Onkologia Info

Onkologia

Home

Informacje ogólne
Redakcja i Rada naukowa
Regulamin publikacji
Kontakt

Przełącznik

Home

>

Onkologia info, Numer 5, Tom V, Wrzesień-Październik 2008

,

Onkologia ogólna

,

opisy przypadków

Trudności w skutecznym zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów
wywołanych przez chemioterapię i radioterapię u chorych na nowotwory
– opis przypadku

sierpień 21st, 2009

Idź do komentarzy

Zostaw komentarz

Marek Kiełbiński, Maria Podolak-Dawidziak*, Kazimierz Kuliczkowski
Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej im. Piastów
Śląskich we Wrocławiu

Chorzy na nowotwory wciąż obawiają się nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię i
radioterapię. Krytyczna ocena emetogennego ryzyka leczenia przeciwnowotworowego pozwala wybrać środki
o odpowiednim indeksie terapeutycznym, aby skuteczniej zapobiegać tym przykrym powikłaniom.
Cancer pa<ents s<ll fear of nausea and vomi<ng arising from chemotherapy and radiotherapy. The cri<cal
assessement of cancer therapy eme<c risk allows to select an agents with a sufficient therapeu<c index for
more effec<ve preven<on of these unpleasant side effects.

Słowa kluczowe: terapia nowotworów, nudności i wymioty, środki przeciwwymiotne.

WSTĘP
Mimo coraz skuteczniejszej profilaktyki nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapią wciąż
są one jednym z głównych niepożądanych objawów leczenia. Szczególnie przykro odbierane są przez chorych
opóźnione wymioty po chemioterapii umiarkowanie lub wysoce emetogennej [1].
Przedstawiamy opis przypadku, który obrazuje trudności w wyborze skutecznej profilaktyki nudności i
wymiotów u chorego na chorobę nowotworową poddanego chemioterapii i radioterapii.
OPIS PRZYPADKU
34-letni mężczyzna, z zawodu mechanik samochodowy, narażony przez 8 lat w pracy na kontakt z
węglowodorami aromatycznymi, oparami farb i lakierów, zachorował w lutym 2007 roku, kiedy to wystąpiło
osłabienie, nadmierna potliwość, utrata wagi ciała – 12 kg w ciągu 2 miesięcy, a następnie pojawiły się
powiększone węzły chłonne szyjne po stronie prawej, pachowe i nadobojczykowe obustronne oraz
pachwinowe po stronie lewej. W badaniach krwi stwierdzono umiarkowaną niedokrwistość (Hb – 11.8 g/dl),
liczba leukocytów była prawidłowa (8,9 G/l), lecz w rozmazie krwi obwodowej zwiększony był odsetek
limfocytów (54-62%), liczba płytek krwi była prawidłowa (187 G/l). W marcu 2007 r. dołączyły się stany
podgorączkowe do 38 stopni C, bez uchwytnej infekcji. W przeglądowym zdjęciu RTG klatki piersiowej
wykazano znaczne poszerzenie cienia śródpiersia, szczególnie po stronie prawej.
W kwietniu 2007 r. pacjenta z podejrzeniem choroby rozrostowej układu chłonnego przyjęto do Kliniki
Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu. Przedmiotowo stwierdzono:
powiększenie wszystkich grup węzłów chłonnych obwodowych, szczególnie szyjnych i pachowych do wielkości

Onkologia Info » Trudności w skutecznym zapobieganiu i leczeniu n...

hPp://onkologia.resmedica.pl/2009/08/21/trudnosci-w-skutecznym...

1 z 7

2010-01-31 04:10

5 x 4 cm w pakietach, niebolesne, bez cech zapalnych. Nadto występowało powiększenie wątroby i śledziony,
odpowiednio 4 i 6 cm poniżej łuku żebrowego. Choremu wycięto w całości węzeł chłonny szyjny po stronie
prawej i w badaniu histopatologicznym stwierdzono utkanie rozlanego chłoniaka wielokomórkowego z
komórek typu B CD20(+)-DLBCL (ang. diffuse large B-cell lymphoma). W badaniach obrazowych TK (tomografii
komputerowej) potwierdzono znaczne poszerzenie śródpiersia o charakterze węzłowym (ang. bulky disease),
powiększenie wątroby, śledziony oraz obecność powiększonych węzłów chłonnych zaotrzewnowych. W
badaniu trepanobioptycznym szpiku stwierdzono rozlany naciek komórkami chłoniakowymi CD20(+).
Na podstawie całości obrazu klinicznego i badań dodatkowych rozpoznano rozlanego chłoniaka z dużych
komórek B w stadium zaawansowania IVB (zajęcie wątroby i szpiku kostnego) i chorego zakwalifikowano do
leczenia wg protokołu R-CHOP (rytuksymab - 375 mg/m², cyklofosfamid - 750 mg/m², doksorubicyna - 50
mg/m², winkrystyna - 1,4/m² dożylnie w 1 dniu, prednizon - 100 mg doustnie od dnia 1-5). Ze względu na
średni potencjał emetogenny stosowanych cytostatyków profilaktycznie przed I cyklem chemioterapii (CHT)
jako leczenie przeciwwymiotne podano: ondansetron – 8 mg dożylnie 1 godzinę przed chemioterapią w
skojarzeniu z deksametazonem – 8 mg dożylnie pół godziny przed CHT. Pierwsze II cykle chemioterapii
przebiegały bez wymiotów, jedynie w dniu 1 i 2 cyklu pacjent skarżył się na niewielkie nudności, bez istotnego
wpływu na samopoczucie.
W trakcie III cyklu znacznie nasiliły się nudności oraz pojawiły się uporczywe wymioty zarówno w 1 i 2 dniu CHT
oraz nudności w 3 i 4 dniu CHT, mimo zastosowania zabezpieczenia przeciw nudnościom i wymiotom j.w. Z
tego powodu zgodnie z zaleceniami podczas kolejnego IV cyklu CHT zwiększono dawkę ondansetronu w 1 dniu
do 32 mg na dobę (8 mg i.v., następnie 8 mg doustnie co 8 godz.) oraz przedłużono stosowanie
deksametazonu od dnia 1 do 4 stosując od dnia 2 lek doustnie w dawce 8 mg. W dniu 1 zmniejszyło się
nasilenie nudności a wymioty nie wystąpiły, lecz chory skarżył się na silne nudności od 2-4 dnia tego cyklu CHT.
Przy kolejnym cyklu R-CHOP zwiększono deksametazon do 12 mg i.v. w dniu 1 oraz dodano ondansetron 8 mg
rano doustnie w dniach 2-4 do uprzednio stosowanej profilaktyki przeciw NiW, co całkowicie zapobiegło
zarówno nudnościom, jak i wymiotom. Nie wystąpiły one przy kolejnych 4 cyklach R-CHOP. Po zastosowaniu 8
cykli CHT, przeprowadzono ocenę skuteczności leczenia. W związku z potwierdzeniem w pozytonowej
emisyjnej tomografii komputerowej (PET) utrzymywania się powiększenia węzłów chłonnych śródpiersia
(wyjściowo bulky disease) oraz szyjnych i nadobojczykowych chorego zakwalifikowano do radioterapii na
zmiany resztkowe na szyi, w nadobojczach i śródpiersiu. Ze względu na średni potencjał emetogenny
radioterapii w profilaktyce nudności i wymiotów zastosowano ondansetron doustnie w dawce 16 mg/dobę (8
mg co 12 godz.) oraz deksametazon – 8 mg dziennie przez cały okres radioterapii. Przy takim postępowaniu nie
obserwowano nudności ani wymiotów. Po powyższej chemio- i radioterapii uzyskano remisję całkowitą
choroby – CR (ang. complete remission), jednak ze względu na wyjściowo rozsianą chorobę oraz obecność
„bulky disease” w śródpiersiu choremu zaproponowano kontynuację leczenia megachemioterapią z
autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych z krwi obwodowej, na co jednak pacjent nie wyraził
zgody.
Po 4 miesiącach utrzymywania się CR choroby doszło do wznowy chłoniaka w węzłach chłonnych szyjnych,
pachowych, pachwinowych i zaotrzewnowych, co potwierdzono w badaniu PET. Chorego zakwalifikowano do
chemioterapii II-rzutowej wg schematu DHAP (cisplatyna - 100 mg/m² w dniu 1, cytarabina - 2,0 g /m² co 12
godz. w dniu 2 oraz deksametazon 40 mg/dobę dożylnie od dnia 1 do 4). Ze względu na wysoki potencjał
emetogenny tej CHT profilaktycznie zastosowano ondansetron w łącznej dawce 32 mg w dniu 1. i 2. (8 mg i.v.
przed cisplatyną i cytarabiną, następnie co 8 godzin 8 mg p.o.), deksametazon wchodził w skład tego schematu
CHT w dawce 2 x 20 mg i.v. w dniach 1-4.
Niestety, opisana powyżej profilaktyka nie zabezpieczyła chorego przed nudnościami i uporczywymi
wymiotami, które wystąpiły nie tylko w dniu 1. i 2., ale także w kolejnych 5 dniach i wymagały dodatkowego
podawania blokerów 5-HT3 (ondansetron 8 mg i.v., tropisetron 5 mg i.v.) wraz z deksametazonem (8 mg
doustnie).
Przy II cyklu DHAP zmieniono sposób profilaktyki; do podawanego także uprzednio w dniu 1 cyklu
ondansetronu (w dawce 32 mg/dobę) dołączono deksametazon (12 mg p.o.) i aprepitant (125 mg p.o.). W
dniu 2 zastosowano ondansetron (8 mg i.v.) przed cytarabiną oraz deksametazon (8 mg p.o.) i aprepitant (80
mg p.o.). W dniu 3 CHT podawano tylko deksametazon i aprepitant jak w dniu 2, a w dniu 4 tylko
deksametazon 8 mg p.o. (pozostałą wynikającą ze schematu dawkę deksametazonu podawano dożylnie w
dniach 1-4). Takie leczenie profilaktyczne zredukowało ostre i późne wymioty oraz nudności w ocenie chorego
o około 80%.

Onkologia Info » Trudności w skutecznym zapobieganiu i leczeniu n...

hPp://onkologia.resmedica.pl/2009/08/21/trudnosci-w-skutecznym...

2 z 7

2010-01-31 04:10

Z kolei zastąpienie przy III cyklu DHAP ondansetronu w dniu 1 i 2 przez palonosetron w dawce 0,25 mg i.v.
godzinę przed cisplatyną i cytarabiną oraz dalsza profilaktyka jak przy II cyklu pozwoliły prawie całkowicie
zlikwidować dolegliwości zarówno wczesne, jak i późne.
Po 3 cyklach DHAP osiągnięto CR II choroby i ponownie pacjentowi zaproponowano leczenie wysokodozowaną
chemioterapią z autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych. Chory wyraził zgodę na taką terapię
i w chwili obecnej jest przygotowywany do leczenia mobilizującego celem kolekcji komórek macierzystych z
krwi obwodowej.
DYSKUSJA
Nudności i wymioty (NiW) związane z leczeniem przeciwnowotworowym od spowodowanych wieloma innymi
przyczynami psychicznymi i somatycznymi odróżnia to, że są „spodziewane”. Jednak nadal NiW pozostają
budzącym obawy, uciążliwym powikłaniem leczenia. Warto przypomnieć, że przed 20 laty z ich powodu aż 20%
chorych rezygnowało z potencjalnie skutecznej terapii onkologicznej [2].
Na decyzję o wyborze leku przeciwwymiotnego istotny wpływ ma potencjał emetogenny poszczególnych
cytostatyków; wyraża on odsetek chorych, którzy doświadczyliby wymiotów gdyby dany cytostatyk
zastosowano bez profilaktyki. I tak potencjał emetogenny może być wysoki (90%), średni (30-90%), niski
(10-30%) lub minimalny (< 10%) [3, 4, 5, 6].
U naszego chorego na chłoniaka złośliwego zdecydowano się na zastosowanie leków według schematu
R-CHOP, złożonego z cytostatyków o różnym, podanym w nawiasie, potencjale emetogennym: rytuksymab
(minimalny), cyklofosfamid w dawce < 1500 mg/m2 (średni), winkrystyna (minimalny). Potencjał emetogenny
uznano za średni i dlatego w profilaktyce przeciwwymiotnej zastosowano lek z grupy antagonistów 5-HT3
(ondansetron) oraz deksametazon. Leki te skutecznie zabezpieczyły chorego podczas dwóch pierwszych
kursów leczenia wg programu R-CHOP przed wystąpieniem wymiotów, pacjent odczuwał jedynie niewielkie
nudności. Jednakże podczas realizacji 3 cyklu R-CHOP ta profilaktyka okazała się niewystarczająca i u chorego
wystąpiły uporczywe wymioty w 1 i 2 dniu, a w 3 i 4 dniu pojawiły się nudności. Przy 4 cyklu R-CHOP
zwiększono dawki leków przeciwwymiotnych, tj. w dniu 1 ondansetron do dawki 32 mg a deksametazon
stosowano w dawce 8 mg przez 4 pierwsze dni cyklu. Dzięki intensywniejszemu leczeniu u chorego w 1 dniu nie
było wymiotów, ale wystąpiły niezbyt mocno wyrażone nudności, które nasiliły się od 2 do 4 dnia cyklu.
Powtórnie zmodyfikowano leczenie przeciwwymiotne zwiększając dawkę deksametazonu do 12 mg dożylnie i
dodano ondansetron w dawce 8 mg od 2-4 dnia cyklu. Dzięki takiej profilaktyce podczas kolejnych 4 cykli
leczenia nie występowały nudności ani wymioty.
W następnym etapie leczenia, z powodu obecności zmian resztkowych w postaci powiększonych węzłów
chłonnych szyjnych, nadobojczykowych i w śródpiersiu, zadecydowano o podjęciu radioterapii. Potencjał
emetogenny tego obszaru napromienienia był średni [7], dlatego też podczas radioterapii zastosowano
ondansetron doustnie (16 mg/24 h) i deksametazon doustnie 8 mg/dobę. Taka profilaktyka zabezpieczyła
chorego w pełni i nie występowały ani nudności ani wymioty. Jak wiadomo chory nie zgodził się na
zastosowanie wysokodawkowej chemioterapii z autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych z krwi
obwodowej.
Wobec wznowy chłoniaka po 4-miesięcznym okresie całkowitej remisji zakwalifikowano pacjenta do
chemioterapii wg programu DHAP, w ramach którego podaje się cytostatyki o różnym, opisanym w nawiasie,
potencjale emetogennym: cisplatyna w dawce 100 mg/m2 (wysoki), cytarabina w dawce 2 g/m2 (średni).
Łączny potencjał emetogenny tej chemioterapii był wysoki.
Wobec dobrej uprzedniej odpowiedzi chorego na profilaktykę przeciwwymiotną przy pomocy ondansetronu
przy I cyklu DHAP podano ten lek w dużej dawce sumarycznej wynoszącej 32 mg, tj. 8 mg dożylnie 1 godz.
przed wlewami cisplatyny i cytarabiny, a następnie pacjent otrzymywał ondansetron 8 mg p.o. co 8 godzin.
Ondansetron należy do grupy antagonistów 5-hydroksytryptaminy (5-HT3), które są najbardziej skuteczne w
zwalczaniu wymiotów ostrych. Różne wytyczne zalecają różne dawkowanie ondansetronu, ale dane z
meta-analizy porównującej skuteczność ondansetronu w małej dawce (8 mg) z dawkami większymi (24 lub 32
mg), w subanalizie dotyczącej chemioterapii opartej o cisplatynę, wskazują na istotnie większą skuteczność
ondansetronu w większej dawce (p=0,012) [8].
Nie podawano dodatkowo kortykosteroidów, ze względu na obecność deksametazonu w programie DHAP.
Jednakże to leczenie profilaktyczne było nieskuteczne i u pacjenta wystąpiły znaczne nudności oraz uporczywe
wczesne i późne wymioty, których nasilenie udało się zmniejszyć podając dodatkowo dożylnie ondansetron i
tropisetron.
Po takim doświadczeniu przy II cyklu DHAP u naszego pacjenta zintensyfikowano leczenie przeciwwymiotne.

Onkologia Info » Trudności w skutecznym zapobieganiu i leczeniu n...

hPp://onkologia.resmedica.pl/2009/08/21/trudnosci-w-skutecznym...

3 z 7

2010-01-31 04:10

W dniu 1 dodano do ondansetronu aprepitant (125 mg p.o.) oraz dodatkowo deksametazon (12 mg p.o.),
pomimo że lek ten jest podawany w ramach programu DHAP (40 mg/ dobę i.v. w dniach 1-4). Aprepitant
należy do grupy nowych leków - antagonistów receptora dla neurokininy-1 (NK-1), występującego w
odpowiedzialnym za powstawanie wymiotów ośrodku w mózgu oraz w przewodzie pokarmowym [9]. Dodanie
aprepitantu do standardowej terapii złożonej z antagonisty receptora 5-HT3 i deksametazonu znacząco
zwiększa ich skuteczność w zwalczaniu ostrych, jak i późnych wymiotów po chemioterapii zawierającej
cisplatynę [10, 11].
W dniu 2 chemioterapii zastosowano takąż profilaktykę w zmniejszonych dawkach, a w dniu 3 tylko
deksametazon i aprepitant (dawki jak w 2 dniu), natomiast w dniu 4 dodano jedynie deksametazon 8 mg p.o.
Ta indywidualna modyfikacja była skuteczna, bowiem w ocenie chorego aż o 80% zmniejszyły się zarówno
wczesne, jak i późne nudności oraz wymioty.
W trosce o zwiększenie skuteczności leczenia przeciwwymiotnego przy III cyklu DHAP zastąpiono ondansetron
przez innego antagonistę receptora 5-HT3, tj. palonosteron a pozostałe leki podawano jak przy cyklu II.
Palonosteron ma znacząco dłuższy czas półtrwania (40 godzin) i około 100 razy większe powinowactwo do
receptora 5-HT3 [11], dlatego też kontroluje zarówno nudności i wymioty fazy ostrej, jak też istotnie zmniejsza
częstość i nasilenie wymiotów typu późnego [12, 13, 14, 15, 16]. Palonosteron podano w dawce 0,25 mg i.v. 1
godz. przed wlewem cisplatyny i cytarabiny. Podjęta profilaktyka była skuteczna i chory nie odczuwał nudności
ani wymiotów.
W wyniku chemioterapii przy pomocy zestawu DHAP uzyskano drugą remisję całkowitą i tym razem chory
zgodził się na megachemioterapię z autologicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych z
krwi obwodowej.
Przedstawiony przypadek ilustruje trudności w ocenie gotowości do nudności i wymiotów u chorego na
chłoniaka złośliwego i wyboru odpowiedniej profilaktyki.
PIŚMIENNICTWO:
1. Bloechel-Daum B., Deuson R.R., Mavros P. i wsp.: Delayed nausea and vomi<ng a_er moderately or highly
emetogenic chemotherapy con<nue to reduce pa<ent’s quality of life. J Clin Oncol 2006; 24: 4472-4478.
2. Herrstedt J.: Nausea and emesis: S<ll an unsolved problem in cancer pa<ents? Support Care Cancer 2002;
10: 85-87.
3. Kris M.G., Hesketh P.J., Herrstedt J. i wsp.: American Society of Clinical Oncology guideline for an<eme<cs in
oncology: Update 2006. J Clin Oncol 2006; 24: 2932-2947.
4. Jordan K., Sippel C., Schmoll H-J.: Guidelines for an<eme<c treatment of chemotherapy-induced nausea and
vomi<ng: past, present, and future recommenda<ons. Oncologist 2007; 12: 1143-1150.
5. Kiełbiński M., Kawecki A., Krzakowski M., Podolak-Dawidziak M., Kuliczkowski K.: Nudności i wymioty
związane z chemioterapią i radioterapią, Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w
nowotworach złośliwych. Cz. I. Onkologia w Praktyce Klinicznej (red. Krzakowski M.), Via Medica, Gdańsk
2007: 427-433.
6. Na<onal Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Prac<ce Guidelines in Oncology TM: An<emesis,
V.3.2008. Available at

hPp://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/an<emesis.pdf

7. Feyer P., Maranzano E., Molasio<s. i wsp.: Radiotherapy – induced nausea and vomi<ng: an<eme<c
guideline. Support Care Cancer 2005; 13: 122-128.
8. Jordan K., Hinke A., Grothey A. i wsp.: A meta-analysis comparing the efficacy of four 5-HT3 – receptor
antagonists for acute chemotherapy-induced emesis. Support Care Cancer 2007; Jan. 5 (Epub ahead of print).
9. Hesketh P.J., Grunberg S.M., Gralla R.J. i wsp.: The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the
preven<on of chemotherapy-induced nausea and vomi<ng. A mul<na<onal, randomized, double-blind,
placebo-controlled trial in pa<ents receiving high-dose cispla<n – the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J
Clin Oncol 2003; 21: 4112-4119.
10. Schmoll H.J., Aapro M.S., Poli-Bigeli S. i wsp.: Comparison of an aprepitant regimen with a mul<ple day
ondansetron regimen, both with dexamethasone, for an<eme<c efficacy in high-dose cispla<n treatment. Ann
Oncol 2006; 17: 1000-1006.
11. Grunberg S.M., Koeler J.M.: Palonosetron: a unique 5-HT3-receptor antagonist for the preven<on of
chemotherapy-induced emesis. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 2297-2303.
12. Eisenberg P., Figueroa-Vadillo J., Zamora R. i wsp.: Improved preven<on of moderately emetogenic
chemotherapy-induced nausea and vomi<ng with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor

Onkologia Info » Trudności w skutecznym zapobieganiu i leczeniu n...

hPp://onkologia.resmedica.pl/2009/08/21/trudnosci-w-skutecznym...

4 z 7

2010-01-31 04:10

antagonist: results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron. Cancer 2003; 98: 2473-2482.
13. Gralla R., Lichinitser M., Van der Vegt S. i wsp.: Palonosetron improves preven<on of chemotherapy-
induced nausea and vomi<ng following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double blined
randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann Oncol 2003; 14:
1570-1577.
14. Grote T., Hajdenberg J., Cartmell A. i wsp.: Combina<on therapy for chemotherapy-induced nausea and
vomi<ng in pa<ents receiving moderately emetogenic chemotherapy: palonosetron, dexamethasone, and
aprepitant. J Support Oncol 2006; 4: 403-408.
15. Hesketh P.J.: Chemotherapy-induced nausea and vomi<ng. N Engl J Med 2008; 358: 2482-2494.
16. Herrstedt J.: An<eme<cs: an update and the MASCC guidelines applied in clinical prac<ce. Nature Clin
Prac<ce Oncol 2008; 5: 32-43.

*Adres do korespondencji:
Prof. dr hab. n. med. Maria Podolak-Dawidziak
Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM
50-367 Wrocław, ul. Pasteura 4
tel.: [phone]
e-mail:

[e-mail]

Pracę nadesłano: 27.08.2008 r.
Przyjęto do druku: 24.09.2008 r.

barbarabozek

Onkologia info, Numer 5, Tom V, Wrzesień-Październik 2008

,

Onkologia ogólna

,

opisy

przypadków

nudności i wymioty

,

środki przeciwwymiotne.

,

terapia nowotworów

Komentarze (0)

Trackbacki (0)

Zostaw komentarz

Trackback

Brak komentarzy

1.

Brak jeszcze trackbacków

1.

Nazwa (wymagane)

E-Mail (nie będzie wyświetlany) (wymagane)

Strona

Zasybskrybuj źródło komentarzy

Dodaj komentarz

Spam Protection by

WP-SpamFree

Osteosarcoma i sarcoma Ewingi - pierwotne nowotwory złośliwe kości

Inwazyjne zakażenie grzybicze o e<ologii

Mucor sp. u dzieci leczonych z powodu ostrej białaczki. Problem diagnostyczno-terapeutyczny.
RSS feed

Strony

Informacje ogólne
Kontakt
Redakcja i Rada naukowa

Onkologia Info » Trudności w skutecznym zapobieganiu i leczeniu n...

hPp://onkologia.resmedica.pl/2009/08/21/trudnosci-w-skutecznym...

5 z 7

2010-01-31 04:10