25.03.2013 r.
Farmakologia kliniczna  wykład nr 3
Leczenie dyslipidemii i cukrzycy
prof. dr hab. n. med. Bogusław Okopień
Prolog :)
Skoro jest to wykład z farmakologii klinicznej, zawarłem w nim dodatkowo informacje szczególnie ważne w
praktyce klinicznej- dostępność leku w Polsce, cena (nie każdego stać).
Część I  Leki hipolipemizujące
Leczenie dyslipidemii:
" statyny- �� LDL (18-55%), �� TG (7-30%),
" fibraty- �� TG (25-50%), �� HDL (10-15%),
" żywice jonowymienne- �� LDL (15-30%), �� HDL (3-5%),
" kwas nikotynowy- �� LDL-C (15-25%), �� TG (20-50%),�� Lp(a), �� HDL (15-
35%).
Prawidłowe wartości stężenia LDL:
" UE  poniżej 100 mg/dl (poniżej 80 mg/dl u osób z chorobami serca),
" USA  poniżej 100 mg/dl (poniżej 70 mg/dl u osób z chorobami serca).
Każdy pacjent z chorobą wieńcową i wielu z nadciśnieniem tętniczym otrzymuje leczenie
hipolipemizujące.
Ryzyko rezydualne: mimo obniżenia LDL, pewna część osób z tej grupy ponosi ryzyko
naczyniowe, a wynika to z:
" wysokich TG,
" niskich HDL,
" złej kontroli ciśnienia tętniczego, glikemii;
�� kontroluj pełny profil cholesterolu!
�� przy złożonych dyslipidemiach dobrze stosować statyny łącznie z fibratami.
Żywice jonowymienne- wiele działań niepożądanych:
" wymioty,
" biegunki, zaparcia,
" wzdęcia.
Inną ich wadą jest wysoka cena. Stosowane są u osób, które wykonują duży wysiłek
fizyczny (ryzyko miopatii przy statynach i fibratach), u sportowców.
Substancje i preparaty:
" cholestyramina- niedostępna w Polsce,
" kolestipol- niedostępny w Polsce,
" kolesewelam (Cholestagel)- cena: b/d.
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3 1
Kwas nikotynowy i jego pochodne:
" nie zmniejsza ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych,
" zwiększa ryzyko krwawień śródczaszkowych,
" pogarsza tolerancję glukozy w stanach przedcukrzycowych,
" pogarsza kontrolę glikemii w cukrzycy,
" może spowodować zaostrzenie choroby wrzodowej.
W Polsce niedostępne.
Statyny
Charakterystyka:
" antyoksydanty,
" hamują gromadzenie się lipidów w blaszce miażdżycowej ( spadek objętości),
" usztywniają czapę włóknistą blaszki,
" hamują metaloproteinazy regionów brzeżnych blaszki miażdżycowej,
" inne działania plejotropowe:
- przeciwzapalne,
- przeciwzakrzepowe,
- profibrynolityczne,
- antyutleniające.
Działania niepożądane:
" bardzo duże ryzyko miopatii! (ucinają boczny łańcuch oddychania
mitochondrialnego i gdy słaby szlak boczny ubichinonu- powodują miopatie),
" mogą powodować utratę włosów!
" wzrost stężenia enzymów wątrobowych.
W Polsce są dostępne (ceny przyzwoite):
" simwastatyna,
" atorwastatyna,
" rozuwastatyna,
" fluwastatyna,
" lowastatyna,
" prawastatyna.
Fibraty
Charakterystyka:
" agonista receptorów jądrowych PPAR-ą, które po połączeniu z ligandem tworzą
dimery z receptorem RXR dla kwasu cis-retinowego (czynniki transkrypcyjne
zmiana aktywności genów biorących udział w metabolizmie lipoprotein),
" wit. D  interakcje,
" �� HDL - �� syntezy nośników białkowych apoA , apoA ,
1 2
" �� �-oksydacji WKT- �� stężenia we krwi; korzystne w cukrzycy-
- �� insulinooporności (fenofibrat zmniejsza stężenie insuliny w odpowiedzi na
krzywą glikemiczną),
" �� apoA - �� rozpoznawania LDL przez receptory (zamiast  małych, gęstych -
3
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3 2
duże LDL); pochłanianie przez receptory do lipolizy,
" �� LPL- �� TG we krwi; korzystne przy stanach zapalnych i w zespole
metabolicznym,
" �� TNF-ą, IL-6 �� LDL (stany zapalne pogarszają lipidemię),
" im większa cząsteczka LDL, tym mniejsza progresja zmian miażdżycowych w
koronarografii.
Działania niepożądane:
" zwiększają litogenność żółci (ostrożnie przy kamicy żółciowej, lepiej przed
podjęciem leczenia usunąć laparoskopowo pęcherzyk),
" dyspepsja,
" wzrost stężenia AlAT, AspAT,
" miopatie,
" kamica żółciowa.
W Polsce są dostępne (ceny przyzwoite):
" fenofibrat,
" ciprofibrat.
Statyny i fibraty:
" zakażanie wirusami hepatotropowymi w fazie bez aktywnej replikacji nie jest
przeciwwskazaniem do ich stosowania,
" u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby powodują obniżenie stężenia aminotransferaz
(kontrolować),
" gdy aktywność CPK wzrośnie 10x od początku kuracji- bezwzględnie odstawić,
podobnie jak przy trzykrotnym wzroście AlAT i/lub AspAT.
Leki wpływające na syntezę skwalenu:
" próby syntetyzowania aktywnych form inhibitorów skwalenu,
" tzw. kwistaty,
" faza badań klinicznych.
Ezetymib:
" inhibitor specyficznego dla cholesterolu transportera (NPC1L1) w rąbku
szczoteczkowym jelita,
" hamuje absorpcję cholesterolu pochodzenia pokarmowego i żółciowego,
" powoduje spadek liczby chylomikronów,
" zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe,
" umożliwia zmniejszenie dawki statyn, korzystny przy przeciwwskazaniach do nich
(synergizm) 20 mg simwastatyny = 10 mg simwastatyny + 10 mg ezetymibu (ta
sama skuteczność przy mniejszym ryzyku miopatii)
" nie działa jak żywice! (żywice- w świetle jelita wyłapują cholesterol i zwiększają
jego wydalanie),
" szczególnie korzystny u cukrzyków (dwukrotnie wyższa ekspresja NPC1L1 u tych
chorych- zmniejsza ryzyko makroangiopatii cukrzycowej),
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3 3
" w przypadku nietolerancji również może powodować miopatie (lecz rzadziej niż
statyny czy fibraty).
Dostępny w Polsce (Ezetrol), cena 100% 145,03 zł, w wybranych wskazaniach 30% (43,51 zł).
Trapiby:
" przedstawiciel- torcetrapib,
" miały zwiększać stężenie HDL,
" próby kliniczne- wzrost ciśnienia tętniczego, wzrost ryzyka zgonów, wycofane.
Wolne kwasy tłuszczowe:
" im więcej WKT (w wyniku lipolizy, nadmiernego spożycia), tym większy blok
zużycia glukozy w tkankach (mięśnie) i spadek zużycia w wątrobie pogorszenie
tolerancji glukozy.
Część II  Leki hipoglikemizujące
Pochodne sulfonylomocznika:
" mechanizm działania- zamknięcie kanałów K+,
" najstarsze leki przeciwcukrzycowe,
" powodują wzrost wydzielania insuliny, hamują lipolizę,
" zwiększają stężenie insuliny we krwi,
" obojętne na metabolizm,
" mogą powodować wzrost masy ciała,
" zwiększają ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza u osób starszych, spożywających alkohol,
z niewydolnością wątroby.
W Polsce są dostępne (ceny przyzwoite):
" glimepiryd,
" gliklazyd,
" glipizyd,
" glikwidon.
Biguanidy- metformina:
Charakterystyka:
" zwiększa tkankowy efekt insuliny- efektywniejsze przekaz
nictwo receptorowe
(uwrażliwienie tkanek na insulinę- jak glitazony),
" hamuje częściowo wchłanianie lipidów i glukozy,
" rejestracja w Polsce- nie do odchudzania, tylko leczenie cukrzycy,
" silnie działająca substancja lecznicza,
" utrata masy ciała- przydatna, ale poboczna cecha,
" powodują �� glikemii, �� HbA po kilku tygodniach, �� TG, �� LDL, �� HDL, ��
1c
masy ciała, �� insulinemii,
" podawaj przed posiłkiem!
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3 4
Działania niepożądane:
" wzdęcia, biegunki, przelewania w brzuchu- zaburzenia wchłaniania,
" podawaj probiotyki (gdy jogurty, to nietłuste i niesłodzone),
" wolno uwalniana metformina- brak efektu jelitowego i spadek działań
niepożądanych,
" kwasica mleczanowa- kazuistyka.
W Polsce dostępna, w przyzwoitej cenie.
Inhibitory ą-glukozydazy:
" Glucobay- akarboza.
W Polsce są dostępne, w przyzwoitych cenach (Glucobay, Adeksa).
Glitazony:
" agoniści PPAR-ł,
" �� wytwarzania glukozy w wątrobie,
" �� wrażliwości na insulinę,
" �� insulinemii,
" �� HDL,
" �� natriurezy- �� ryzyka obrzęków (ostrożnie w nadciśnieniu tętniczym,
niewydolności serca i nerek!),
" drogie.
Substancje:
" rosiglitazon- niedostępny w Polsce,
" pioglitazon- niedostępny w Polsce.
Rimonabant:
" selektywny agonista receptora endokannabinoidowego CB1,
" hamowanie spożycia pokarmów,
" spadek nastroju przez spadek głodu,
" depresja, próby samobójcze- wycofany z rynku.
Inkretyny, inkretynomimetyki:
" GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) oraz GIP (polipeptyd insulinotropowy zależny
od glukozy),
" działają krótko,
" GLP-1:

zwiększa insulinowrażliwość,

działa kardioprotekcyjnie,

relaksuje mięśnie gładkie tętnic,

hamuje uczucie głodu (przez zaleganie pokarmu w żołądku lub poprzez receptory
w mózgu sytość),

powoduje spadek syntezy glukozy,
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3 5

hamuje opróżnianie żołądka- nie znajduje zatem zastosowania w póz
nej cukrzycy
(gastropareza cukrzycowa), tylko w początkowym jej etapie ( posiłki należy
spożywać często, ale małymi porcjami),

zwiększa wydzielanie insuliny,

zmniejsza wydzielanie glukagonu.

t = 1,5- 2 min., rozkład przez DPP-4 (patrz niżej),
1/2
" do terapii wprowadzono analogi GLP-1:

liraglutyd:
- odporny na DPP-4 (zamiana lizyny na argininę),
- dłuższy czas półtrwania w osoczu (przyłączenie bocznego łańcucha kwasu
tłuszczowego),
- możliwość podania do tkanki podskórnej,

eksenatyd,

albiglutyd.
Substancje i preparaty:
" liraglutyd (Victoza)- 2 wstrzykiwacze 3 ml- 613,66 zł (tylko 100%),
" eksenatyd- (Byetta)- cena: b/d.
Gliptyny:
" inhibitory enzymu rozkładającego inkretyny (DPP-4),
" gwarantują dłuższe działanie GLP-1 i GIP,
" przedstawiciele: sitagliptyna, wildagliptyna, saksagliptyna, alogliptyna (wszystkie
podajemy wyłącznie w skojarzeniu z metforminą!).
Substancje i preparaty (wszystkie wył. na 100%):
" wildagliptyna (Galvus)- 28 tabl.- 116,19 zł, 56 tabl.- 230,93 zł,
" poza tym sitagliptyna, saksagliptyna, linagliptyna- ~30 tabl., ~250 zł.
Inhibitory SGLT-2 (gliflozyny):
" SGLT-2 jest kotransporterem sodowo-glukozowym w cewce bliższej nerki,
" wpływ na glikemię:

�� resorpcji zwrotnej glukozy,

�� wydzielania glukozy przez nerki,

�� stężenia glukozy we krwi,
" brak zależności od insuliny (spadek glukozy we krwi nie powoduje wzrostu
insuliny),
" ważne przy miażdżycy, ryzyku hipoglikemii,
" powodują spadek masy ciała,
" w niewielkim stopniu- przez wzrost wydalania- obniżają stężenie sodu ( spadek
ciśnienia tętniczego [10 mmHg / 5 mmHg]  gliptyny też!, zmniejszenie obrzęków,
uwaga na odwodnienie!),
" działania niepożądane- wzrost częstości zakażeń układu moczowego i dróg rodnych
(konieczne badania ginekologiczne / urologiczne, brak stanu zapalnego, higiena,
dobre leczenie zakażeń dróg moczowych- częste urosepsy u cukrzyków [antyseptyki
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3 6
do dróg moczowych]),
" przedstawiciel- dapagliflozyna.
W Polsce niedostępne.
Wzrost lipemii poposiłkowej:
" hamowany przez fibraty- powodują spadek poposiłkowej triglicerydemii, gdy duże
problemy z zastosowaniem diety; metformina również wykazuje takie działanie.
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3 7