Przemiany metaboliczne

prowadzące do stłuszczenia

wątroby

Ewa Stachowska

Zak

ład Biochemii i Żywienia

Cz

łowieka PAM

Dzi

ękuję za uwagę

J Schnajder
JBC 2010

Przemiany metaboliczne

C

zynniki epigenetyczne a

st

łuszczenie wątroby

.

W jaki sposób zbyt szybka redukcj a masy

cia

ła stłuszcza wątrobę

Czy sk

ładnik wina może prowadzić do

redukcji st

łuszczenia wątroby w ALD ?

HFCS prawdzi wy winowajca st

łuszczeń u

dzieci i sportowców

Tkanka t

łuszczowa pełni funkcje ochronną przed nadmiern ą

akumulacj

ą lipidów poprzez wychwytywanie nadmiaru WKT i

sekrecje bia

łek adipocytokin : min. leptyny i adiponektyny

.

Ich

niedobór towarzyszy lipodystrof ii i oty

łości trzewnej

k. piankowe

Transport FFA do komórek innych ni

ż adipocyty jest

ściśle uzależniony od zapotrzebowania energetycznego
komórki

PPAR

α zwiększa ekspresje genów enzymów biorących udział w β oksydacji

(CPT-1 i AOX

)

Dobrzy

ń A . Czynniki Ryzyka, 3, 2006

Mechanizm kompensuj

ący wzrost FFA w osoczu w

warunkach zachowania

leptynowra

żliwości

tkankowej

FFA

kompensacja

PPAR

α zwiększa ekspresje genów enzymów biorących udział w β oksydacji,

bia

łek rozprzęgajacych (UCPs ) biorących udział w termogenezi e.

Leptyna

wp

ływa na inhibicję lipogennych czynników tanskrypcyjnych : SREBP-1c

(bia

łko wiążące sterolowy element regulatorowy) i PPAR γ

Dobrzy

ń A . Czynniki Ryzyka, 3,

2006

Leptynooprno

ść = postępująca

lipotoksyczno

ść

Enzymy
lipogenezy

Dobrzy

ń A .

Czynniki Ryzyka,
3, 2006

Lipogenne czynniki
transkrypcyjne

Karboksylaza acetylo
CoA
Syntaza kwasów
t

łuszczowych

Acylotransferaza
diacyloglicerydowa

bia

łko wiążące

sterolowy element
regulatorowy

Lipotoksyczno

ść jest przyczyną związanych z

oty

łością: insulinooporno ści, cukrzycy typu 2,

lipotoksycznej choroby serca,

st

łuszczenia wątroby

Dobrzy

ń A . Czynniki

Ryzyka, 3, 2006

Feree P, et al. Horm
Res 2007
Zhang kK Int J Clin
Exp Med. 2010

SREBP

– 1 rola w stłuszczeniu

glukoneogeneza

IR,oty

łość,

dieta

Dlaczego t

łuszcz akumuluje się w

w

ątrobie?

Poniewa

ż zachwiana zostaje równowaga pomi ędzy

ogólnoustrojowa regulacj

ą dopływu /syntezy i

odp

ływu/oksydacji lipidów

Gdy zawarto

ść lipidów rośnie o 1 %

Tkance t

łuszczowej

(ca

łość)

Podskórnej tkance

t

łuszczowej

Brzusznej tkance

t

łuszczowej

zawarto

ść tłuszczu w

hepatocytach wzrasta o

22%

zawarto

ść tłuszczu w

hepatocytach wzrasta o

21%

zawarto

ść tłuszczu w

hepatocytach wzrasta o

104%

Thomas EL, Gut. 2005
Jan;54(1):122-7.

Zachwianie

pojemno

ści buforowej tkanki

t

łuszczowej brzusznej

jest wywo

łana nadpodażą

energetyczn

ą- jest przyczyną

glukolipotosyczno

ści

Gary F. Lewis, André Carpentier,
Khosrow Adeli and Adria Giacca
Endocrine Reviews 23 (2): 201-
229,2002

Hipoteza: IR adipocytów chroni je przed skutkami

lipoaptozy

Samuel V T et al. J.
Biol. Chem.
2004;279:32345-
32353

….doprowadzaj ąc do kastrofal nego w

skutkach odk

ładania lipidów w wątrobie

60 % lipidów odk

ładanych

w hepatpc ycie w NAFLD
to niezestryfikowane
kwasy t

łuszczowe-

produkty HSL

Samuel V T et al. J.
Biol. Chem.
2004;279:32345-32353

IR-zwi

ększa lipolizę adypocytarną

Murray RK and all.
Haper

’s illustrated

Biochemistry, 26 edition
2003

IR

– prowadzi do ciągłej aktywacji

glukoneogenezy/ lipogenezy

Aktywacja karboksylazy
pirogronianowej

20 % opiera si

ę o

wykorzystanie jako substratu
do syntezy glukozy glicerolu
(pochodz

ącego z rozpadu TG

w adipocytach).

Insulinooporno

ść przyczynia się do

nadekspresj i enzymów glukoneogenezy

Insulinooprno

ść:

pobudza wykorzystani e

glicerolu jako substratu gl ukoneogenezy u

oty

łych myszy ob+/ob+

Kriyama H, Diabetes. 2002
Oct;51(10):2915-21

Poprzez zwi

ększenie ilości i aktywności

akwapuryn zawi

ązanych z transportem glicerolu

z adypocytu do hepatocytu

Kriyama H, Diabetes. 2002
Oct;51(10):2915-21.

Glukoneogenza u cz

łowieka w 20 % opiera się

o wykorzystanie jako substratu do syntezy
glukozy glicerolu (pochodz

ącego z rozpadu TG

w
adipocytach). To wymaga skoordynowanego
wp

ływu glicerolu z adipocytów przez

specyficzny kana

ł dla glicerolu - akwaporynę

AQPap/7 i wp

ływ do hepatocytu przez

identyczn

ą akwaporynę AQP9. Różnice w

przep

ływach mogą leżeć u podłoża NAFLD.

C

zynniki epigenetyczne a

st

łuszczenie wątroby

.

W jaki sposób zbyt szybka redukcj a masy

cia

ła stłuszcza wątrobę

Czy sk

ładnik wina może prowadzić do

redukcji st

łuszczenia wątroby w ALD ?

HFCS prawdzi wy winowajca st

łuszczeń u

dzieci i sportowców

Brak przekarmiarnia w okresie p

łodowym

przynosi korzystne skutki.

Maloney, 2005

Decreased maternal nutrition
may suppress beta-cell
development resulting in
reduced insulin release
requiring a correspondi ng
increase of insulin sensitivity of
fetal liver, muscle, adipose
tissue to maintain glucose
homestasis.

Rodzina FoxO

DA SALIH Curr Opin Cell
Biol, 2008

FoxO pomagaj

ą przeżyć w warunkach

stresowych

DA SALIH Curr Opin Cell
Biol, 2008

Aktywacja FOXO
prowadzi do
zahamow ania
podzia

łów komórek,

aktywacji apoptoz y,
wzrostu odporno

ści

komórki na stres

.

FoxO ciekawy gracz reguluj

ący przemiany glukozy

w w

ątrobie

VLDL production is
facilitated by
microsomal triglyceride
transfer protein (MTP) in
a rate-limiting step that
is regulated by insulin.

Kamagate A et al. J Clin
Invest. 2008 June 2;
118(6): 2347

–2364

IR

Zwi

ązana z IR zwiększona synteza VLDL

jest spowodowana niemo

żnością regulacji

FoxO1 przez insulin

ę!

Sparks JD and

Charles E. SparksJ
Clin Invest. 2008

Insulin is important in the
modulation of apoB and MTP
levels during the fasting-to-fed
cycle. High circulating insulin levels
(hyperinsulinemia) resulting from
dietary overindulgence result in: (a)
increased levels of MTP
expression, (b) increased apoB
availability, and (c) increased TG
levels due to transcriptional
induction of lipogenic enzymes (

5

).

Hyperinsulinemia thereby
increases liver VLDL secretion,
and in doing so contributes to the
development of metabolic
syndrome and predisposes
individuals to type 2 diabetes.

FoxO 1 ulega ekspresji w NASH

L. Valenti et al.
Diabetes 2008

Brak ekspresj i FoxO-1 u transgeni cznych

myszy= brak st

łuszczenia po 6 tyg. diecie

bogatow

ęglowodanowej.

Zhang W et al. JBC, 2006

Deacetylacja bia

łek sygnałowych i

enzymatycznych czynnikiem

ograniczaj

ącym stłuszczenie wątroby-rola

sirtuin (Sirt2)

Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases
Brian J North and Eric Verdin Genome Biology 2004, 5:224

SIRT 1 -

sirtuiny -NAD

zalezne deacetylazy

30 % redukcja kalorii oraz / i

spadek st

ężenia insuliny jest

aktywatorem sirtuin

Ludzkie sirt uiny mog

ą funkcjonować jako

represory genów odpowiedzialnych za
adipogenez

ę i magazynowanie tłuszczów.

Naukowcy postuluj

ą że do

aktywacji sirtuin

mo

że prowadzić spadek

st

ężenia insuliny oraz

IGF-1, wywo

łany ograniczeniem kalorii !!

Redukcja t kanki t

łuszczowej= akt ywacja sirtuin

Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein
deacetylases
Brian J North and Eric Verdin Genome Biology
2004, 5:224

Zwi

ększenie zawartości sirtuin i ich

aktywacja sirtuin

zmniejsza depozyty

lipidowe w w

ątrobie myszy!

Ajmo J.et al. Am J
Physiol Gastrointest
liver Physiol 2008

Poprzez aktywacj

ę szlaku sygnałowego

AMPK oraz redukcj

ę SREPBP-1c!

Ajmo J.et al. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol 2008

Resveratrol treatment
upregulated SIRT1 and stimulated AMPK activity in the
livers of chronically ethanol -fed mice. The activation of the
SIRT1-AMPK signaling system by resveratrol correlated with
reduced levels of hepati c nSREBP-1c protein and decreased
mRNAs of SREBP-1c regulated lipogenic enzymes

Oraz zwi

ększenie ilości mRNA dla

adiponektyny i jej receptora

Ajmo J.et al. Am J Physiol Gastrointest
Liver Physiol 2008

Aktywatorem sitruin w tym

do

świadczeniu by ł resweratrol

zawarty w

……

Czerwonym winie

Zród

ło

Zawarto

ść resweratrolu

Wino z winoro

śli

muszkata

łowej ?-

Muscadine W ines

14.1

– 40 mg/L

Czerwone wino

1.98

–

7.13

mg/L

Bia

łe wino

0.05

– 1.80 mg/L

Sok z czerwonych winogron

1.14

–

8.69

mg/L

Czerwone winogrona

1.50

–

7.81

mg/kg

Orzeszki ziemne (surowe)

0.07

– 1.78 mg/kg

Orzeszki ziemne (gotowne)

1.78

–

7.11

mg/kg

Borówka ameryka

ńska

0.03

– 0.04 mg/kg

Borówka czarna

0.01

– 0.02 mg/kg

HFCS prawdzi e

„utrapienie” dla wątroby

• W 1970 stosunkowo niewiele dzieci i

doros

łych było otyłych.

• W 2010 otyłość jest epidemi ą!
• Co się zmieniło?

The Biochemistry of Obesity

Made Easy

Rick Voakes, MD FAAP
www.health-bytes.com

Geny?

• Jeden z głównych argumentów
• Ale jak mogło dojść do zmian DNA zaledwie w

ci

ągu jednej generacji?

• Czyżby w tym czasie miała miejsce potężna

intensyfikacja promieniowana gamma
pochodz

ąca z wybuchów na słońcu jak w „Nocy

żywych trupów”?

© 1990 Night of the Living Dead

Co naprawd

ę zmieniło się od

1970?

• Zmniejszenie ilości włókna w diecie

• Mniejsza ilość snu

• Stopniowy spadek aktywno ści fizycznej

• Zwiększenie rozmiarów porcji jedzenia

• Stopniowe zwi ększeni ilości czasu spędzonego przed

telewizorem/komputerem

• Pojawienie się

HFCS

latach 1970 (Ameryka), 90 (PL)

The Biochemistry of
Obesity

Made Easy

Rick Voakes, MD
FAAP
www.health-bytes.com

Fruktoza jest wsz

ędobylska!

• Płatki śniadaniowe, gotowa żywność, hot dogi,

ketchup, lody, napoje gazowane, soki owocowe

nie zwieraj

ące cukru ani słodziku

• Słodycze „tradycyjne” oraz „funkcjonalne” dla

osób z cukrzyc

ą

• Cukier buraczany( w 50% fruktoza)
• Napoje dla sportowców, napoje energetyzujące

• Schematy nieopisane na slajdach

pochodz

ą z internetowego wydania

podr

ęcznika Murray RK „Biochemia

Harpera

”