1

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

Schorzenia autoimmunologiczne dzieli się zwyczajowo na:

choroby swoiste narządowo takie jak:

1. choroba Hashimoto (tarczyca),

2. choroba

Graves-Basedowa (tarczyca),

3. niedokrwistość megaloblastyczna złośliwa itp.

oraz na choroby nieswoiste narządowo np.

1. reumatoidalne zapalenie stawów,

2. toczeń trzewny rumieniowaty itp.

które są wynikiem autoimmunizacji nieswoistej
narządowo

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

Odpowiedź immunologiczna:

Typ I: reakcja przeciwciał z antygenem [in vitro]

Typ II: cytotoksyczny – reakcja przeciwciał –
immunoglobulin z antygenami na powierzchni komórek,
reakcja z dopełniaczem, powoduje lizę komórek,
naciekanie komórek żernych.

Typ III: kompleksy immunologiczne – odkładanie w
tkankach kompleksów Ab – Ag lub Ab – Ag – dopełniacz –
efekt chemotaksji, naciekanie komórek żernych,
wydzielanie enzymów proteolitycznych i wolnych
rodników – miejscowa destrukcja tkanek.

Typ IV: komórkowy: Uczulone (aktywowane ) tymocyty
w kontakcie z antygenem powodują działanie
cytotoksyczne – wydzielanie cytokin – reakcja zapalna.

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

Choroby tkanki łącznej [kolagenozy]- choroby autoimmunogenne mogą
się manifestować zmianami w różnych narządach. Zmiany te mogą
polegać na:

1. zanikach

2. zwyrodnieniach

- mukoidalne (śluzowate)

- włóknikowe (powstawanie fibrynoidu)

- szkliste (powstanie hialiny)

3. odkładaniu

- soli wapnia

- złogów amyloidu

- moczanów sodowych

4. włóknienie (stwardnienie) – powstawanie grubych włókien
kolagenowych i wzmożonej syntezie kwasu hialuronowego

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

WYBRANE CHOROBY REUMATOIDALNE - objawy

1.

Gorączka reumatoidalna : okołonaczyniowe zmiany zapalne, zapalenie

wsierdzia, zastawek, mięśnia sercowego, podwyższenie stężenia czynników ostrej
fazy we krwi

2.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS): ból, obrzęki stawów rąk,

osłabienie siły uchwytu, osłabienie, stany podgorączkowe, guzki podskórne
okołostawowe, powolne zaniki mięśniowe.

3.

Zesztywniające zapalenie kręgosłupa –w 90% dotyczy mężczyzn : stany

zapalne błony stawowej stawów krzyżowo-biodrowych, więzadeł, torebek
stawowych, stawów kręgosłupa, stawów żebrowo-kręgowych. Powtarzające się
stany zapalne stawów prowadzą do destrukcji, zwłóknienia i trwałego
usztywnienie stawów kręgosłupa.

4.

Przewlekłe dnowe zapalenie stawów - zmiany stawowe pojawiają się

późno, choroba charakteryzuje się zmianami zapalnymi około guzków dnowych,
pojawianiem się guzków w ścięgnach, małżowinach usznych. Charakterystyczny
podwyższony kwas moczowy.

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

5.

Sklerodermia (twardzina układowa) - zmiany zapalne i włókniejące na

skórze i narządach wewnętrznych, nacieki limfocytarne, utrudnione
połykanie, przerost ściany drobnych naczyń krwionośnych z powodu
włóknienia.

6. Zapalenie wielomięśniowe lub skórno-mięśniowe - zapalenie mięśni, ból,

osłabienie mięśni, bolesność, zaniki mięśniowe.

7. Zespół Sjögrena - uszkodzenie gruczołów łzowych i błon śluzowych

(śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie nerek)

a.

Pierwotny - zespół „suchego oka”, „suchej jamy ustnej”

b.

Powikłany - objawy RZS.

8. Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) - wielonarządowe schorzenie –

zmiany dotyczyć mogą: nerki, skóra, OUN, stawy, błony surowicze, zastawki,
układ krwiotwórczy. Brak zniszczeń nasad kości i nadżerek. Gorączka,
anemia, zapalenia opłucnej, wsierdzia, kłębkowe zapalenia nerek. Rumień
w kształcie motyla (nos i policzki), rumień skóry po wpływem słońca

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

5.

Mieszana choroba tkanki łącznej (NCTD) - zespół Sharp’a - zapalenie

stawów, obrzęk palców, objaw Raynauda, zapalenie mięśniowe,

dysfagia.

6.

Martwicze zapalenia naczyń krwionośnych –zmiany martwicze ścian

naczyń krwionośnych

7.

Guzkowate zapalenie tętnic - zapalenie tętniczek nerkowych, serca,

wątroby, żołądka i jelit. - wyczuwalne guzkowate zgrubienia

8.

Alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych (martwica

włóknikowa błony wewnętrznej żył i tętnic (nacieki zapalne)

9.

Zapalenie naczyń krwionośnych z nadwrażliwości (martwica

włóknikowa drobnych naczyń z naciekaniem), złogi kompleksów IgA w

nerkach, czasem niedobory składników komplementu.

10. Choroba Wegenera (drogi oddechowe, płuca, nerki)

10.

Zespół antyfosfolipidowy / kardiolipinowy (zakrzepica żylno-tętnicza

i zaburzenia hemostazy)

2

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

CHOROBA REUMATOIDALNA – etiologia (przykłady)

1. gorączka reumatoidalna ( odpowiedź krzyżowa - powstają p-ciała
reagujące zarówno z antygenami paciorkowca hemolizującego jak i z
antygenami komórek mięśnia sercowego). Zakażenie paciorkowcowe
dróg oddechowych u 3% powodują rozwój choroby reumatoidalnej.
Hiperalergiczna reakcja na antygeny paciorkowców



-hemolizujących

grupy A (1-4) zwłaszcza streptolizynę O i białko M występujące na
błonie bakteryjnej.

2. Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) - genetyczna predyspozycja
(3-4 razy częściej zapadają kobiety)

3. Zesztywniejące zapalenie kręgosłupa -90% mężczyzn - p-ciała HLA-
B27 rozpoznają antygeny na powierzchni Klebsiella sp.

5. Sklerodermia (Twardzina) - ( powstające p-ciała p-jądrowe i p-
kolagenowe typu I i IV)

6. Zapalenie wielomięśniowe lub skórno-mięśniowe - (możliwy udział
wirusów lub bakterii w powstawaniu schorzeń)

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

PATOMECHANIZM PROCESÓW ZAPALNYCH STAWÓW - RZS

RZS – uszkodzenie chrząstki stawowej, stwardnienie kości podchrzęstnej, tworzenie
wyrośli kostnych (osteofitów) powstawanie torbieli podchrzęstnych.

Chrząstka stawowa:

– spada zawartość proteoglikanów + wzrost zawartości wody

– utrata odporności mechanicznej i elastyczności chrząstki

– upośledzone samosmarowanie powierzchni chrząstki

– fibrylacja powierzchni chrząstki (włóknienie z frędzlami i pęknięcia)

– brak przylegania do powierzchni stawowej

Kości podchrzęstne:

- proliferacja na brzegach stawowych (wyrostki kostne = osteofity)

Płyn stawowy:

- penetracja przez szczeliny do tkanki podchrzęstnej

- zaniki fragmentów tkanki podchrzęstnej

- torbiele rzekome

Błona maziowa:

- rozwój stanów zapalnych

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

W RZS reakcja immunologiczna ma charakter humoralny i komórkowy.

Powstaje ziarnina reumatoidalna - komórki prezentujące antygeny - leukocyty

T i plazmocyty. Kompleksy Ab-Ag wiążą dopełniacz - stymulacja procesu
zapalnego - chemotaksja granulocytów - wydzielanie kolagenaz i wolnych
rodników - modyfikacja własnych białek -autoimmunogenność.

1.

płyn stawowy - bogaty w granulocyty obojętnochłonne

2.

powstają kompleksy immunologiczne -> aktywacja układu dopełniacza

3.

ogólnie - zaburzenia metabolizmu tkanki łącznej - etap przyspieszonego
katabolizmu, potem stymulacja syntezy kolagenu = włóknienie (kolagen
typu I, II, III).

# powikłania RZS

- zapalenie nerek

- osteoporoza

- jałowa martwica kości

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

W błonie maziowej w RZS następuje rozpad:

- komórek mezenchymalnych i fibroblastopodobnych

- makrofagi i limfocyty B i T wydzielają czynniki

stymulujące fibroblasty => stymulacja syntezy kolagenu

- kompleksy Ag-Ab stymulują makrofagi => synteza

kolagenaz = degradaja kolagenu, + leukotrieny jako

mediatory stanu zapalnego

KOMPLEKSY Ag-Ab

- C1q - wiąże fragment Fc IgG/IgM

- podwyższony poziom C1q u chorych z RZS

- w chorobach autoimmunizacyjnych JCA i SLE

wykrywane są kompleksy Ag-Ab oraz następuje

przewlekła aktywacja klasycznej drogi dopełniacza

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

PODSTAWOWE TESTY W REUMATOLOGII

# Anemia - Hb↓; Ht↓

# Stan zapalny – leukocyty ↑; OB ↑ (50/godz); CRP ↑

# hipergammaglobulinemia

# RF = rheumatoid factor = czynnik reumatoidalny

(IgM reagujące in vitro z ludzką/zwierzęcą Fc IgG) - (90-95%)

(IgA reagujące in vitro z ludzką/zwierzęcą Fc IgG)

(IgG reagujące in vitro z ludzką/zwierzęcą Fc IgG)

# Przeciwciała antyfosfolipidowe

- antykardiolipidowe (ACL) – met. ELISA

- antykoagulant toczniowy LA ( przedłuża APTT) (przeciwciała

obecne w zespole antyfosfolipidowym – zakrzepica żylno-tętnicza,

trombocytopenia, w 50% powikłane SLE

# ASO = miano antystreptolizyny (dla młodych osobników)

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

# Stopień „zużycia” składników komplementu - C1q, C3, C4, CH

50

(połowiczna

hemoliza erytrocytów opłaszczonych IgG)

# komórki LE (makrofagi zawierające sfagocytowane fragmenty neutrofili)

# Autoprzeciwciała narządowo/tkankowo-specyficzne (wykrywanie metodą

fluorescencji pośredniej)

1.

- antygen – skrawki tkankowe – żołądek, nerka szczura, ludzka
tarczyca, permeabilizowane komórki nowotworowe Hep 2.

2.

- Inkubacja surowicy zawierającej autoprzeciwciała ze
skrawkami/komórkami

3.

- Inkubacja z przeciwciałami anty-IgG (ludzkie) sprzężone z
fluoresceiną

4.

- Ocena świecenia w mikroskopie fluorescencyjnym

3

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

# odczyn Waalera-Rosego

(krwinki barana uczulone [opłaszczone] niekompletnym IgG antyerytrocytarnym)

ujemny - surowica zlepia 1 : 40

wątpliwy - surowica zlepia 1 : 80

dodatni - surowica zlepia 1 : 160

(dodatni odczyn 70 - 80 % chorych z RZS,)

(1-2% populacji zdrowej wykazuje próbę dodatnią)

# odczyn lateksowy (cząsteczki lateksu opłaszczone są zagregowanym IgG (ludzkim)
- czynnik RF powoduje agregację opłaszczonych cząsteczek lateksu

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

# Rheumatoid factor (RF) – czynnik reumatoidalny [heretofilne Ig reagujące z

fragmentem Fc IgG

oznaczanie

– reakcja Waalera-Rosego (aglutynacja) lub test

lateksowy 

rozcieńczona surowica pacjenta aglutynuje krwinki

- w reakcji aglutynacji IgM jest około 750 x bardziej efektywny niż IgG

(IgM = kompletne p-ciała)

(IgG = niekompletne p-ciała)

- modyfikacja krwinek = normalne krwinki mają na powierzchni

negatywny ładunek (kwas sjalowy) - traktowanie papainą lub ficyną

powoduje łatwiejszą agregację krwinek

- dodatek Alb lub polimerów typy dekstranu ułatwiają agregację

-oznaczenie RF wykonuje się met. aglutynacji pośredniej

•krwinki traktuje się kwasem taninowym lub chlorkiem chromu w celu
stabilizacji i/lub odczynnikiem „łączącym” typu glutaraldehydu który
wiąże opłaszczone p-ciała

•krwinki mogą być przechowywane do 2 tyg., stabilizowane krwinki dłużej

- lateks jest bardziej stabilny

PŁYN STAWOWY

Płyn stawowy fizjologiczny:

0.1 – 5 ml przejrzystego, lepkiego i rozciągliwego płynu.

Podstawową funkcją jest warstwa ochronna dla

powierzchni stawowych kości.

Ocena właściwości ochronnych płynu stawowego –

próba Ropesa:

do 3 ml 5% kwasu octowego dodać 5 kropli płynu

stawowego

płyn prawidłowy – jedna żelowata kula

płyn patologiczny – strąt kłaczkowaty

Objętość płynu stawowego kolanowego z 3 ml

(prawidłowy) może wzrosnąć do 200 – 250 ml

PŁYN STAWOWY

Skład płynu patologicznego:

płyn niezapalny – 200 – 2000 komórek/μl

płyn zapalny – 200 – 20 000 komórek/μl

Komórki patologiczne:

Komórki LE, komórki Reitera, ragocyty, odsetetek

normocytów wzrasta do 50 – 75 %, ciałka ryżowate

(zlepki resztek komórek, kolagenu, fibrynogenu).

Podział płynów patologicznych:

•

wysięki zapalne infekcyjne (swoiste i nieswoiste)

•

wysięki reaktywne (nieinfekcyjne i nienowotworowe)

•

płyny wysiękowe nowotworowe

•

wynaczyniona krew

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

AUTOPRZECIWCIAŁA PRZECIWJĄDROWE – ENA (rozpuszczalne), ANA(nierozpuszczalne)
nazwa

antygen

występowanie

1. anty-ds-DNA

Dwuniciowy,

(+) SLE, L. nephritis

natywny DNA

2. anty-ss-DNA

Jednoniciowy,

(+) SLE, polekowa SLE

zdenaturowany DNA

3. anty-poli(A)

oligonukleotyd pA

(+) SLE

4. anty-histonowe

histony H1, H2A,

(+) SLE polekowy

H2B, H3, H4

5. Anty Ro (SS-A)

białka + RNA Y1-Y5

(+) w z. Sjögrena, SLE,

6. anty La (SS-B)

białka + t-RNA

(+)w z. Sjögrena, SLE,

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

Nazwa

antygen

występowanie

7. anty JO-1

(histydylo-t-RNA syntetazie) (+) zapalenie wielomięśniowe,

(+) zapalenie skórno-mięśniowe

8. anty

(różnym -t-RNA syntetazom) (+) zapalenie wielomięśniowe,

(PL-7,PL-12,OJ,EJ)

(+) zapalenie skórno-mięśniowe

9. anty-SCL-70

(topoizomeraza 1 DNA)

(+) scleroderma, Nerki

10. Anty-Sm RNP ( białka z RNA U1-U6)

(+) SLE (błony surowicze)

11. anty nRNP

kompleks białek z RNA U1 (+) MCTD

12. anty-centromerowe białka kinetochorowe

(+) CREST, SSc-płuca

13. anty-jąderkowe b. jąderkowych z RNA

(+) SLE (nerki)

14. anty Ku

białka jądrowe

(+) MCDT

15. RANA

białka jądrowe

(+) RZS

16. ANCA białka cytoplazmy neutrofów

(+) ziarniniak Wegenera

4

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

„

Nieswoiste” dodatnie wyniki P-ciał ANA/ENA

1. - 15 –20% ludzi po 60 r. życia (kobiety)
2. - genetyczne ( 30% krewnych I

o

chorych na SLE)

3. - leki np. penicylamina
4. - przewlekłe choroby wątroby
5. - choroby płuc (azbestoza, sarkoidoza,

włóknienie)

6. - zakażenia (malaria, gruźlica itp.)
7. - choroby nowotworowe
8. - choroby skóry (łuszczyca, pęcherzyca, liszaj

płaski)

9. - ciąża (fizjologiczna)
10. - autoimmunizacja narządowo-specyficzna

(zapalenie tarczycy)

11. - dializoterapia
12. - przeszczepione narządy (nerki, serce)

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

SS-A + SS-B = zespół Sjögrena, SLE

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

Wyniki oznaczeń metodą ELISA – wgłębienia

opłaszczone wzorcowymi antygenami

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

5

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

Przeciwciała przeciw białkom cytrulinowym: CCP

1. AFA – anty-filagrynowe – białko związane z elementami

cytoszkieletu – cytokeratyn

2. AKA – przeciwciała anty-keratynowe

3. APF – przeciwciała przeciw czynnikowi okołojądrowemu –

występują w granulach okołojądrowych komórek
powierzchniowej warstwy nabłonka śluzówek jamy ustnej –
analogiczne z filagryną

4. Anty-Sa – przeciwciała przeciwko cytrulinowym formom białka

wimentyny

Przykładowo: anty-Sa wykrywane są w:

- 40 – 45% surowic chorych na RZS

- 20 – 30% wczesnych form RZS

- 40 – 50% chorych na przewlekłe formy RZS