Wpływ reaktywnych form tlenu na ośrodkowy układ
nerwowy

The influence of reactive oxygen species on the central
nervous system

Marzena Gutowicz

Katedra i Zakład Biochemii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Streszczenie

Stresoksydacyjnywkomórkachorganizmutoprzewagapotencjałuoksydacyjnegonadstatusem

antyoksydacyjnym.Przyczynąstresuoksydacyjnegosąreaktywneformytlenu(RFT)powstają-

cepodczasniepełnejredukcjicząsteczkitlenuwłańcuchuoddechowymorazwielereakcjibio-

chemicznychzachodzącychwkomórce.SkutkiemdziałaniaRFTsąuszkodzeniabłonkomórko-

wych,zmianystrukturalneifunkcjonalnebiałekenzymatycznychinieenzymatycznych,zaburzenia

wbudowieDNA.Przyczynąstresuoksydacyjnegomożebyćnietylkonadmiernewytwarzanie

wolnychrodników,alerównieżspadekaktywnościenzymówantyoksydacyjnychi/lubobniżenie

poziomuczynnikówredukujących.

Mózgjestnarządemszczególniewrażliwymnadziałaniereaktywnychformtlenuzewzględu

nadużązawartośćnienasyconychkwasówtłuszczowych,intensywnymetabolizmtlenowyisto-

sunkowomałąaktywnośćenzymówantyoksydacyjnych.Licznedanewskazująnaudziałstresu

oksydacyjnegowpatogeneziewieluchoróbneurodegeneracyjnych

Słowa kluczowe:

ośrodkowy układ nerwowy • reaktywne formy tlenu • stres oksydacyjny

Summary

Oxidativestresscanbedefinedasariseofoxidativepotentialordecreaseofantioxidantstatus.

Oxidativestressiscausedbyreactiveoxygenspecies(ROS)whichareproducedbyone-elec-

tronreductionofoxygenintheelectrontransportchain,aswellasmanyotherreactions.Effects

ofROScanresultincellularmembranedamage,structuralandfunctionalchangesinenzymatic

andnon-enzymaticproteins,anddamagetotheDNAstructure.Excessivegenerationoffreera-

dicals,decreaseofenzymaticantioxidantactivity,and/orreducingagentsareconsideredasthe

maincausesofoxidativestress.

Sincethebraincontainsalargeamountofpolyunsaturatedfattyacids,consumesupto20%of

oxygenusedbythewholebody,andshowslowantioxidantactivity,itseemstobeespeciallyvul-

nerabletooxidativestress.

Numerousdatashowthesignificantroleofoxidativestressinpathogenesisofmanyneurodege-

nerativediseases.

Key words:

central nervous system • reactive oxygen species • oxidative stress

Received: 2010.10.20
Accepted: 2011.01.28
Published: 2011.02.19

104

Review

www.

phmd

.pl

® Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; 65: 104-113

e-ISSN 1732-2693

® Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; 65

- - - - -

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

WskładOUNwchodzimózgowieirdzeńkręgowy,zbu-

dowanezkilkutypówkomórek,zktórychnajważniejszy-

misąneuronyiglej.Zadaniemneuronówjestodbieranie,

analizowanie,przetwarzanieiwysyłaniesygnałówdona-

rządówefektorowych.Komunikacjamiędzyneuronalna

odbywasiępoprzezsynapsyzudziałemróżnychneuro-

przekaźników(acetylocholina,noradrenalina,glutaminian,

serotonina,dopamina,GABA,NOiin.).

Komórkiglejumożnapodzielićnamakroglej(astrocyty

ioligodendrocyty)imikroglej.Komórkitenieprzekazu-

jąimpulsównerwowych,alepełniąfunkcjepomocnicze.

Głównymzadaniemoligodendrocytówjesttworzenieosło-

nekmielinowychaksonówiwspółudziałwprocesachme-

tabolicznychneuronów.Komórkimikroglejuuczestniczą

wobronieimmunologicznej,większośćznichtomakrofagi

osiadłeusuwająceześrodowiskaróżnepatogenyiobumarłe

neurony[92,96].Systemantyoksydacyjnyidetoksykacyj-

nyneuronówjestmałowydajny,dlategowiększośćfunkcji

obronnychprzejęłyastrocyty,którekontrolujągospodarkę

energetycznąneuronów,procesyoksydacyjno-antyoksyda-

cyjneorazrównowagęjonową.Magazynująiwydzielają

takieantyoksydantyjakglutationczykwasaskorbinowy,

służązamagazynsubstancjitoksycznychiproduktów

przemianymaterii.Astrocytywychwytujązkrwigluko-

zę,wbudowująjąwglikogenorazprzekształcająwmle-

czanidostarczajągoneuronom,atakżesyntetyzująciała

ketonowenapotrzebyneuronów.Ponadtowydzielajączyn-

nikiwzrostowe,uczestnicząwtworzeniusynapsitrans-

misjisynaptycznej,atakżeregulująneurogenezęwhipo-

kampieistrefiepodkomorowej[47,98].

W

olne

rodniki

tlenoWe

i

ich

pochodne

W

mózgu

człoWieka

Mózgczłowiekatoprawie2%masyciała,azużywa20%

całkowitejilościtlenupobieranegoprzezorganizm.Jak

wiadomotlenjestniezbędnydożycia,gdyżdziękiniemu

możliwejestuzyskanieenergiiwprocesieutleniania,ale

możeteżdziałaćtoksycznie,ponieważwwieluukładach

biologicznychzostajeprzekształconywreaktywneformy

(RFT).Doreaktywnychformtlenunależązarównowol-

nerodnikitlenowe(WRT)jakizwiązki,któremajązdol-

nośćichgenerowania.Prawie90%RFTpowstajewłań-

cuchuoddechowym,aleichźródłemsąrównieżreakcje

katalizowaneprzezoksydazy,cytochromP-450,procesy

hydroksylacjiniektórychksenobiotyków,promieniowanie

Full-text PDF:

http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=933486

Word count:

3919

Tables:

—

Figures:

2

References:

111

Adres autorki:

dr n. med. Marzena Gutowicz, Katedra i Zakład Biochemii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. S. Banacha 1,

02-097 Warszawa; e-mail: [e-mail]

Wykaz skrótów:

DA – dopamina; DHA – kwas dokozaheksaenowy; DOPA – 3,4-dihydroksyfenyloalanina;
DOPAC – kwas dihydroksyfenylooctowy; GABA – kwas gamma-aminomasłowy; GSH – zredukowany
glutation; HO

2

•

– rodnik wodoronadtlenkowy; L

•

– lipidowy rodnik alkilowy; LOO

•

– lipidowy rodnik

nadtlenkowy; MAO – oksydaza monoaminowa; MDA – dialdehyd malonowy; NF-

kB – jądrowy

czynnik transkrypcyjny

kB (nuclear factor kB); NO – tlenek azotu; NOS – syntaza tlenku azotu;

O

2

–.

– anionorodnik ponadtlenkowy;

•

OH – rodnik hydroksylowy; ONOO

–

– nadtlenoazotyn;

OUN – ośrodkowy układ nerwowy; RFT – reaktywne formy tlenu; SOD – dysmutaza ponadtlenkowa;
WNKT – wielonienasycone kwasy tłuszczowe; WRT – wolne rodniki tlenowe.

Ryc. 1. Wzajemna wymiana składników między

astrocytem i neuronem

Gutowicz M. – Wpływ reaktywnych form tlenu na ośrodkowy układ nerwowy

105

- - - - -

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

jonizujące,jonymetaliprzejściowych,zanieczyszczenia

środowiskoweiwieleinnychczynników[11,28].Wolne

rodnikisątoatomylubcząsteczkizawierającejedenlub

więcejniesparowanychelektronównaorbitaluwalencyj-

nym.CharakterystycznącechąWRTjestichdużareak-

tywnośćikrótkiokrespółtrwaniawynikającyzdążenia

dosparowaniaelektronówprzezodebranieluboddanie

ichinnymcząsteczkom.Wwynikudziałaniareaktywnych

formtlenudochodzidowielorakichuszkodzeńwewnątrz-

komórkowych,takichjakperoksydacjalipidówbłonko-

mórkowych,inaktywacjaenzymów,uszkodzenieDNA,

zmianystrukturalnewcząsteczkachbiałekiwęglowoda-

nów.Oksydacyjniezmodyfikowanezwiązkiicząstecz-

kizaburzająhomeostazękomóreknerwowych,comoże

prowadzićdoichśmierciwwynikuapoptozylubnekro-

zy[8,100].Licznebadaniawskazują,żereaktywneformy

tlenymogąsięprzyczyniaćdorozwojuwieluchoróbneu-

rodegeneracyjnych.WiększośćRFTpowstajepodczasjed-

no-,dwu-lubtrójelektronowejredukcjicząsteczkitlenu

włańcuchuoddechowym.

Anionorodnik ponadtlenkowy O

2

–

·

Wwynikujednoelektronowejredukcjitlenupowstajeanio-

norodnikponadtlenkowy:

O

2

+e

–

®O

2

–.

Głównym„producentem”O

2

–.

wmózgusąmitochondria

(zwłaszczaIkompleksłańcuchaoddechowegoorazko-

enzymQ

10

).Anionorodnikponadtlenkowypowstajerów-

nieżpodczas„wybuchutlenowego”woligodendrocytach

wwynikudziałaniaoksydazyNAD(P)Horazwinnych

reakcjachoksydoredukcyjnych.BogatymźródłemO

2

–.

są

mikrosomy,gdziedziałałańcuchtransportuelektronów

isystemmonooksygenazzależnychodcytochromuP-450.

WperoksysomachgłównymźródłemO

2

–.

jestoksydaza

ksantynowautleniającahipoksantynęiksantynędokwa-

sumoczowegoorazłańcuchtransportuelektronówzwiąza-

nyzreduktaząNADHicytochromemb5.Autooksydacja

adrenaliny,noradrenalinyizwiązkówtiolowychrównież

prowadzidopowstaniaanionorodnikaponadtlenkowego.

Anionorodnikponadtlenkowynienależydonajbardziejre-

aktywnychWRT,alemazdolnośćutlenianiajonówme-

taliprzejściowych,przezcomożeinaktywowaćenzymy,

którychtemetalesąkofaktorami.Matakżezdolnośćutle-

nianiacysteiny,cozmieniakonformacjębiałekimożepo-

zbawiaćenzymyaktywnościbiologicznej[20,41,48,110].

Znacznie silniejszym utleniaczem jest sprotonowa-

napostaćanionorodnikaponadtlenkowegoczylirodnik

wodoronadtlenkowy(HO

2

•

),któryłatwiejdyfundujeprzez

błonyiszybciejwchodziwreakcjęzezwiązkamioładun-

kuujemnym.Jestontakżegłównyminicjatoremperoksy-

dacjilipidów[94].

Nadtlenek wodoru H

2

O

2

Podczasdwuelektronowejredukcjicząsteczkitlenupo-

wstajenadtlenekwodoru:

O

2

+2e

–

+2H

+

®H

2

O

2

Powstajeonrównieżwwynikudysmutacjidwóchaniono-

rodnikówponadtlenkowych.Procestenmożeprzebiegać

spontanicznie,alewkomórceponad90%tegotypureak-

cjizachodzizudziałemdysmutazyponadtlenkowej(SOD):

O

2

–.

+O

2

–.

+2H

+

®

SOD

H

2

O

2

+O

2

Nadtlenekwodorupowstajetakżewwynikudziałaniaoksy-

dazyD-aminokwasowej,glikolanowej,aldehydowejiwielu

innychoksydoreduktaz,którewspółpracujązFADH

2

jako

koenzymem.Wmózguistotnymi„producentami”H

2

O

2

są

oksydazymonoaminowe(MAO)utleniającedopaminędo

kwasudihydroksyfenylooctowego(DOPAC)orazreakcje

samoutlenianiadopaminydomelanin[50,68]:

DA+O

2

+H

2

O

®

MAO

DOPAC+NH

3

+H

2

O

2

Dużeilościnadtlenkuwodorupowstająwfagocytują-

cychkomórkachmikroglejupodczas„wybuchutlenowe-

go”.ReaktywnośćH

2

O

2

jestnajniższazewszystkichRFT.

Jednakdługiokrespółtrwaniaorazbrakładunkuelektrycz-

negopowoduje,żeH

2

O

2

możeswobodniedyfundowaćprzez

błonykomórkowedziałającdalekoodmiejscapowstania.

BezpośrednionieutleniaonlipidówbłonowychaniDNA,

alemożeutleniaćgrupytiolowe,fenolowe,tioestrowe,czy

indoloweróżnychzwiązków.Wkomórcenadtlenekwodo-

rurozkładanyjestdowodyprzezkatalazęiperoksydazę

glutationową[11,30].

Rodnik hydroksylowy

•

OH

H

2

O

2

wobecnościjonówmetaligrupprzejściowychwy-

twarzarodnikhydroksylowy:

Fe

2+

+H

2

O

2

®Fe

3+

+

•

OH+OH

–

(reakcjaFentona)

Rodnikhydroksylowymożeteżpowstaćwreakcjinadtlen-

kuwodoruzanionorodnikiemponadtlenkowymzudzia-

łemjonówmetali[62]:

O

2

–.

+H

2

O

2

®

Fe

2+

/Cu

1+

•

OH+OH

–

+O

2

(reakcjaHabera-Weissa)

WmózgugłównymźródłemżelazadoreakcjiFentona

iHabera-Weissasąferrytyna,neuromelaninaorazmikro-

glej.Rodnikhydroksylowynależydonajbardziejagresyw-

nychWRT.Możeonbyćdonoremiakceptoremelektronu,

więcmożebyćzarównoreduktoremiutleniaczem.Dzięki

bardzodużejreaktywnościimałejswoistościsubstratowej

•

OHmożeatakowaćwszystkiecząsteczkizjakimizetknie

sięwkomórce.Rodnikhydroksylowyuszkadzabiałka

przezutlenienieresztaminokwasóworazgrupsulfhydry-

lowych.ModyfikujerównieżzasadyazotowewDNA,co

1

O

2

O

2

-

O

2

2-

O

-

O

-2

HO

2

-

H

2

O

2

HO

·

H

2

O

H

+

2H

+

H

+

2H

+

e

e

e

e

Ryc. 2. Wolne rodniki tlenowe

Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; tom 65: 104-113

106

- - - - -

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

możepowodowaćpęknięciapodwójnejhelisy.Narażone

najegodziałaniesązwłaszczanienasyconekwasytłusz-

czowe,cojestwyjątkowoniebezpiecznedlatkankimó-

zgowej,któraażw60%zbudowanajestzlipidów.Duże

ilości

•

OHpowstająwfagocytującycholigodendrocytach

wreakcjikatalizowanejprzezmieloperoksydazę[49,15].

Rodnikhydroksylowywmózguhamujeaktywnośćoksy-

dazmonoaminowych(MAO-A,MAO-B),enzymówodpo-

wiedzialnychzakatabolizmtakichneuroprzekaźnikówjak

dopamina,noradrenalinaczyserotonina.Przyczyniasięteż

doutratyneuronówwniedokrwieniumózgu,wchorobach

ParkinsonaiAlzheimera.Wreakcji

•

OHzdopaminąpo-

wstaje6-hydroksydopaminauznawanazagłównyczynnik

odpowiedzialnyzapatogenezęchorobyParkinsona[6,81].

Tlenek azotu NO

Dowolnychrodnikówzaliczamyteżtlenekazotuwytwa-

rzanygłównieprzezsyntazętlenkuazotuzargininyiO

2

.

Wneuronachwystępujeizoenzymkonstytutywnysyntazy

NO(nNOS),natomiastwmakrofagachiglejuindukowany

(iNOS).AktywnośćnNOSzależnajestodjonówwapnia

ikalmoduliny.NOwmózgupełnifunkcjęneuroprzekaź-

nikaineuromodulatora,jednakzewzględunaswójwol-

norodnikowycharaktermożerównieżdziałaćtoksycznie.

Zaobserwowanowzroststężeniatlenkuazotuwmózgu

osóbzestwardnieniemrozsianym[102].

Tlenekazotułatwowchodziwreakcjęzżelazemkomplek-

sówżelazowo-siarkowychihemu,inaktywująctakiebiałka

jakcytochromy,hemoglobinaczykatalaza.Możeteżuwal-

niaćżelazozferrytyny,cojestszczególnieniebezpieczne

wniektórychstrukturachmózgu[63,82].Nadmiernewy-

twarzanieNOmożeprowadzićdodegeneracjineuronów,

ponieważjestoninhibitoremoksydazycytochromowej–

ostatniegoenzymułańcuchaoddechowego.NOiinneWRT

utleniająaktywneresztycysteinywneurograninie–neuro-

nalnejkinaziebiałkowejC,aliczbapowstałychmostków

disiarczkowychzależyodnasileniastresuoksydacyjnego.

WiążącsięzgrupąhemowącyklazyguanylowejNOakty-

wujejąizapomocąpowstałegocGMPwywołujeróżno-

rodneskutkibiologiczne.Łatwowiążesięzglutationem

lubzinnymizwiązkamitiolowymitworząctzw.nitrozo-

tiole,któreodgrywająważnąrolęwtransporcie,magazy-

nowaniuimetabolizmieNO[80,95].Wwynikureakcji

tlenkuazotuzanionorodnikiemponatlenkowympowsta-

jewysokoreaktywnynadtlenoazotyn(ONOO

–

),któryni-

trozylujebiałka,zasadyazotowewDNA,hamujegliko-

lizę(awięcteżsyntezęATP),uszkadzafosfolipidybłon

synaptycznych.ONOO

–

zaburzafosforylacjębiałekijest

aktywatoremkinazytyrozynowejonkogenusrc.obniżateż

stężenieGSHorazhamujeaktywnośćsyntetazyglutami-

nowej.Wneuronachnadtlenoazotynaktywujeapoptozę,

natomiastwastrocytachjąhamuje[36,57,58].

S

treS

okSydacyjny

W

oun

WsprawniefunkcjonującychkomórkachOUNpanujerów-

nowagamiędzypowstawaniemwolnychrodnikówaichusu-

waniemPrzesunięcierównowagiwkierunkutworzeniaRFT

generujestresoksydacyjny.Inaczejmówiąc,stresoksy-

dacyjnyjesttowzrostpotencjałuutleniającegodopozio-

muzagrażającegostabilnościstrukturkomórkowych[89].

Zużywając20%tlenumózgjestszczególnienarażonyna

atakwolnychrodników.Około5%tlenu,któryjestwykorzy-

stywanywłańcuchuoddechowymwmitochondriachoraz

wperoksysomachimikrosomachzamienianejestwjegore-

aktywneformy[48,52].Zewzględunaswójkształt,neuro-

nywykazująbardzoniekorzystnystosunekpowierzchnido

objętości,dlategonajbardziejnarażonenadziałaniewolnych

rodnikówsąbłonykomórkowe,wktórychmożewystąpić

wieleszkodliwychprocesów,takichjak:zmianapłynności

błonspowodowanaperoksydacjąlipidów,modyfikacjaak-

tywnościenzymówbłonowych,utlenianiegruptiolowych

białekbłonowych,rozprzęgnięcietransportubłonowego,

zmianacharakteruantygenowegobłonorazderegulacja

potencjałubłonowego.Przyczynąstresuoksydacyjnego

wmózgumożebyćnadmiernewytwarzaniewolnychrod-

ników,obniżenieaktywnościenzymówantyoksydacyjnych

i/lubobniżeniestężeniaczynnikówredukujących[56,69].

W

płyW

reaktyWnych

form

tlenu

na

Składniki

komórek

oun

Lipidy

Najpowszechniejwystępującymprocesemwolnorodnikowym

wkomórcejestłańcuchowaperoksydacjalipidów,polegająca

nautlenianiuresztwielonienasyconychkwasówtłuszczowych

(WNKT),którewchodząwskładfosfolipidówbłonowych

ilipoprotein.Procestenmożezachodzićnieenzymatycznie

wwynikureakcjiwolnorodnikowych,bądźzudziałemenzy-

mów,takichjakcyklooksygenazyilipooksygenazy.Proces

nieenzymatycznejautooksydacjimożnapodzielićnatrzyeta-

py:inicjację,prolongacjęiterminację.Inicjacjęperoksyda-

cjilipidówmogązapoczątkowaćtakieRFTjak:ozon,NO,

ONOO

–

,rodnikhydroksylowyiwodoronadtlenkowy,atak-

żepośredniojonymetaliprzejściowych[3,37,71].Wwyni-

kuusunięciawodoruzgrupymetylenowejnienasyconego

kwasutłuszczowegoprzezrodniktlenowypowstajerodnik

alkilowyzniesparowanymelektronemprzyatomiewęgla:

LH

®

RFT

L

•

Rodnikalkilowymożereagowaćztlenemipowstajerod-

niknadtlenkowy:

L

•

+O

2

®LOO

•

Wfazieprolongacjirodniknadtlenkowyreagujezinnym

nienasyconymkwasemtłuszczowymgenerującwodoro-

nadtleneklipidowyikolejnyrodnikalkilowy:

LOO

•

+LH

®LOOH+L

•

LOO

•

iL

•

mogąutleniaćkolejnecząsteczkikwasówtłuszczo-

wych,jesttoreakcjałańcuchowa,wwynikuktórejmożedojść

doautooksydacjikilkusetcząsteczekWNKT.Terminacjape-

roksydacjimożezajśćwreakcjidysproporcjonowaniadwóch

rodnikówalkilowychlubnadtlenkowych[77,85]:

L

•

+L

•

®LL

LOO

•

+LOO

•

®LOOL+O

2

lubwreakcjimiędzydwomaróżnymirodnikami:

LOO

•

+L

•

®LOOL

Gutowicz M. – Wpływ reaktywnych form tlenu na ośrodkowy układ nerwowy

107

- - - - -

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Produktyperoksydacjiulegajądalszymprzemianomdo

fragmentóworóżnejdługości.Najbardziejznanymwy-

znacznikiemautooksydacjilipidówjestdialdehydmalono-

wy(MDA),aleopróczniegopowstajewieleinnychzwiąz-

kówocharakterzealdehydów,ketonów,epoksydówczy

węglowodorównp.wwynikuperoksydacjikwasuarachi-

donowegopowstajeponad60różnychzwiązków.Wtrak-

ciemetabolizmukwasuarachidonowegopowstajerów-

nieżanionorodnikponadtlenkowy(wwynikudziałania

lipooksygenazy)irodnikhydroksylowy(wwynikudzia-

łaniacyklooksygenazy).Końcoweprodukty

b-degradacji

WNKTreagujązinnymilipidami,zgrupamitiolowymi

iaminowymibiałek,zzasadamiazotowymikwasównu-

kleinowychiaminocukramiwywołującróżnorakieskutki,

takiejak:zmianawłaściwościantygenowychbiałek,inak-

tywacjaenzymów,zahamowaniereplikacjiitranskryp-

cji,mutagenezaikancerogeneza[11,109].Najgroźniejszy

zmetabolitów–4-hydroksy-2-nonenalhamujeglikolizę,

syntezębiałekikwasównukleinowych.Upośledzatrans-

portglukozyiglutationu,uszkadzaneuronycholinergicz-

neiprzyspieszaapoptozękomóreknerwowych[18].Mózg

człowiekawponad60%składasięzlipidów,awiększość

znichtofosfolipidybłonowezresztaminienasyconych

kwasówtłuszczowych.Peroksydacjiszczególniełatwo

ulegająkwasarachidonowy(20:4n-6)idokozaheksaeno-

wy(22:6n-3;DHA),którestanowiągłównąpulęWNKT

wmózgu.PodczasperoksydacjiDHApowstajązwiąz-

kizwaneneuroprostanami,gdyżznalezionojegłównie

wneuronach.Pozatymdużestężenieżelazawniektórych

strukturachmózgudodatkowoprzyspieszautlenianieli-

pidów.Aldehydoweproduktyperoksydacjilipidówmogą

kowalencyjniewiązaćsięwreakcjiMichaelazgrupami

tiolowymibiałeklubzglutationem,obniżającichstęże-

niewkomórce.MogąteżtworzyćzasadySchiffazwol-

nymigrupamiaminowymiaminokwasówlubwiązaćsię

zzasadamiazotowymiDNAinicjującprocesymutagene-

zyikancerogenezy.Stężenieproduktówperoksydacjili-

pidówuchorychnaParkinsonajest8-krotniewyższeniż

uosóbzdrowych[5,17,38].

Białka

Dużaaktywnośćmetabolicznaitlenowamózgujestszcze-

gólnieniebezpiecznadlabiałek.Reaktywneformytlenu

uszkadzająstrategiczneaminokwasy,takiejakcysteina,

seryna,tyrozynaczytreoninazmieniającaktywnośćen-

zymówiwłaściwościbiałeknieenzymatycznych[99].Pod

ichwpływemmożedojśćdoutlenieniazarównołańcucha

polipeptydowego,jakiresztaminokwasowych.Możeto

prowadzićdofragmentacjipolipeptydu,tworzeniawiązań

krzyżowych,zmianstrukturyaminokwasów,copowoduje

najczęściejutratębiologicznychfunkcjibiałka,alemoże

teżspełniaćfunkcjeregulatorowe[11,84].

WiększośćWRTmazdolnośćinicjacjioksydacjibiałek,

alenajgroźniejszyjestrodnikhydroksylowy.

•

OHzwykle

odrywaprotonprzywęglu

awytwarzającrodnikalkilowy,

któryreagującztlenemtworzyrodnikalkoksylowy.Oba

terodnikimogąutleniaćkolejneaminokwasy,coprowa-

dzidopęknięćwłańcuchupolipeptydowym.Oderwanie

protonuprzywęglu

gglutaminianulubasparaginianu

możerównieżspowodowaćfragmentacjębiałka[29,99].

NajbardziejwrażliwenadziałanieWRTsąaminokwasy

siarkoweiaromatyczne.Cysteinautleniasiędoróżnych

pochodnych(wzależnościodczynnikautleniającegoido-

stęputlenu)lubdocystyny,ametioninadosulfotlenków.

Tyrozynamożezostaćutlenionado3,4-dihydroksyfeny-

loalaniny(DOPA)lubmożetworzyćwiązaniakrzyżowe

zdrugątyrozyną.Wwynikuutlenieniatryptofanupowstaje

formylokinureinaikinureina,ahistydyny2-oksohistydy-

na.Aminokwasyzwolnągrupąhydroksylową,aminową

lubamidowączęstoutlenianesądopochodnychkarbony-

lowychbędącychgłównymwyznacznikiemoksydacyj-

nychuszkodzeńbiałek.Pochodnetemogąreagowaćzli-

zynątworzącwiązaniakrzyżowe[16,25,60,83].

Równieżtlenekazotumożezmieniaćfunkcjewielubiałek

ienzymów.ReagujączgrupąhemowącytochromuP-450

hamujejegoaktywność.Indukujeteżbiałkop53(supresor

onkogenezy),wywołującapoptozękomóreknerwowych.

NOtworzącnitrozo-żelazowo-siarkowykomplekszako-

nitaząblokujecyklKrebsa,atakżewzależnościodstęże-

nia,możehamowaćposzczególneenzymyłańcuchaodde-

chowegoidehydrogenazępirogronianową.Zahamowanie

aktywnościenzymówzwiązanychzmetabolizmemener-

getycznymjestzabójczedlaneuronów,zewzględunaich

dużezapotrzebowanienaATP[10,32,64].

Wysocereaktywnymczynnikiemutleniającymjestrów-

nieżnadtlenoazotyn,któryopróczzdolnościoksydacyj-

nychwykazujeaktywnośćnitrowania(przyłączanieNO

2

)

initrozowania(przyłączanieNO)resztaminokwasów.

WwynikureakcjiONOO

–

zpierścieniemarylowymty-

rozynypowstaje3-nitrotyrozynalub2,5-dinitrotyrozyna,

copowodujeinaktywacjętakichenzymówjak:SOD-1,

syntetazaglutaminowa,syntazaprostacykliniin.[35,36].

WynikiemdziałaniaRFTjestzmianaaktywnościbiałek

regulatorowych,cojestszczególnieniebezpiecznedlame-

tabolizmukomóreknerwowych.Reaktywneformytlenu

zaburzająfunkcjonowaniekaskadprzekazywaniasygna-

łówwewnątrzkomórkowychorazmodyfikujączynniki

transkrypcyjnegenówodpowiedzinastresoksydacyjny

poprzezzmianęichkonformacjii/lubutlenieniestrate-

gicznychaminokwasów,takichjakcysteina,tyrozyna,czy

seryna.Dobiałekszczególniewrażliwychnaszoktlenowy

należątioredoksyna,transferazaS-glutationowaoraztzw.

kinazystresu–enzymyuaktywnianeprzezbiałkabogate

wcysteinę,którychkonformacjazostałazmienionaprzez

wolnerodniki[2,24].

Oksydacyjnieuszkodzonebiałkazazwyczajtracąaktywność

biologiczną,mająteżtendencjędotworzeniaagregatów,

ponieważprzestająbyćrozpoznawaneprzezproteasomy

oraznieulegająubikwitynacji.Stężeniegrupkarbonylo-

wych–głównegomarkeraoksydacjibiałek–wistocie

czarnejjestdwukrotniewyższeuchorychnaParkinsona

niżuosóbzdrowych[91,69].

Kwasy nukleinowe

DNAzewzględunaswefunkcje,czyliprzechowywanie,

powielanieiprzekazywanieinformacjigenetycznej,jest

bardziejodpornynadziałanieRFTniżinneskładnikiko-

mórki.NajgroźniejszymdlaDNAjestrodnikhydroksylo-

wy,któryuszkadzazarównozasadyazotowe,resztycukro-

we,jakiwiązaniafosfodiestrowe,powodującmodyfikację

nukleotydóworazpęknięcianiciDNA.Najczęstszym

Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; tom 65: 104-113

108

- - - - -

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

uszkodzeniomulegająresztytymidynyprowadzącdopo-

wstaniadimeróworazróżnychnadtlenków.Wwynikure-

akcji

•

OHzguaninąpowstaje8-hydroksyguanina,atopro-

wadzidomutacjityputranswersjiG-C

®T-A.Utlenienie

podwójnychwiązańwpierścieniucytozynyprowadzido

powstania5-hydroksycytozyny.Równiegroźnymjak

•

OH

jestnadtlenoazotyn,któryopróczutlenianianukleotydów

mateżzdolnośćichnitrowania.Wreakcjizguaninątwo-

rzy8-nitroguaninę,powodująctranswersjęG-C

®T-A.RFT

zwiększająstężeniejonówwapniawkomórce,coprowa-

dzidoaktywacjikinazbiałkowychzależnychodCa

2+

od-

powiedzialnychzafosforylacjęczynnikówtranskrypcyj-

nych[72,78].

Modyfikacjezasad,delecje,adduktypirymidynowe,wy-

wołaneWRTprowadządozaburzeńwasocjacjiczynni-

kówtranskrypcyjnych,zmianyramkiodczytu,zwiększo-

nejekspresjiprotoonkogenów,pęknięćchromosomów

iwieluinnychanomaliiczęstodlakomórkiletalnych[27].

Mitochondriazewzględunaobecnośćłańcuchaoddechowe-

gogenerująnajwięcejwolnychrodników.Mitochondrialny

materiałgenetycznyjestszczególnienarażonynamutacje

wywołaneRFT,ponieważniejestchronionyprzezbiałka

histonoweibłonęjądrowąorazniemasekwencjiintrono-

wych[12].JakwrażliwyjestDNAmitochondrialnyświad-

czyto,żenawetw„zdrowych”mitochondriachstwierdzo-

noszesnastokrotniewiększestężenie8-hydroksyguaniny

niżwDNAjądrowym[13].Sześćdziesiątdwaprocentmi-

tochondriówznajdujesięwdendrytacha23%wsynap-

sach,czyliwiększośćenergiiwytwarzanejprzezneurony

zużywanajestnaodbióriprzekazywaniesygnałówner-

wowych,dlategotakniebezpiecznedlaukładunerwowego

sąjakiekolwiekmodyfikacjewmitochondrialnymmate-

rialegenetycznym.Wwiększościchoróbneurodegenera-

cyjnychstwierdzonodysfunkcjęmitochondriówspowodo-

wanąstresemoksydacyjnym[9,43].

S

treS

okSydacyjny

a

choroby

neurodegeneracyjne

Przyczynywieluchoróbneurodegeneracyjnychniezostały

dokońcawyjaśnione.Wieleróżnychczynnikówmożemieć

wpływnaetiologiętychschorzeń:czynnikigenetyczne,

toksyny(endogenneiśrodowiskowe),zakażeniabakteryj-

neiwirusowe.PodejrzewasięteżudziałRFTwpatogene-

ziechoróbParkinsona,Alzheimera,wstwardnieniurozsia-

nymczystwardnieniuzanikowymbocznym.Wielebadań

wskazujenawzrostpoziomuRFTwudarachiuszkodze-

niachmózgu,anawetwchorobachpsychicznych[50,44].

Neuronysąszczególniewrażliwenazaburzeniaoksyda-

cyjne,zewzględunanasilonymetabolizmtlenowy,dużą

zawartośćnienasyconychkwasówtłuszczowychorazrela-

tywnieniskipoziomantyoksydantów(zarównoenzyma-

tycznychjakinieenzymatycznych).Nawetkrótkotrwałe

niedotlenieniepowodujewzroststężeniaRFTiuszkodze-

nialipidów,białekiDNA[56,109].

Choroba Alzheimera (AD)–charakterystycznymobja-

wemtejchorobysązłogibeta-amyloiduwprzestrzenimię-

dzykomórkowejorazodkładaniecytoszkieletarnychbiałek

tauwewnątrzneuronów.Pozatymnastępujeutrataneuro-

nówcholinergicznychwprzodomózgowiu,zmianywsy-

napsachkorymózgowejihipokampa[59].

Wmózguosóbzmarłychipłyniemózgowo-rdzeniowym

chorychzaobserwowanopodwyższonestężenie4-hydrok-

synonenaluidialdehydumalonowego–produktówperok-

sydacjilipidów,wzroststężenianeuroprostanów,produk-

tówperoksydacjikwasudekozaheksaenowegoorazgrup

karbonylowych–produktówutlenianiabiałek.Stwierdzono

takżewzroststężenia8-hydroksyguaniny–markeraoksy-

dacyjnychuszkodzeńDNA,przyobniżonejaktywności

transferazyglutationowej,ważnegozmiataczautlenionych

produktówprzemianmetabolicznych[19,65,70].Unosi-

cieligenuApoE-epsilon-4,kodującegoapolipoproteinęE,

stwierdzononasileniestresuoksydacyjnegowhipokam-

pie[87].Zewzględunaobecnośćłańcuchaoddechowego

mitochondriasąnajbardziejnarażonenautlenianieswo-

ichskładników.WmitochondriachpacjentówzADwy-

stępujetrzyrazywięcejuszkodzeńniżuosóbzdrowych,

stwierdzonoteżzmniejszonąaktywnośćoksydazycyto-

chromowejwkorzeczołowejiskroniowej,coprowadzido

akumulacjiproduktówniepełnejredukcjicząsteczkitlenu,

azwłaszczarodnikahydroksylowego[74,101].

Niektórzybadaczesugerująudziałprocesówzapalnych

wpatogeneziechorobyAlzheimera,coprowadzidoakty-

wacjimikroglejuinasileniastresuoksydacyjnegospowo-

dowanegowybuchemtlenowym[22].Dotychczasniema

jednoznacznychopiniiczytopowstającezłogibeta-amylo-

iduaktywująstanzapalnyinadmiernewytwarzanierodni-

ków,czyteżstresoksydacyjnyiczynnikiprozapalnepowo-

dująodkładaniesięzłogówihiperfosforylacjębiałkatau.

Choroba Parkinsona (PD)–poleganapostępującymza-

nikuneuronówdopaminergicznychistotyczarnej.Prowadzi

todoniedoborówdopaminy,coskutkujezaburzeniami

neuromotorycznymi.Jakdotychczasnieustalonojedno-

znacznejprzyczynychorobyParkinsona,wydajesię,że

tychprzyczynmożebyćbardzowieleodgenetycznych

pośrodowiskowe.Spośródwszystkichprzypadków90%

totzw.sporadycznapostaćParkinsona,a10%rodzinna

[107].WkilkurodzinnychpostaciachPDstwierdzonomu-

tacjęwgeniekodującymalfa-synukleinę(PARK1),parki-

nę(PARK2)lubhydrolazęC-końcaubikwitynyUCH-L1

(PARK5).MutacjewgenachPARKpowodująpowstawa-

niebłędniesfałdowanychbiałekorazbiałek,któreniede-

gradująwproteasomachiulegająagregacjiwpostaciciał

Lewy’ego[61,106].

Innateoriazakładadługotrwałąekspozycjęnaniewielkie

dawkiśrodkówtrujących,takichjakpestycydy,ołówczy

konserwanty[53].

Kolejnateoriasugerujedziałanieczynnikainicjującego

zapalenie,możetobyćpatogen,czasoweniedotlenienie

czystresoksydacyjny.Podwpływemczynnikainicjują-

cegoobumieraniewielkaliczbaneuronów,topowoduje

aktywacjęmikroglejuisekrecjęcytokin,którezkoleiak-

tywująwneuronachreceptoryTNF,towłączaszlakapop-

totycznypoprzezaktywacjękaspaz[55,73].

TeoriawolnorodnikowazakładaudziałRFTwpatogene-

ziechorobyParkinsona.Wytwarzaniunadmiernychilości

wolnychrodnikówsprzyjajądużestężeniażelazaidopa-

minywneuronachistotyczarnej.Dopaminajestmetabo-

lizowanaprzezmonooksygenazy,ajednymzproduktów

tejreakcjijestH

2

O

2

,którywreakcjiFentonazudziałem

Gutowicz M. – Wpływ reaktywnych form tlenu na ośrodkowy układ nerwowy

109

- - - - -

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

jonówżelazaprzekształcanyjestwnajbardziejreaktyw-

nyrodnikhydroksylowy.

•

OHreagujeteżzsamądopami-

nąipowstajeneurotoksyczna6-hydroksydopamina,która

uważanajestzajedenzczynnikówwywołującychchoro-

bęParkinsona[21,108].Oudzialestresuoksydacyjnego

wPDświadczywzrostpoziomuproduktówutlenianiabia-

łek,lipidówikwasównukleinowych,orazspadekstęże-

niazredukowanegoglutationuienzymówantyoksydacyj-

nych[15,51].PoziomproduktówutlenianiaDNAwistocie

czarnejchorychnaParkinsonajest16-krotniewyższyniż

uosóbzdrowych[111].

Wwieluprzypadkachzaobserwowanowistocieczarnej

spadekaktywnościkompleksuIłańcuchaoddechowe-

goorazwzrostwytwarzaniaanionorodnikaponadtlenko-

wegoirodnikahydroksylowego,coprowadziłodoutraty

mitochondriówiśmiercineuronów.Potraktowanieszczu-

rówrotenonem–inhibitoremkompleksuIspowodowało

degeneracjęneuronówwsubstancjiczarnejiobjawypo-

dobnedoPD[46,93].

Wlatachosiemdziesiątychub.w.zaobserwowanoobjawy

parkinsonizmuumłodychnarkomanówzażywającychhe-

roinę.Podczasprodukcji„ulicznejheroiny”powstajeme-

tylofenylotetrahydropirydyna(MPTP).Związektenjest

metabolizowanywkomórkachglejuprzezoksydazęmo-

noaminowądobardzotoksycznegoMPP

+

,któryprzenika

doneuronówdopaminergicznychzudziałemtransporte-

rówDAT.MPP

+

pobudzauwalnianiedopaminyzzakoń-

czeńsynaptycznych,uwalniażelazozneuromelaninyna-

silającreakcjęFentonaorazblokujekompleksIłańcucha

oddechowegopowodującśmierćneuronów[54,88].

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS).Jesttochoro-

bazwyrodnieniowaukładunerwowegoopostępującym

przebieguinieznanejjakdotądetiologii.Wchorobietej

dochodzidozanikuneuronówmotorycznychprowadzące

doniewydolnościmięśni,paraliżuiśmierci.Prawie10%

przypadkówALStotzw.rodzinnapostać,zczego2–5%

poleganamutacjiwgeniekodującymmiedziowo-cynko-

wądysmutazęponadtlenkową(SOD1).Wielebadańnad

tymtypemALSwskazujenapodwyższonestężenienad-

tlenkuwodoru,rodnikahydroksylowegoorazproduktów

utlenienialipidów,białekiDNA[4,40,90].

WsporadycznejpostaciALS(niezwiązanejzmutacją

wgenieSOD1)równieżzaobserwowanowzroststężenia

grupkarbonylowychinitrotyrozyny,produktówutlenienia

initrowaniabiałekwrdzeniukręgowymipłyniemózgo-

wo-rdzeniowym[31,103].Atakżeznaczącywzrostpozio-

mu4-hydroksynonenalui8-hydroksyguaninyproduktów

utlenianialipidówiDNAwekrwiipłyniemózgowo-

rdzeniowympacjentówzALS[69,97].Wmózgachosób

zmarłychnaALSstwierdzonospadekaktywnościoksyda-

zycytochromowejiperoksydazyglutationowejorazwzrost

stężenianitrotyrozyny[33,79].

Inne choroby OUN

Udużejgrupypacjentówzestwardnieniemrozsianym

(MS)stwierdzonopolimorfizmgenówkodującychtrans-

ferazyglutationowe,zwłaszczazklasmiipi,coprowa-

dzidoobniżeniapotencjałudetoksykacyjnegoiantyok-

sydacyjnego[67].

Natomiastwpłyniemózgowo-rdzeniowympacjentówzMS

zaobserwowanowzroststężeniadialdehydumalonowego

orazspadekaktywnościperoksydazyglutationowej[23].

RównieżupacjentówzchorobąHuntingtonastwierdzo-

nowyższestężenieMDAwekrwi,orazwyższestężenie

8-hydroksyguaninywmózgu[26,42].

UosóbzzespołemDownawystępujenadekspresjadys-

mutazyponadtlenkowej,coskutkujenadmiernymwytwa-

rzaniemH

2

O

2

iwystąpieniemstresuoksydacyjnego[76].

Wsurowicypacjentówzudaremniedokrwiennymstwier-

dzonopodwyższonestężenieMDAorazobniżonąaktyw-

nośćwiększościenzymówantyoksydacyjnych[1].

Równieżwprzypadkubakteryjnegozapaleniaoponmózgo-

wychstwierdzonowpłyniemózgowo-rdzeniowymwzrost

parametrówstresuoksydacyjnegowyrażonegoperoksyda-

cjąlipidów.Nastąpiłteżwzrostaktywnościdysmutazypo-

nadtlenkowejitransferazyglutationowejorazspadekstę-

żeniazredukowanegoglutationu[34].

Niektórzybadaczetwierdzą,żeczęśćprzypadkówcho-

róbpsychicznychmożemiećpodłożewolnorodnikowe.

Uwielupacjentówleczonychzpowoduschizofreniizaob-

serwowanowzrostaktywnościSOD,natomiastupacjen-

tówznieleczonąschizofreniąstwierdzonoobniżonąak-

tywnośćSODorazpodwyższonestężenieMDA[66,104].

Corazwięcejbadańwskazujenapowiązaniestresuoksy-

dacyjnegozchorobamizwiązanymizośrodkowymukła-

demnerwowym,choćniezawszemożnastwierdzićczy

strestenjestprzyczyną,czyskutkiemdanejchoroby.Na

pewnoistniejewieleróżnychprzyczynmogącychspowo-

dowaćlubnasilićdaneschorzenienp.nieodpowiedniadie-

ta,niezdrowytrybżycia,zanieczyszczeniaśrodowiskowe,

czyteżużywki,choćniektórzybadaczetwierdzą,żenie-

któreużywki,takiejakkawa,nikotynaczyalkoholwręcz

obniżająryzykozachorowanianachorobęParkinsona[14].

p

ozytyWne

działanie

rft

W

oun

Reaktywneformytlenuopróczszkodliwegodziałaniapeł-

niąrównieżrolepozytywne:wcześniejwspomniany„wy-

buchtlenowy”chronikomórkinerwoweprzedpatogenami,

WRTbiorąudziałwneuromodulacji,neurotransmisjiire-

gulacjiplastycznościsynaps.Wpływająnaekspresjęge-

nów,podziałiróżnicowaniesiękomórekorazwewnętrz-

nąhomeostazęjonówwapnia[39,105].

Aktywnośćcyklazyguanylowejorazstężeniecykliczne-

goGMPuzależnionejestodzmianstężeniatlenkuazotu,

nadtlenkuwodoruianionorodnikaponadtlenkowego[86].

PodwyższonestężeniaH

2

O

2

inadtlenkówlipidówgene-

rująsyntezęprostaglandyn,leukotrienówimelanin.O

2

–.

jestsubstratemtakichenzymówjakoksydazagalaktozo-

wa,dioksygenazaindofenolowa,dihydroksylazadopami-

nowaiin.,atakżewpływanametabolizmksenobiotyków

iagregacjępłytekkrwi[11,45].

RFTregulująprocesyprzekazywaniasygnałówmiędzy

neuronamiiwichobrębie,regulująfunkcjereceptorówpo-

przezodwracalneutlenianiegruptiolowychbiałek.Małe

Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; tom 65: 104-113

110

- - - - -

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

stężeniaH

2

O

2

pobudzajączynnikjądrowyNF-

kB–aktywa-

torekspresjigenówkodującychSOD,tioredoksynę,cytoki-

nyiin.[73].NOuczestniczywkontroliodpowiedziimmu-

nologicznejiregulujenapięcienaczyńkrwionośnych[7].

Zarównonadmiernewytwarzaniewolnychrodników,jak

iichniedobórmożebyćdlaorganizmuszkodliwe,dlate-

gotakważnajestrównowagamiędzymechanizmamipro-

iantyoksydacyjnymi.

p

iśmiennictWo

[1]AdibhatlaR.M.,HatcherJ.F.:LipidoxidationandperoxidationinCNS

healthanddisease:frommolecularmechanismstotherapeuticoppor-

tunities.Antioxid.RedoxSignal.,2010;12:125–169

[2]AdlerV.,YinZ.,TewK.,RonaiZ.:Roleofredoxpotentialandreacti-

veoxygenspeciesinstresssignaling.Oncogene,1999;18:6104–6111

[3]Afanas’evI.B.:Freeradicalmechanismsofagingprocessesunder

physiologicalconditions.Biogerontology,2005;6:283–290

[4]AgarJ.,DurhamH.:Relevanceofoxidativeinjuryinthepathogene-

sisofmotorneurondiseases.Amyotroph.LateralScler.OtherMotor

NeuronDisord.,2003;4:232–242

[5]AlessandriJ.M.,GuesnetP.,VancasselS.,AstorgP.,DenisI.,Langelier

B.,AïdS.,Poumès-BallihautC.,Champeil-PotokarG.,LavialleM.:

Polyunsaturatedfattyacidsinthecentralnervoussystem:evolution

ofconceptsandnutritionalimplicationsthroughoutlife.Reprod.Nutr.

Dev.,2004;44:509–538

[6]AlperG.,GirginF.K.,OzgönülM.,MenteşG.,ErsözB.:MAOinhibitors

andoxidantstressinagingbraintissue.Eur.Neuropsychopharmacol.,

1999;9:247–252

[7]AmitaiY.:Physiologicrolefor„inducible”nitricoxidesynthase:Anew

formofastrocytic-neuronalinterface.Glia,2010;58:1775–1781

[8]AndreoliT.E.:Freeradicalsandoxidativestress.Am.J.Med.,2000;

108:650–651

[9]AttwellD.,IadecolaC.:Theneuralbasisoffunctionalbrainimaging

signals.TrendsNeurosci.,2002;25:621–662

[10]BallS.:Chemiaszarychkomórek.Neurochemiaitoksykologiaośrod-

kowegoukładunerwowego.MedykSp.zo.o.Warszawa2003

[11]Bartosz G.: Druga twarz tlenu. Wolne rodniki w przyrodzie.

WydawnictwoNaukowePWN.Warszawa2006

[12]BealM.F.:Aging,energy,andoxidativestressinneurodegenerative

diseases.Ann.Neurol.,1995;38:357–366

[13]BeckmanK.B.,AmesB.N.:EndogenousoxidativedamageofmtD-

NA.Mutat.Res.,1999;424:51–58

[14]BenedettiM.D.,BowerJ.H.,MaraganoreD.M.,McDonnellS.K.,

PetersonB.J.,AhlskogJ.E.,SchaidD.J.,RoccaW.A.:Smoking,al-

cohol,andcoffeeconsumptionprecedingParkinson’sdisease:aca-

se-controlstudy.Neurology,2000;55:1350–1358

[15]BergD.,YoudimB.H.,RiedererP.:Redoximbalance.CellTissueRes.

2004;318:201–213

[16]BerlettB.S.,StadtmanE.R.:Proteinoxidationinaging,disease,and

oxidativestress.J.Biol.Chem.,1997;272:20313–20316

[17]BrennaJ.T.,DiauG.Y.:Theinfluenceofdietarydocosahexaenoicacid

andarachidonicacidoncentralnervoussystempolyunsaturatedfatty

acidcomposition.ProstaglandinsLeukot.Essent.FattyAcids,2007;

77:247–250

[18]Bruce-KellerA.J.,LiY.J.,LovellM.A.,KraemerP.J.,GaryD.S.,

BrownR.R.,MarkesberyW.R.,MattsonM.P.:4-Hydroxynonenal,

aproductoflipidperoxidation,damagescholinergicneuronsandim-

pairsvisuospatialmemoryinrats.J.Neuropathol.Exp.Neurol.,1998;

57:257–267

[19]ButterfieldD.A.,LauderbackC.M.:Lipidperoxidationandprotein

oxidationinAlzheimer’sdiseasebrain:potentialcausesandconse-

quencesinvolvingamyloidbeta-peptide-associatedfreeradicaloxi-

dativestress.FreeRadic.Biol.Med.,2002;32:1050–1060

[20]CadenasE.:Mitochondrialfreeradicalproductionandcellsignaling.

Mol.AspectsMed.,2004;25:17–26

[21]CadetJ.L.,BrannockC.:Freeradicalsandthepathobiologyofbrain

dopaminesystems.Neurochem.Int.,1998;32:117–131

[22]CagninA.,BrooksD.J.,KennedyA.M.,GunnR.N.,MyersR.,

TurkheimerF.E.,JonesT.,BanatiR.B.:In-vivomeasurementofacti-

vatedmicrogliaindementia.Lancet,2001;358:461–467

[23]CalabreseV.,ScapagniniG.,RavagnaA.,BellaR.,ButterfieldD.A.,

CalvaniM.,PennisiG.,GiuffridaStellaA.M.:Disruptionofthiolho-

meostasisandnitrosativestressinthecerebrospinalfluidofpatients

withactivemultiplesclerosis:evidenceforaprotectiveroleoface-

tylcarnitine.Neurochem.Res.,2003;28:1321–1328

[24]ChakrabortiS.,ChakrabortiT.:Oxidant-mediatedactivationofmito-

gen-activatedproteinkinasesandnucleartranscriptionfactorsinthe

cardiovascularsystem:abriefoverview.CellSignal.,1998;10:675–683

[25]ChavkoM.,AukerC.R.,McCarronR.M.:Relationshipbetweenpro-

teinnitrationandoxidationanddevelopmentofhyperoxicseizures.

NitricOxide,2003;9:18–23

[26]ChenC.M.,WuY.R.,ChengM.L.,LiuJ.L.,LeeY.M.,LeeP.W.,Soong

B.W.,ChiuD.T.:Increasedoxidativedamageandmitochondrialab-

normalitiesintheperipheralbloodofHuntington’sdiseasepatients.

BiochemBiophys.Res.Commun.,2007;359:335–340

[27]Cheng K.C., Cahill D.S., Kasai H., Nishimura S., Loeb L.A.:

8-Hydroxyguanine,anabundantformofoxidativeDNAdamage,

causesG----TandA----Csubstitutions.J.Biol.Chem.,1992;267:

166–172

[28]ChongZ.Z.,LiF.,MaieseK.:Oxidativestressinthebrain:Novelcel-

lulartargetsthatgovernsurvivalduringneurodegenerativedisease.

Prog.Neurobiol.,2005;75:207–246

[29]CiolinoH.P.,LevineR.L.:Modificationofproteinsinendothelial

celldeathduringoxidativestress.FreeRadic.Biol.Med.,1997;22:

1277–1282

[30]ConnerE.M.,GrishamM.B.:Inflammation,freeradicals,andantio-

xidants.Nutrition,1996;12:274–277

[31]CooksonM.R.,ShawP.J.:Oxidativestressandmotorneuronedise-

ase.BrainPathol.,1999;9:165–186

[32]DawsonV.L.,DawsonT.M.:Nitricoxideinneuronaldegeneration.

Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,1996;211:33–40

[33]DelantyN.,DichterM.A.:Oxidativeinjuryinthenervoussystem.

ActaNeurol.Scand.,1998;98:145–153

[34]deMenezesC.C.,DornelesA.G.,SperottoR.L.,DuarteM.M.,

SchetingerM.R.,LoroV.L.:Oxidativestressincerebrospinalfluidof

patientswithasepticandbacterialmeningitis.Neurochem.Res.,2009;

34:1255–1260

[35]DenicolaA.,RadiR.:Peroxynitriteanddrug-dependenttoxicity.

Toxicology,2005;208:273–288

[36]DiStasiA.M.,MallozziC.,MacchiaG.,PetrucciT.C.,MinettiM.:

Peroxynitriteinducestryosinenitrationandmodulatestyrosinepho-

sphorylationofsynapticproteins.J.Neurochem.,1999;73:727–735

[37]DixT.A.,AikensJ.:Mechanismsandbiologicalrelevanceoflipidpe-

roxidationinitiation.Chem.Res.Toxicol.,1993;6:2–18

[38]DmitrievL.F.:Theinvolvementoflipidradicalcyclesandtheadenine

nucleotidetranslocatorinneurodegenerativediseases.J.Alzheimers

Dis.,2007;11:183–190

[39]DrögeW.:Freeradicalsinthephysiologicalcontrolofcellfunction.

Physiol.Rev.,2002;82:47–95

[40]ElliottJ.L.:Zincandcopperinthepathogenesisofamyotrophicla-

teralsclerosis.Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry,2001;

25:1169–1185

[41]FaraciF.M.:Reactiveoxygenspecies:influenceoncerebralvascular

tone.J.Appl.Physiol.,2006;100:739–743

[42]FiskumG.,MurphyA.N.,BealM.F.:Mitochondriainneurodegenera-

tion:acuteischemiaandchronicneurodegenerativediseases.J.Cereb.

BloodFlowMetab.,1999;19:351–369

[43]GibsonG.E.,RatanR.R.,BealM.F.:Mitochondriaandoxidativestress

inneurodegenerativedisorders.Ann.NYAcad.Sci.,2008;1147:xi–xii

[44]Gilgun-SherkiY.,MelamedE.,OffenD.:Oxidativestressinduced-

neurodegenerativediseases:theneedforantioxidantsthatpenetrate

thebloodbrainbarrier.Neuropharmacology,2001;40:959–975

[45]GondkoR.:Czyprzemianyrodnikówtlenowychworganizmieprze-

biegającyklicznie?PostępyBiochemii,1995;41:243–247

[46]GreenamyreJ.T.,BetarbetR.,ShererT.B.:Therotenonemodel

of Parkinson’s disease: genes, environment and mitochondria.

ParkinsonismRelat.Disord.,2003;9:S59–S64

[47]GuzmánM.,BlázquezC.:Isthereanastrocyte-neuronketonebody

shuttle?TrendsEndocrinol.Metab.,2001;12:169–173

[48]HalliwellB.:Reactiveoxygenspeciesandthecentralnervoussystem.

J.Neurochem.,1992;59:1609–1623

Gutowicz M. – Wpływ reaktywnych form tlenu na ośrodkowy układ nerwowy

111

- - - - -

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

[49]HalliwellB.:Roleoffreeradicalsintheneurodegenerativediseases:

therapeuticimplicationsforantioxidanttreatment.DrugsAging,2001;

18:685–716

[50]HalliwellB.,ClementM.V.,LongL.H.:Hydrogenperoxideinthehu-

manbody.FEBSLett.,2000;486:10–13

[51]HirrlingerJ.,SchulzJ.B.,DringenR.:Effectsofdopamineonthe

glutathionemetabolismofculturedastroglialcells:implicationsfor

Parkinson’sdisease.J.Neurochem.,2002;82:458–467

[52]IschiropoulosH.,BeckmanJ.S.:Oxidativestressandnitrationinneu-

rodegeneration:cause,effect,orassociation?J.Clin.Invest.,2003;

111:163–169

[53]JennerP.:Parkinson’sdisease,pesticidesandmitochondrialdysfunc-

tion.TrendsNeurosci.,2001;24:245–247

[54]JohannessenJ.N.,MarkeyS.P.:Assessmentoftheopiatepropertiesof

twoconstituentsofatoxicillicitdrugmixture.DrugAlcoholDepend.,

1984;13:367–374

[55]KimY.S.,JohT.H.:Microglia,majorplayerinthebraininflamma-

tion:theirrolesinthepathogenesisofParkinson’sdisease.Exp.Mol.

Med.,2006;38:333–347

[56]KopczyńskaE.,TorlińskiL.,ZiółkowskiM.:Wpływuzależnienia

odalkoholunaparametrystresuoksydacyjnego.PostępyHig.Med.

Dośw.,2001;55:95–111

[57]KoppalT.,DrakeJ.,ButterfieldD.A.:In vivomodulationofrodentglu-

tathioneanditsroleinperoxynitrite-inducedneocorticalsynaptoso-

malmembraneproteindamage.Biochim.Biophys.Acta,1999;1453:

407–411

[58]KoppenolW.H.:Thebasicchemistryofnitrogenmonoxideandpero-

xynitrite.FreeRadic.Biol.Med.,1998;25:385–391

[59]LawA.,GauthierS.,QuirionR.:SayNOtoAlzheimer’sdisease:the

putativelinksbetweennitricoxideanddementiaoftheAlzheimer’s

type.BrainRes.BrainRes.Rev.,2001;35:73–96

[60]LevineR.L.,StadtmanE.R.:Oxidativemodificationofproteinsdu-

ringaging.Exp.Gerontol.,2001;36:1495–1502

[61]LiH.,GuoM.:ProteindegradationinParkinsondiseaserevisited:it’s

complex.J.Clin.Invest.,2009;119:442–445

[62]LiczmanskiA.E.:Toksycznośćtlenu.Uszkodzenieżywychkomórek.

PostępyBiochemii,1988;34:273–291

[63]LitvinovD.I.,DubovaiaV.I.,Vasil’evM.G.,LekishviliM.V.,Prasolov

V.S.,TurpaevK.T.:EffectofcatalaseontheexpressionofNO-

dependentgenesinprimarychondrocytes.Mol.Biol.,2003;37:

482–485

[64]LiuP.K.,RobertsonC.S.,ValadkaA.:Theassociationbetweenneu-

ronalnitricoxidesynthaseandneuronalsensitivityinthebrainafter

braininjury.Ann.NYAcad.Sci.,2002;962:226–241

[65]LovellM.A.,XieC.,MarkesberyW.R.:Decreasedglutathionetrans-

feraseactivityinbrainandventricularfluidinAlzheimer’sdisease.

Neurology,1998;51:1562–1566

[66]MahadikS.P.,MukherjeeS.:Freeradicalpathologyandantioxidant

defenseinschizophrenia:areview.Schizophr.Res.,1996;19:1–17

[67]MannC.L.,DaviesM.B.,BoggildM.D.,AllderseaJ.,FryerA.A.,Jones

P.W.,KoKoC.,YoungC.,StrangeR.C.,HawkinsC.P.:Glutathione

S-transferasepolymorphismsinMS:theirrelationshiptodisability.

Neurology,2000;54:552–557

[68]MaragosW.F.,YoungK.L.,AltmanC.S.,PocernichC.B.,DrakeJ.,

ButterfieldD.A.,SeifI.,HolschneiderD.P.,ChenK.,ShihJ.C.:Striatal

damageandoxidativestressinducedbythemitochondrialtoxinmalo-

natearereducedinclorgyline-treatedratsandMAO-Adeficientmice.

Neurochem.Res.,2004;29:741–746

[69]MarianiE.,PolidoriM.C.,CherubiniA.,MecocciP.:Oxidativestress

inbrainaging,neurodegenerativeandvasculardiseases:anoverview.

J.Chromatogr.BAnalyt.Technol.Biomed.LifeSci.,2005;827:65–75

[70]MarkesberyW.R.,CarneyJ.M.:OxidativealterationsinAlzheimer’s

disease.BrainPathol.,1999;9:133–146

[71]MarnettL.J.:Oxyradicals,lipidperoxidationandDNAdamage.

Toxicology,2002;181–182:219–222

[72]MarnettL.J.,RigginsJ.N.,WestJ.D.:Endogenousgenerationofreac-

tiveoxidantsandelectrophilesandtheirreactionswithDNAandpro-

tein.J.Clin.Invest.,2003;111:583–593

[73]McCordJ.M.:Theevolutionoffreeradicalsandoxidativestress.Am.

J.Med.,2000;108:652–659

[74]MecocciP.,MacGarveyU.,KaufmanA.E.,KoontzD.,ShoffnerJ.M.,

WallaceD.C.,BealM.F.:OxidativedamagetomitochondrialDNA

showsmarkedage-dependentincreasesinhumanbrain.Ann.Neurol.,

1993;34:609–616

[75]MogiM.,TogariA.,KondoT.,MizunoY.,KomureO.,KunoS.,

IchinoseH.,NagatsuT.:Caspaseactivitiesandtumornecrosisfactor

receptorR1(p55)levelareelevatedinthesubstantianigrafrompar-

kinsonianbrain.J.Neural.Transm.,2000;107:335–341

[76]MuchováJ.,SustrováM.,GaraiováI.,LiptákováA.,BlazícekP.,

KvasnickaP.,PueschelS.,DurackováZ.:Influenceofageonactivi-

tiesofantioxidantenzymesandlipidperoxidationproductsineryth-

rocytesandneutrophilsofDownsyndromepatients.FreeRadic.Biol.

Med.,2001;31:499–508

[77]NikiE.,YoshidaY.,SaitoY.,NoguchiN.:Lipidperoxidation:me-

chanisms,inhibition,andbiologicaleffects.Biochem.Biophys.Res.

Commun.,2005;338:668–676

[78]OhshimaH.:Geneticandepigeneticdamageinducedbyreactiveni-

trogenspecies:implicationsincarcinogenesis.Toxicol.Lett.,2003;

140-141:99–104

[79]Okado-MatsumotoA.,FridovichI.:Amyotrophiclateralsclerosis:apro-

posedmechanism.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2002;99:9010–9014

[80]OszajcaK.,SzemrajJ.,BartkowiakJ.:Udziałtlenkuazotuwregula-

cjiekspresjigenów.PostępyBiochemii,2007;53:254–262

[81]PalumboA.,NapolitanoA.,BaroneP.,d’IschiaM.:Nitrite-andpe-

roxide-dependentoxidationpathwaysofdopamine:6-nitrodopamine

and6-hydroxydopamineformationaspotentialcontributorymechani-

smsofoxidativestress-andnitricoxide-inducedneurotoxicityinneu-

ronaldegeneration.Chem.Res.Toxicol.,1999;12:1213–1222

[82]PeuchenS.,BolañosJ.P.,HealesS.J.,AlmeidaA.,DuchenM.R.,Clark

J.B.:Interrelationshipsbetweenastrocytefunction,oxidativestressand

antioxidantstatuswithinthecentralnervoussystem.Prog.Neurobiol.,

1997;52:261–281

[83]PfeifferS.,SchmidtK.,MayerB.:Dityrosineformationoutcompetes

tyrosinenitrationatlowsteady-stateconcentrationsofperoxynitrite.

Implicationsfortyrosinemodificationbynitricoxide/superoxidein

vivo.J.Biol.Chem.,2000;275:6346–6352

[84]PonczekM.B.,WachowiczB.:Oddziaływaniereaktywnychformtle-

nuiazotuzbiałkami.PostępyBiochemii,2005;51:40–45

[85]PorterN.A.,CaldwellS.E.,MillsK.A.:Mechanismsoffreeradical

oxidationofunsaturatedlipids.Lipids,1995;30:277–290

[86]ProvostC.,ChoufaniF.,AvedanianL.,BkailyG.,GobeilF.,Jacques

D.:Nitricoxideandreactiveoxygenspeciesinthenucleusrevisited.

Can.J.Physiol.Pharmacol.,2010;88:296–304

[87]RamassamyC.,AverillD.,BeffertU.,BastianettoS.,TherouxL.,

Lussier-CacanS.,CohnJ.S.,ChristenY.,DavignonJ.,QuirionR.,

PoirierJ.:Oxidativedamageandprotectionbyantioxidantsinthe

frontalcortexofAlzheimer’sdiseaseisrelatedtotheapolipoprotein

Egenotype.FreeRadic.Biol.Med.,1999;27:544–553

[88]RavindranathV.:Metabolismofxenobioticsinthecentralnervous

system:implicationsandchallenges.Biochem.Pharmacol.,1998;56:

547–551

[89]RoedigerB.,ArmatiP.J.:Oxidativestressinducesaxonalbeadingin

culturedhumanbraintissue.Neurobiol.Dis.,2003;13:222–229

[90]RotilioG.,AquilanoK.,CirioloM.R.:InterplayofCu,Znsuperoxide

dismutaseandnitricoxidesynthaseinneurodegenerativeprocesses.

IUBMBLife,2003;55:629–634

[91]SaitohM.,NishitohH.,FujiiM.,TakedaK.,TobiumeK.,SawadaY.,

KawabataM.,MiyazonoK.,IchijoH.:Mammalianthioredoxinisadi-

rectinhibitorofapoptosissignal-regulatingkinase(ASK)1.EMBO

J.,1998;17:2596–2606

[92]SawickiW.T.:Histologia.WydawnictwolekarskiePZWL,2008
[93]SayreL.M.,PerryG.,SmithM.A.:Oxidativestressandneurotoxici-

ty.Chem.Res.Toxicol.,2008;21:172–188

[94]ScandaliosJ.G.:Oxidativestress:molecularperceptionandtransduc-

tionofsignalstriggeringantioxidantgenedefenses.Braz.J.Med.Biol.

Res.,2005;38:995–1014

[95]ShelineY.I.:Hippocampalatrophyinmajordepression:aresultofde-

pression-inducedneurotoxicity?Mol.Psychiatry,1996;1:298–299

[96]SiegalG.L.,AlbertsR.W.,BradyS.T.,PriceD.L.:Neurocellularana-

tomy.BasicNeurochemistry.Molecular,cellularandmedicalaspects.

ElsevierAcademicPress,2006

[97]SimpsonE.P.,HenryY.K.,HenkelJ.S.,SmithR.G.,AppelS.H.:

IncreasedlipidperoxidationinseraofALSpatients:apotentialbio-

markerofdiseaseburden.Neurology,2004;62:1758–1765

[98]SongH.,StevensC.F.,GageF.H.:Astrogliainduceneurogenesisfrom

adultneuralstemcells.Nature,2002;417:39–44

[99]StadtmanE.R.,LevineR.L.:Proteinoxidation.Ann.NYAcad.Sci.,

2000;899:191–208

Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; tom 65: 104-113

112

- - - - -

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

[100]StoianI.,OrosA.,MoldoveanuE.:Apoptosisandfreeradicals.

Biochem.Mol.Med.,1996;59:93–97

[101]SullivanP.G.,BrownM.R.:Mitochondrialaginganddysfunctionin

Alzheimer’sdisease.Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry,

2005;29:407–410

[102]SvenningssonA.,PeterssonA.S.,AndersenO.,HanssonG.K.:Nitric

oxidemetabolitesinCSFofpatientswithMSarerelatedtoclinical

diseasecourse.Neurology,1999;53:1880–1882

[103]TohgiH.,AbeT.,YamazakiK.,MurataT.,IshizakiE.,IsobeC.:

Remarkableincreaseincerebrospinalfluid3-nitrotyrosineinpatients

withsporadicamyotrophiclateralsclerosis.Ann.Neurol.,1999;46:

129–131

[104]TylecA.,JarząbA.,Stryjecka-ZimmerM.,WójcickaA.:Stresoksy-

dacyjnywschizofrenii.Pol.Merk.Lek.,2007;23(133):74–77

[105]ValkoM.,LeibfritzD.,MoncolJ.,CroninM.T.,MazurM.,TelserJ.:

Freeradicalsandantioxidantsinnormalphysiologicalfunctionsand

humandisease.Int.J.Biochem.CellBiol.,2007;39:44–84

[106]Vila M., Przedborski S.: Genetic clues to the pathogenesis of

Parkinson’sdisease.Nat.Med.,2004;10:S58–S62

[107]WeintraubD.,ComellaC.L.,HornS.:Parkinson’sdisease–Part1:

Pathophysiology,symptoms,burden,diagnosis,andassessment.Am.

J.Manag.Care,2008;14:S40–S48

[108]YoudimM.B.,BakhleY.S.:Monoamineoxidase:isoformsandinhi-

bitorsinParkinson’sdiseaseanddepressiveillness.Br.J.Pharmacol.,

2006;147:S287–S296

[109]ZajdelA.,WilczokA.,SlowinskiJ.,OrchelJ.,MazurekU.:Aldehydic

lipidperoxidationproductsinhumanbrainastrocytomas.J.Neurooncol.,

2007;84:167–173

[110]ZasadowskiA.,WysockiA.D.,BarskiD.,SpodniewskaA.:Some

aspectsofreactiveoxygenspecies(ROS)andantioxidativesystem

agent’saction.Shortreview.ActaToxicol.,2004;12:5–19

[111]ZhangJ.,PerryG.,SmithM.A.,RobertsonD.,OlsonS.J.,Graham

D.G.,MontineT.J.:Parkinson’sdiseaseisassociatedwithoxidative

damagetocytoplasmicDNAandRNAinsubstantianigraneurons.

Am.J.Pathol.,1999;154:1423–1429

Autorkadeklarujebrakpotencjalnychkonfliktówinteresów.

Gutowicz M. – Wpływ reaktywnych form tlenu na ośrodkowy układ nerwowy

113

- - - - -

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com