacjenta. Na przykład werapamil stosowany jednocześnie z dabigatranem, a klarytromycyna lub erytromycyna w połączeniu z rywaroksabanem znacząco zwiększają ryzyko powikłań krwotocznych. Podobnie ryzyko krwawień wzrasta przy jednoczesnym przyjmowaniu leków przeciwpłytkowych. Fenobarbital, karmazepina lub fenytoina zmniejszają skuteczność NDA. ISTH zaleca także szczegółowe informowanie pacjenta o wskazaniach do stosowania NDA, schematach ich dawkowania, postępowaniu w razie pominięcia jednej dawki, ryzyku związanym z brakiem współpracy i z przyjmowaniem innych leków oraz o konieczności zgłaszania wszystkich działań ubocznych. Chociaż NDA nie wymagają częstej kontroli laboratoryjnej, to bardzo ważne jest monitorowanie przebiegu leczenia, szczególnie u starszych pacjentów i u osób z upośledzoną czynnością nerek. Czynność nerek należy badać co rok, a u pacjentów zagrożonych pogorszeniem ich funkcji - częściej. Okolicznościami klinicznymi skłaniającymi do natychmiastowej oceny czynności nerek u pacjentów leczonych NDA jest odwodnienie, ostra choroba leczona zachowawczo (niewydolność serca, zakażenia, ostre choroby zapalne) albo konieczność hospitalizacji.
Piśmiennictwo
1. Polskie wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: aktualizacja 2012. Med. Prakt., wyd. specj., 2012
2. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012; 141: 1S-e801S
3. Khorana A.A.: Cancer-associated thrombosis: updates and controversies. Hematol., Am. Soc. Hematol. Edu. Progr., 2012; 1: 626-630
4. Di Nisio M., Porreca E., Ferrante N. i wsp.: Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst. Rev., 2012; 2:CD008 500; doi: 10.1002/14 651 858. CD008 500.pub2
5. Agnelli G., George D.J., Kakkar A.K. i wsp.: Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N. Eng. J. Med., 2012; 366: 601-609
6. Kahn S.R., Lim W., Dunn A. i wsp.: Prevention of VTE in nonsurgical patients. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012; 141: S195-S226
7. Farge D., Debourdeaux B., Beckers M. i wsp.: International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of thromboembolism in patients with cancer. J. Thromb. Haemost., 2013; 11: 56-70
8. Debourdeaux B., Farge D., Beckers M. i wsp.: International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of thrombosis associated with central venous catheters in patients with cancer. J. Thromb. Haemost., 2013; 11: 71-80
9. Brighton T.A., Eikelboom J.W., Mann K. i wsp.: Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N. Engl. J. Med., 2012; 367: 1979-1987
10. Becattini C., Agnelli G.A., Schenone A. i wsp.: Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N. Engl. J. Med., 2012; 366: 1959-1967
11. Januel J.-M., Chen G., Ruffieux C. i wsp.: Symptomatic in hospital deep vein thrombosis and pulmonary embolism following hip and knee arthroplasty among patients receiving recommended prophylaxis: a systematic review. JAMA, 2012; 307: 294-303
12. Sobieraj D.M., Lee S., Coleman C.I. i wsp.: Prolonged versus standard-duration venous thromboprophylaxis in major orthopedic surgery: a systematic review. Ann. Intern. Med., 2012; 156: 720-727
13. Neumann I., Rada G., Claro J.C. i wsp.: Oral direct factor Xa inhibitors versus low-molecular-weight heparin in patients undergoing total hip or knee replacement: a systematic review and meta-analysis. Ann. Intern. Med., 2012; 156: 710-719
14. Anderson D.R., Dunbar M.J., Bohm E.R. i wsp.: Aspirin versus low-molecular-weight heparin for extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip arthroplasty: a randomized trial. Ann. Intern. Med., 2013; 158: 800-806
15. The EINSTEIN-PE Investigators: Oral rivaroxaban in the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N. Engl. J. Med., 2012; 366: 1287-1297
16. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A. i wsp.: Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N. Engl. J. Med., 2013; 368: 699-708
17. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K. i wsp.: Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N. Engl. J. Med., 2013; 368: 709-718
18. Gelbricht V., Koehler C., Werth S. i wsp.: Real life efficacy and safety of rivaroxaban for acute VTE treatment - first results of the prospective NOAC Registry. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood, 2012; 120: 1159
19. Ageno W., Crowther M., Baglin A. i wsp.: Selection and assessment of patients treated with the novel oral anticoagulant drugs: a recommendation from the Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standarization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J. Thromb. Haemost., 2013; 11: 177-179