Przemiany metaboliczne
prowadzące do stłuszczenia
wątroby
Ewa Stachowska
Zak
ład Biochemii i Żywienia
Cz
łowieka PAM
Przemiany metaboliczne
prowadzące do stłuszczenia
wątroby
Ewa Stachowska
Zak
ład Biochemii i Żywienia
Cz
łowieka PAM
Dzi
ękuję za uwagę
J Schnajder
JBC 2010
Przemiany metaboliczne
C
zynniki epigenetyczne a
st
łuszczenie wątroby
.
W jaki sposób zbyt szybka redukcj a masy
cia
ła stłuszcza wątrobę
Czy sk
ładnik wina może prowadzić do
redukcji st
łuszczenia wątroby w ALD ?
HFCS prawdzi wy winowajca st
łuszczeń u
dzieci i sportowców
łuszczowa pełni funkcje ochronną przed nadmiern ą
ą lipidów poprzez wychwytywanie nadmiaru WKT i
łek adipocytokin : min. leptyny i adiponektyny
.
Ich
niedobór towarzyszy lipodystrof ii i oty
łości trzewnej
k. piankowe
Transport FFA do komórek innych ni
ż adipocyty jest
ściśle uzależniony od zapotrzebowania energetycznego
komórki
PPAR
α zwiększa ekspresje genów enzymów biorących udział w β oksydacji
(CPT-1 i AOX
)
Dobrzy
ń A . Czynniki Ryzyka, 3, 2006
ący wzrost FFA w osoczu w
leptynowra
żliwości
tkankowej
FFA
kompensacja
PPAR
α zwiększa ekspresje genów enzymów biorących udział w β oksydacji,
bia
łek rozprzęgajacych (UCPs ) biorących udział w termogenezi e.
Leptyna
wp
ływa na inhibicję lipogennych czynników tanskrypcyjnych : SREBP-1c
(bia
łko wiążące sterolowy element regulatorowy) i PPAR γ
Dobrzy
ń A . Czynniki Ryzyka, 3,
2006
ść = postępująca
lipotoksyczno
ść
Enzymy
lipogenezy
Dobrzy
ń A .
Czynniki Ryzyka,
3, 2006
Lipogenne czynniki
transkrypcyjne
Karboksylaza acetylo
CoA
Syntaza kwasów
t
łuszczowych
Acylotransferaza
diacyloglicerydowa
bia
łko wiążące
sterolowy element
regulatorowy
ść jest przyczyną związanych z
łością: insulinooporno ści, cukrzycy typu 2,
lipotoksycznej choroby serca,
st
łuszczenia wątroby
Dobrzy
ń A . Czynniki
Ryzyka, 3, 2006
glukoneogeneza
IR,oty
łość,
dieta
Dlaczego t
łuszcz akumuluje się w
w
ątrobie?
Poniewa
ż zachwiana zostaje równowaga pomi ędzy
ogólnoustrojowa regulacj
ą dopływu /syntezy i
odp
ływu/oksydacji lipidów
ść lipidów rośnie o 1 %
Tkance t
łuszczowej
(ca
łość)
Podskórnej tkance
t
łuszczowej
Brzusznej tkance
t
łuszczowej
zawarto
ść tłuszczu w
hepatocytach wzrasta o
22%
zawarto
ść tłuszczu w
hepatocytach wzrasta o
21%
zawarto
ść tłuszczu w
hepatocytach wzrasta o
104%
Thomas EL, Gut. 2005
Jan;54(1):122-7.
pojemno
ści buforowej tkanki
jest wywo
łana nadpodażą
energetyczn
ą- jest przyczyną
glukolipotosyczno
ści
Gary F. Lewis, André Carpentier,
Khosrow Adeli and Adria Giacca
Endocrine Reviews 23 (2): 201-
229,2002
Hipoteza: IR adipocytów chroni je przed skutkami
lipoaptozy
Samuel V T et al. J.
Biol. Chem.
2004;279:32345-
32353
….doprowadzaj ąc do kastrofal nego w
skutkach odk
ładania lipidów w wątrobie
60 % lipidów odk
ładanych
w hepatpc ycie w NAFLD
to niezestryfikowane
kwasy t
łuszczowe-
produkty HSL
Samuel V T et al. J.
Biol. Chem.
2004;279:32345-32353
ększa lipolizę adypocytarną
Murray RK and all.
Haper
’s illustrated
Biochemistry, 26 edition
2003
– prowadzi do ciągłej aktywacji
glukoneogenezy/ lipogenezy
Aktywacja karboksylazy
pirogronianowej
20 % opiera si
ę o
wykorzystanie jako substratu
do syntezy glukozy glicerolu
(pochodz
ącego z rozpadu TG
w adipocytach).
ść:
pobudza wykorzystani e
glicerolu jako substratu gl ukoneogenezy u
oty
łych myszy ob+/ob+
Kriyama H, Diabetes. 2002
Oct;51(10):2915-21
Poprzez zwi
ększenie ilości i aktywności
akwapuryn zawi
ązanych z transportem glicerolu
z adypocytu do hepatocytu
Kriyama H, Diabetes. 2002
Oct;51(10):2915-21.
Glukoneogenza u cz
łowieka w 20 % opiera się
o wykorzystanie jako substratu do syntezy
glukozy glicerolu (pochodz
ącego z rozpadu TG
w
adipocytach). To wymaga skoordynowanego
wp
ływu glicerolu z adipocytów przez
specyficzny kana
ł dla glicerolu - akwaporynę
AQPap/7 i wp
ływ do hepatocytu przez
identyczn
ą akwaporynę AQP9. Różnice w
przep
ływach mogą leżeć u podłoża NAFLD.
C
zynniki epigenetyczne a
st
łuszczenie wątroby
.
W jaki sposób zbyt szybka redukcj a masy
cia
ła stłuszcza wątrobę
Czy sk
ładnik wina może prowadzić do
redukcji st
łuszczenia wątroby w ALD ?
HFCS prawdzi wy winowajca st
łuszczeń u
dzieci i sportowców
Brak przekarmiarnia w okresie p
łodowym
przynosi korzystne skutki.
Maloney, 2005
Decreased maternal nutrition
may suppress beta-cell
development resulting in
reduced insulin release
requiring a correspondi ng
increase of insulin sensitivity of
fetal liver, muscle, adipose
tissue to maintain glucose
homestasis.
Rodzina FoxO
DA SALIH Curr Opin Cell
Biol, 2008
ą przeżyć w warunkach
stresowych
DA SALIH Curr Opin Cell
Biol, 2008
Aktywacja FOXO
prowadzi do
zahamow ania
podzia
łów komórek,
aktywacji apoptoz y,
wzrostu odporno
ści
komórki na stres
.
FoxO ciekawy gracz reguluj
ący przemiany glukozy
w w
ątrobie
VLDL production is
facilitated by
microsomal triglyceride
transfer protein (MTP) in
a rate-limiting step that
is regulated by insulin.
Kamagate A et al. J Clin
Invest. 2008 June 2;
118(6): 2347
–2364
IR
ązana z IR zwiększona synteza VLDL
jest spowodowana niemo
żnością regulacji
FoxO1 przez insulin
ę!
Sparks JD and
Charles E. SparksJ
Clin Invest. 2008
Insulin is important in the
modulation of apoB and MTP
levels during the fasting-to-fed
cycle. High circulating insulin levels
(hyperinsulinemia) resulting from
dietary overindulgence result in: (a)
increased levels of MTP
expression, (b) increased apoB
availability, and (c) increased TG
levels due to transcriptional
induction of lipogenic enzymes (
5
).
Hyperinsulinemia thereby
increases liver VLDL secretion,
and in doing so contributes to the
development of metabolic
syndrome and predisposes
individuals to type 2 diabetes.
Brak ekspresj i FoxO-1 u transgeni cznych
łuszczenia po 6 tyg. diecie
bogatow
ęglowodanowej.
Zhang W et al. JBC, 2006
Deacetylacja bia
łek sygnałowych i
enzymatycznych czynnikiem
ograniczaj
ącym stłuszczenie wątroby-rola
sirtuin (Sirt2)
Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases
Brian J North and Eric Verdin Genome Biology 2004, 5:224
SIRT 1 -
sirtuiny -NAD
zalezne deacetylazy
30 % redukcja kalorii oraz / i
spadek st
ężenia insuliny jest
aktywatorem sirtuin
Ludzkie sirt uiny mog
ą funkcjonować jako
represory genów odpowiedzialnych za
adipogenez
ę i magazynowanie tłuszczów.
Naukowcy postuluj
ą że do
aktywacji sirtuin
mo
że prowadzić spadek
st
ężenia insuliny oraz
IGF-1, wywo
łany ograniczeniem kalorii !!
Redukcja t kanki t
łuszczowej= akt ywacja sirtuin
Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein
deacetylases
Brian J North and Eric Verdin Genome Biology
2004, 5:224
ększenie zawartości sirtuin i ich
aktywacja sirtuin
zmniejsza depozyty
lipidowe w w
ątrobie myszy!
Ajmo J.et al. Am J
Physiol Gastrointest
liver Physiol 2008
ę szlaku sygnałowego
ę SREPBP-1c!
Ajmo J.et al. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol 2008
Resveratrol treatment
upregulated SIRT1 and stimulated AMPK activity in the
livers of chronically ethanol -fed mice. The activation of the
SIRT1-AMPK signaling system by resveratrol correlated with
reduced levels of hepati c nSREBP-1c protein and decreased
mRNAs of SREBP-1c regulated lipogenic enzymes
ększenie ilości mRNA dla
adiponektyny i jej receptora
Ajmo J.et al. Am J Physiol Gastrointest
Liver Physiol 2008
Czerwonym winie
Zród
ło
Zawarto
ść resweratrolu
Wino z winoro
śli
muszkata
łowej ?-
Muscadine W ines
14.1
– 40 mg/L
Czerwone wino
1.98
–
7.13
mg/L
Bia
łe wino
0.05
– 1.80 mg/L
Sok z czerwonych winogron
1.14
–
8.69
mg/L
Czerwone winogrona
1.50
–
7.81
mg/kg
Orzeszki ziemne (surowe)
0.07
– 1.78 mg/kg
Orzeszki ziemne (gotowne)
1.78
–
7.11
mg/kg
Borówka ameryka
ńska
0.03
– 0.04 mg/kg
Borówka czarna
0.01
– 0.02 mg/kg
„utrapienie” dla wątroby
• W 1970 stosunkowo niewiele dzieci i
doros
łych było otyłych.
• W 2010 otyłość jest epidemi ą!
• Co się zmieniło?
The Biochemistry of Obesity
Made Easy
Rick Voakes, MD FAAP
www.health-bytes.com
Geny?
• Jeden z głównych argumentów
• Ale jak mogło dojść do zmian DNA zaledwie w
ci
ągu jednej generacji?
• Czyżby w tym czasie miała miejsce potężna
intensyfikacja promieniowana gamma
pochodz
ąca z wybuchów na słońcu jak w „Nocy
żywych trupów”?
© 1990 Night of the Living Dead
ę zmieniło się od
1970?
• Zmniejszenie ilości włókna w diecie
• Mniejsza ilość snu
• Stopniowy spadek aktywno ści fizycznej
• Zwiększenie rozmiarów porcji jedzenia
• Stopniowe zwi ększeni ilości czasu spędzonego przed
telewizorem/komputerem
• Pojawienie się
HFCS
latach 1970 (Ameryka), 90 (PL)
The Biochemistry of
Obesity
Made Easy
Rick Voakes, MD
FAAP
www.health-bytes.com
Fruktoza jest wsz
ędobylska!
• Płatki śniadaniowe, gotowa żywność, hot dogi,
ketchup, lody, napoje gazowane, soki owocowe
nie zwieraj
ące cukru ani słodziku
• Słodycze „tradycyjne” oraz „funkcjonalne” dla
osób z cukrzyc
ą
• Cukier buraczany( w 50% fruktoza)
• Napoje dla sportowców, napoje energetyzujące
• Schematy nieopisane na slajdach
pochodz
ą z internetowego wydania
podr
ęcznika Murray RK „Biochemia
Harpera
”
