Związek genu TPH2 i jego rola w występowaniu zachowań samobójczych 315
Związek genu TPH2 i jego rola w występowaniu
zachowań samobójczych
ANNA KAMROWSKA
Uniwersytet Medyczny w A
odzi, Klinika Psychiatrii Dorosłych, kierownik: prof. dr hab. med. A. Florkowski
Związek genu TPH2 i jego rola w występowaniu zachowań Association between the TPH2 gene and suicidal behavior
samobójczych
Kamrowska A. Kamrowska A.
Uniwersytet Medyczny w A
odzi, Klinika Psychiatrii Dorosłych, e-mail: Medical University of Lodz, Poland, Departmet of Adults Psychiatry
[e-mail] e-mail: [e-mail]
Artykuł opisuje lokalizację genu TPH oraz rolę serotoniny dla orga- The paper describes the location of TPH gene and the role of sero-
nizmu człowieka. Analizuje drogę powstawania serotoniny z trypto- tonin for a human organism. It analyses the path of serotonin forma-
fanu poprzez hydroksylację i dekarboksylację. Zwraca uwagę na rolę tion from tryptophan as a result of hydroxylation and decarboxyla-
genu TPH w ujawnianiu się zaburzeń depresyjnych i w podejmowa- tion. It underscores the part the TPH gene plays in disclosing de-
nych zachowaniach samobójczych. W artykule zostały przytoczone pressive disorders and suicidal tendencies. The opinions of diffe-
poglądy różnych badaczy na związek pomiędzy poszczególnymi al- rent researchers on the relation between the individual TPH alleles
lelami TPH, a ujawnianiem się zachowań samobójczych, przy jed- and the occurrences of suicidal tendencies have been presented,
noczesnym wskazaniu przeszkód w ustaleniu jasnych wyników ba- indicating the obstacles in determining clear results of the research.
dań. W artykule zwrócono również uwagę na fakt, że warianty TPH The paper pays attention to the fact that variants of TPH may influ-
mogą wywierać istotny wpływ na zachowanie. W przedstawionej ence human behaviour. The author has also pointed to the role of
analizie badań zasygnalizowano rolę kwasu hydroksyindolooctowe- hydroxyindole acetic acid in cerebrospinal fluid, which may be signi-
go w płynie mózgowo-rdzeniowym jako tej substancji, której stęże- ficant in suicidal tendencies. Pathogenesis of periodical depressive
nie może mieć znaczenie w podejmowanych próbach samobójczych. mood disorders has also been emphasized. A location of serotonin
W artykule zwrócono również uwagę na patogenezę okresowych transporter gene and a role of its polymorphism in arising depressi-
depresyjnych zaburzeń nastroju. Podano lokalizację genu transpor- ve disorders have been presented. Genetically conditioned differen-
tera serotoniny oraz rolę jego polimorfizmu w powstawaniu zabu- ces in effectiveness of the therapy in patients with recognised dia-
rzeń depresyjnych. Genetycznie uwarunkowane różnice dotyczące gnosis of depressive syndrome indicate strong relations with phar-
skuteczności terapii u chorych z rozpoznaniem zespołu depresyjne- macokinetic and pharmacodynamic mechanism of antidepressant
go wykazują silne związki z farmakokinetycznym i farmakodynamicz- activities.
nym mechanizmem działania leków przeciwdepresyjnych.
Słowa kluczowe: gen TPH2, zachowania samobójcze Key words: TPH2 gene, suicidal behavior
Pol. Merk. Lek., 2007, XXIII, 136, 315 Pol. Merk. Lek., 2007, XXIII, 136, 315
Ponad pięćdziesiąt lat temu W. Hess stworzył koncepcję LOKALIZACJA GENU HYDROKSYLAZY
ośrodkowego układu ergotropowego (odpowiednik układu TRYPTOFANOWEJ
współczulnego  neuroprzekaz
nikiem jest noradrenalina) i
oraz trofotropowego (neuroprzekaz
nikiem jest serotonina). Gen hydroksylazy tryptofanowej jest usytuowany na chromo-
Serotonina i neurony 5-HT biorą udział w regulacji procesów somie 11p15.3-14, a do jego ekspresji dochodzi w jelitach,
czuwania i snu, aktywności ruchowej, emocji, procesów ucze- szyszynce, śledzionie i grasicy. Gen TPH został zmapowany
nia, regulacji czynności hormonalnej podwzgórza, procesów na krótkim ramieniu chromosomu 11 i w dwóch polimorficz-
termoregulacji i popędów. Zstępujące neurony 5-HT docie- nych miejscach  A218C i A779C, zidentyfikowanych w intro-
rają do rdzenia kręgowego wpływając hamująco na przekaz
- nie 7 [9, 11, 16]. Występują dwie jego izoformy  TPH1 i TPH2
nictwo bodz
ców czuciowych, szczególnie bólu i współdziała- [11]. Patel i wsp. [16] TPH2 nazywają genem neuronalnym. W
jąc z takimi związkami, jak substancja P oraz peptydy opia- swoich badaniach, używając hybrydyzacji in situ, stwierdzili,
towe. Z zaburzeniami stężenia serotoniny wiąże się wiele że mRNA TPH2 był wyrażany w jądrach szwu pnia mózgu,
zaburzeń psychicznych: niektóre badania wykazały zmniej- natomiast TPH1 głównie w szyszynce. Stopień ekspresji mRNA
szone stężenia 5-HT oraz kwasu 5-hydroksyindolooctowe- TPH2 w pojedynczej komórce szwu był w przybliżeniu 2,5-
go u chorych na depresję. Zwiększone stężenie serotoniny raza większy niż TPH1 w pinealocytach. Tak więc TPH2, znaj-
i jej metabolitów występuje w przewlekłej schizofrenii i wią- dując się w jądrach szwu pnia mózgu, wywiera znaczący wpływ
że się z pobudzeniem, a zmniejszone zaznacza się w przy- na aktywność TPH w tych komórkach [6, 8, 11, 26].
padku stanów psychotycznych, np. stanów paranoidalnych
[2, 4, 17, 21].
Serotonina tworzy się w organizmie w wyniku hydroksy- GEN TPH A ZWI
ZEK Z PRÓBAMI SAMOBÓJCZYMI
lacji i dekarboksylacji niezbędnego aminokwasu  tryptofa-
nu. Hydroksylację tryptofanu do 5-hydroksytryptofanu ka- Pooley [17] wykazał, że allel TPH A779 występuje jako czynnik
talizuje hydroksylaza tryptofanowa (TPH) wątroby. Kolejna ryzyka i wiąże się z pewnymi cechami osobowości, które mogą
karboksylacja tworzy serotoninę (5-hydroksytryptaminę) [2, być przyczyną podejmowania prób samobójczych. Loci promo-
6, 14]. tora TPH  7180 T/G, 7065 C/T, 6526A/G i 5806 G/T zostały
316 A. Kamrowska
zdiagnozowane w populacji fińskiej, a 6526 A/G miał ścisły zwią- PODSUMOWANIE
zek z zachowaniami samobójczymi. Turecki [22] wykrył, że ha-
plotyp 6526G/- 5806T/ 218 C TPH 1 znacząco częściej występo- Depresja wiąże się z zaburzeniami funkcjonowania społecz-
wał wśród podejmujących próby samobójcze. W badaniach prze- nego, a także z ryzykiem samobójstwa. W ostatnich latach
prowadzonych przez Liu i wsp. [11] nie zaobserwowano związku wielkie nadzieje pokłada się w badaniach genetycznych, które
pomiędzy haplotypem 218A/C, który analizowano wśród Euro- mogą być pomocne nie tylko w indywidualnym wyborze leku
pejczyków, a tendencjami samobójczymi, jak również nie potwier- dla chorego, ale również w określeniu czynników prognostycz-
dzono, że haplotypy 218A/C i A779C wiążą się z tendencjami nych działania leków [7].
samobójczymi w populacji Japończyków czy Chińczyków.
Nielsen i wsp. [9, 15] wykazali, że obecność allela TPH
PIŚMIENNICTWO
17779C (L) może usposabiać do zamachów samobójczych
czy też innych zachowań, w których znaczącą rolę odgrywa 1. Bellivier F., Chaste P., Malafosse A.: Association between the TPH gene
A218C polymorphism and suicidal behavior: A meta- analisys, Am. J.
serotonina. Allel 779C był komplementarnym ogniwem wy-
Med. Genet. Part B: Neuropsychitric Genetics. 2004, 124B, 87-91.
kazującym związek z allelem 218C u Koreańczyków. Nie-
2. Bilikiewicz A., Pużyński S., Rybakowski J. i wsp.: Psychiatria, Podstawy
lsen i wsp. zauważyli, że impulsywni alkoholicy z genotypem
Psychiatrii, Podstawy teoretyczne współczesnej psychiatrii. Wydawnic-
779C/779C mają niższe stężenie kwasu 5-hydroksyindolo- two Medyczne Urban&Partner.Wrocław, 2002, 140, 128-131.
3. Bogaert A., Sleegers K., Zutten S. wsp.: Association of brain-specyfic trypto-
octwego w płynie mózgowo-rdzeniowym. Przypuszczali, że
phan hydroxylase, TPH2, with unipolar and bipolar disorder in a Northern
allel 218C mógł wpływać na redukcję funkcji serotoninergicz-
Swedish, isolated polulation, Arch. Gen. Psychiatry, 2006, 63, 1103-1110.
nych oraz zachowania samobójcze. Rotundo i wsp. [18] za-
4. Dąbrowski S., Jaroszyński J., Pużyński S.: Psychiatria, Typy neuronów i
obserwowali związek pomiędzy haplocytem 6526A>G, a pró- układy neuroprzekaz
nikowe w OUN. PZWL. Warszawa, 1989, 90-91.
5. Furlong R.A., Ho L., Rubinsztein J.S. i wsp.: No association of the trypto-
bami samobójczymi. Donieśli, że warianty genu TPH mogą
phan hydroxylase gene with bipolar disorder, unipolar disorder, or suicidal
wywierać znaczący wpływ na zachowanie.
behavior in major affective disorder. Am. J. Med. Genet., 1998, 81, 245-247.
Zhifeng i wsp. [25] wśród bloków haplotypów Afroameryka-
6. Ganong W.: Fizjologia, podstawy fizjologii lekarskiej; Przewodnictwo synap-
nów i południowo-zachodnich Amerykanów wyodrębnili 2 konfi- tyczne i na złączach nerwowo-mięśniowych. PZWL. Warszawa, 1994, 131-132.
7. Hausner J.: Farmakogenomika leków przeciwdepresyjnych. Neuropsych.
guracje haplotypów, które nazwali yin i yang. Haplotyp yin 212121
Neuropsychol., 2006, 1, 43-48.
spotykano ze zwiększoną częstotliwością u osób podejmujących
8. Hranilovic D., Stefulj J., Schab S. i wsp.: Serotonin transporter promotor
zamachy samobójcze w obu badanych populacjach. Miało to
and intron 2 polymorphisms; relationship between allelic variants and gene
związek z występowaniem objawów dużej depresji i zaburzenia- expression. Biol. Psych., 2004, 55, 1090-1094.
9. In-ho P., Kyu-young T., Jung-jin K. i wsp.: TPH gene may be associated
mi lękowymi. Haplotyp yin wskazywał, aczkolwiek nie w każdym
with suicidal behavior, but not with schizophrenia in the Korean popula-
przypadku, na obniżenie stężenia kwasu hydrokyindolooctowe-
tion, Hum. Hared., 2000, 50, 365-369.
go w płynie mózgowo-rdzeniowym. Zhifeng i wsp. zaobserwo-
10. Lesh KP., Bengel D., Heils A. i wsp.: Association of anxiety- related trials
wali istnienie sprzężenia pomiędzy haplotypami związanymi z with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region.
Science, 1996, 274, 1527-1531.
genem TPH2 a zamachami samobójczymi i dużą depresją.
11. Liu X., Li H., Qin W. i wsp.: Association of TPH1 with suicidal behavior
and psychiatric disorders in the Chinese population. J. Med. Genetics,
2006, luty, 43, 2, 195-200.
GEN TPH A CHOROBY AFEKTYWNE 12. Mundo E., Walker M., Cate T. i wsp.: The role of serotonin transporter
protein gene in antidepressant- induced mania in bipolar disorder. Arch.
Gen Psychiatry, 2001, 58, 539-544.
Bogaert i wsp. [ 3, 4] w badaniach obejmujących populację
13. Murphy D., Lerner A., Rudnick G. i wsp.: Serotonin transporter gene, genetic
szwedzką zauważyli związek pomiędzy haplotypem TPH2 a
disorders and pharmacogenetics. Mol. Interventions, 2004, 4, 109-123.
chorobą afektywną jedno- i dwubiegunową. Furlong i wsp. [5] 14. Murray R., Granner D., Mayes P. i wsp.: Biochemia Harpera; Przemiana ami-
nokwasów w wyspecjalizowane produkty. PZWL. Warszawa, 1998, 419-420.
zaobserwowali brak związku pomiędzy genem TPH a chorobą
15. Nielsen D., Virkkunen M., Lappalainen J. i wsp.: A tryptophan hydroxyla-
afektywną dwubiegunową i jednobiegunową w populacji wschod-
se gene marker for suicidality and alcoholism. Arch. Gen Psychiatry, 1998,
nio-angielskiej. Natomiast Bellivier i wsp. [1, 9] donieśli o istnie-
55, 593-692.
niu powiązania pomiędzy genem TPH a chorobą maniakalno- 16. Patel D., Pontrello C., Burke S.: Robust and tissue-specific expression of
TPH2 versus TPH 1 in rat raphe and pineal glad. Biol. Psychiatry, Feb.
depresyjną u Kaukazów mieszkających we Francji. Wskazali
2004, 15,55, 4, 428-433.
na trudności w interpretacji wyników badań wynikających m.in.
17. Pooley E.C., Houston K., Hawton K. i wsp.: Deliberate self- harm is asso-
z etnicznej heterogenności grup badanych. Podkreślili istnienie
ciated with allelic variation in the tryptophan hydroxylase gene (TPH A
związku pomiędzy polimorfizmem genu TPH A218C a zacho- 779C), but not with polymorphisms in five other serotonergic genes. Psy-
chol. Med. , Jul. 2003, 33, 5, 775-783.
waniami samobójczymi. Zasugerowali, że allele A w pewnym
18. Rotondo A., Schuebel K., Bergen A. i wsp.: Identification of four variants
stopniu zależą od ryzyka zachowań samobójczych.
in the tryptophan hydroxylase promoter and association to behavior. Mol.
Zill i wsp. [26] podkreślili rolę genowego wariantu genu
Psychiatry, 1994, 4, 360-368.
TPH2 (SNP) w patogenezie dużej depresji. Rujescu [19] su- 19. Rujescu D., Giegling I., Bondy B. i wsp.: Association of anger- related
traits with SNPs in the TPH gene. Mol. Psychiatry, 2002, 7, 1023-1029.
gerował, że obecność dwóch alleli A218 C i A779C wiąże się
20. Scully J.: Psychiatria. Schizofrenia (red. Rybakowskiego J.). Wydawnic-
z napadami złości.
two Medyczne Urban &Partner. Wrocław, 1998, 75, 120.
Mechanizm serotoninergiczny spełnia również ważną rolę
21. Serreti A., Lilli R., Lorenzi C. i wsp.: Serotonin transporter gene (5-
w patogenezie okresowych depresyjnych zaburzeń nastroju  HTTLPR) and major psychoses. Mol. Psychiatry, 2002, 7, 95-99.
22. Turecki G., Zhu Z., Tzenova J. i wsp.: TPH and suicidal behavior: a study
SAD (ang. seasonal affective disorder). Duże znaczenie ma
in suicide completers. Mol. Psychiatry, 2001, 6, 98-102.
polimorfizm genu kodującego transporter serotoniny  SERT
23. Willeit M., Praschak-Rieder N., Neumeister A. i wsp.: A polymorphism (5-
(ang. serotonin transporter). Ekspresja transportera serotoni-
HTTLPR) in the serotonin transporter promoter gen eis associated with
ny, zlokalizowanego na chromosomie 17 jest regulowana przez DSM-IV depression subtypes in seasonal affective disorder. Mol. Psy-
chiatry, 2003, Nov. 8, 11, 942-946.
część zajmującą się włączaniem i wyłączaniem polimorfizmu
24. Yw Y., Tsai S., Chen T. i wsp.: Association study of the serotonin transpor-
w promotorze genu, charakteryzując się delecją lub insercją
ter promotor polymorphism and symptomatology and antidepressant re-
fragmentu wielkości 44 par zasad  5-HTTLPR (ang. seroto-
sponse in major depressive disorders. Mol. Psychiatry, 2002, 7, 1115-1119.
nin transporter gene promoter region). Krótki allel (s) jest koja- 25. Zhifeng Z., Roy A., Lipsky R. i wsp.: Haplotype-based linkage of Trypto-
phan Hydroxylase 2 to suicide attempt, major depression and cerebro-
rzony z osobowością lękową i depresją. Obserwowano rów-
spinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid in 4 populations. Arch. Gen Psy-
nież związki pomiędzy allelem s 5-HTTLPR a SAD i cechą
chiatry, 2005, 62, 1109-1118.
sezonowości. Typ melancholiczny depresji wiązał się z długim
26. Zill P., Baghai T.C., Zwanzger P.: SNP and haplotype analysis of a novel
allelem 5-HTTLPR, natomiast depresja atypowa z allelem tryptophan hydroxylase isoform (TPH2) gene provide evidence for associa-
tion with major depression. Mol. Psychiatry, 2004, Nov. 9, 11, 1030-1036.
s 5-HTTLPR [7, 20, 23]. Lesch i wsp. [10] zaobserwowali częst-
sze występowanie wariantu s w przypadku zaburzeń lękowych.
Otrzymano: 26 kwietnia 2007 r.
Polimorfizm ss końca 5 SERT jest związany ze słabą od-
Adres: Anna Kamrowska, 85-684 Bydgoszcz, ul. Skromna 12/12, tel. 0603
powiedzią terapeutyczną [7, 12, 13, 24]. 823 429, e-mail: [e-mail]