LEKI PRZECIWBÓLOWE

dr hab. med. Ivan KOCIĆ, prof. nzw.
Katedra i Zakład Farmakologii AMG

BÓL - ETIOPATOGENEZA

~

SYGNALIZUJE USZKODZENIE TKANEK

~ JEGO CECHY POZWALAJA USTALIĆ:
-NARZĄD USZKODZONY
-RODZAJ USZKODZENIA
-ROZLEGŁOŚĆ
~CZYNNIKI ZEWNĘTRZNE I WEWNĘTRZNE

BÓL – cd.

•

uszkodzone komórki ->uwalniana

substancja P, kininy, prostaglandyny,

K+

->pobudzenie rec. Bólowych

•

2 drogi przenoszenia bólu do rogów

grzbietowych rdzenia kręgowego:

I) Włókna C -bezmielinowe, pierwotne,

aferentne

II) Włókna A delta – zmielinizowane

Podział bólu

•

Ból ostry – znaczna uciążliwość, nagłe wystąpienie

•

Ból przewlekły – ból długotrwały, nawracający, trwający

dłużej niż 6 miesięcy

•

Bół trzewny – tępy lub ostry ból powstający w mięśniach

gładkich lub w narządach unerwionych „sympatycznie”

•

Bół somatyczny (nocyceptywny) – stały nękający,

dolegliwy ból pochodzący z mięśni, powięzi, więzadeł, naczyń

lub stawów

•

Ból neuropatyczny - opisywany jako palący, „postrzałowy”

lub mrowienie

Pain Intensity Rating
Scales

• Visual Analogue Scale (VAS)

No pain

No pain

-----------------------------------

-----------------------------------

Worst

Worst

pain

pain

•

Categorical Scale

None (0) Mild (1

None (0) Mild (1

– 4) Moderate

– 4) Moderate

(5

(5

– 6) Severe

– 6) Severe

(7

(7

– 10

– 10

)

)

• Numerical Rating Scale

----------------------------------------

----------------------------------------

---

---

0

0

No pain

No pain

10

10

Worst pain

Worst pain

imaginable

imaginable

(Cleeland, 1991; Jacox et al, 1994)

Pain Intensity Rating
Scales

•

Pain Faces Scale

0

0

No

No

hur

hur

t

t

2

2

Hurts

Hurts

just a

just a

little

little

bit

bit

4

4

Hurts

Hurts

a little

a little

bit

bit

more

more

6

6

Hurts

Hurts

even

even

more

more

8

8

Hurts a

Hurts a

whole

whole

lot

lot

10

10

Hurts

Hurts

as

as

much

much

as you

as you

can

can

imagin

imagin

e

e

•Brief Pain

Inventory

Shade areas of worst pain

Shade areas of worst pain

Put an X on area that hurts most

Put an X on area that hurts most

(Cleeland, 1991; Wong et al,
2001)

Podział leków p/bólowych

1) NLPZ: p/bólowe nie będące opioidami, mające dodatkowe

właściwości: - p/gorączkowe

- p/zapalne
#ich działanie ma charakter
pułapowy
! nie znoszą silnych bólów
2) Leki narkotyczne (opioidowe)
3) Inne leki p- bólowe

Leki przeciwzapalne,
przeciwgoraczkowe i
przeciwbółowe -NLPZ

•

Wspólne wskazania

•

Wspólne działania uboczne

•

Inna farmakokinetyka i siła działania

•

Inna budowa chemiczna

•

Wspólny mechanizm działania
(hamowanie COX)

•

Inne powinowactwo do COX I i COX II

Więcej podobieństw niż różnic

FOSFOLIPIDY

Kwas arachidonowy

COX-1 i

COX-2

LOX

epoksygenazy

Wolne

rodniki

•

Trombocyty (TXA2)

•

Nerki (PGE2)

•

Żołądek rdzeń zapalenie

•

Naczynia (PGI2) nerki ból

•

macica gorączka

– zrastanie
– ran

COX-1

COX-2

regulowany

indukowany

Podział NLPZ

•

Pochodne kwasu salicylowego

•

-kwasu octowego

•

-2 arylopropionowego

•

COX-2 selektywne

•

Nie bedące kwasami

Pochodne kwasu
salicylowego

•

Kwas salicylowy

•

-kwas acetylosalicylowy

•

ASA

Pochodne kwasu octowego

•

Diklofenak

•

Aceklofenak

•

Indometacyna

•

acemetacyna

Pochodne kwasu 2
arylopropionowego

•

Ibuprofen

•

Ketoprofen

•

Flurbiprofen

•

Kwas tiaprofenowy

Pozostałe

•

Piroksykam

•

Meloksykam

•

Lornoksykam

COX-2

•

Celekoksyb

•

Etorikoksyb

•

Rofekoksyb

•

waldekoksyb

Nie-kwasy

•

PARACETAMOL

•

METAMIZOL

•

Flupirtyna

Wspólne działania
farmakologiczne

•

Przeciwbólowe

: Analgesic

(CNS and peripheral

effect) may involve non-PG related effects

•

Przeciwgorączkowe:

Antipyretic

(CNS effect)

•

Przeciwzapalne:

Anti-inflammatory

(except

acetaminophen) due mainly to PG inhibition.

Przeciwplytkowe:

Some shown to inhibit

activation,

aggregation

, adhesion of neutrophils &

release of lysosomal enzymes

•

Uricosuric

Wspólne działania
uboczne

•

Zaburzenie funkcji płytek

•

Gastritis i choroba wrzodowa

•

Ostra niewydolność nerek

•

Zatrzymanie sodu i wody i obrzęki

•

Analgesic nephropathy

•

Przedłużenie ciąży i zahamowanie

porodu

•

Uczulenia (Nadwrazliwość)-nie

immunologiczna tylko z powodu braku

PG

•

Antipyretic, analgesic

•

Anti-inflammatory: rheumatic fever,
rheumatoid arthritis, other
rheumatological diseases. High dose
needed (5-8 g/day)

•

Prophylaxis of diseases due to platelet
aggregation (CAD, post-op DVT)

•

Pre-eclampsia and hypertension of
pregnancy (excess TXA

2

?)

Aspirin – wskazania
terapeutyczne

•

Headache - timmitus - dizziness –

hearing impairment – dim vision

•

Confusion and drowziness

•

Sweating and hyperventilation

•

Nausea, vomiting

•

Marked acid-base disturbances

•

Hyperpyrexia

•

Dehydration

•

Cardiovascular and respiratory collapse,

coma convulsions and death

Zatrucie aspiryną -
Salicylizm

•

Zmniejszenie wchłaniania

– aktywny

węgiel, płukanie żołądka

•

Zwiększenie eliminacji

- alkalizacja

moczu, forsowana diureza,
hemodializa

•

Terapia pomocnicza

–płynny,

obniżenie temperatury,
bicarbonate, electrolytes, glucose,
etc…

Zatrucie aspiryną -
leczenie

Inne NLPZ-y

•

Phenylobutazon:

additional uricosuric effect. Aplastic

anemia

.

•

Indometacyna:

Common ADR’s. CNS most common:

halucinations

, depression, seizures

•

Diklofenak, Naproksen: lepiej tolerowany

•

Paracetamol

: nie działa przeciwzapalnie,

stosowany u dzieci, bezpieczny do dawki

dobowej około 4 g, powyzej-ciężkie

uszkodzenia wątroby leczone N-

acetylocysteiną.

Selektywne COX-II
Inhibitory

•

Mniej działań ubocznych w

przewodzie pokarmowym

•

Większe ryzyko zatorów

•

Rola w prewencji raka

•

Rola w chorobie Alzheimera

•

Ryzyko incydentów wieńcowych

zwiększone -Celecoxib i Rofecoxib

wycofane!!

Narkotyczne leki
przeciwbólowe

•

Endogenne opioidy:

•

Endorfiny

•

Enkefaliny

•

Receptory ,  i 

PODZIAŁ LEKÓW O
POWINOWACTWIE DO
REC.OPIOIDOWYCH

1.LEKI AGONISTYCZNE-” CZYSTI AGONISTY”-

MORFINA

2.LEKI AGONISTYCZNE O SŁABYCH WŁAŚCIWOŚCIACH

ANTAGONISTYCZNYCH-

PENTAZOCYNA

3.LEKI ANTAGONISTYCZNE O SŁABYCH WŁAŚCIWOŚCIACH

AGONISTYCZNYCH-

NALORFINA

Wykorzystanie wł.antagonistycznych:
a)znoszą objawy przedawkowania(depresję ośr.oddechowego)leków gr.1
b)Natomiast nie znoszą,gr.2

4.LEKI ANTAGONISTYCZNE-” CZYSTI ANTAGONISTA ”-

NALOKSON

-ZNOSZĄ OBJAWY PRZEDAWKOWANIA GRUPY 1 i 2

MORFINA

Morfina-najsilniejsze działanie p/bólowe
-właściwości farmakologiczne:
a) głównie dział.ośrodkowe,obwodowo najsilniej

na p.pokarmowy

b) głównie na podtypy  rec. opioidowych-także

 i 

c) wiązanie się z rec. ma charakter

stereoswoisty

DZIAŁANIE OŚRODKOWE

Działanie p/bólowe
-jest proporcjonalne do zastosowanej dawki:
*bóle o miernym nasileniu: 5-10mgpodskór.
*bóle silne: 15-20 mg
-łatwiej ustępują bóle tępe, przewlekłe - b.nowotworowe
-bóle ostre,np. złamania kości długich -^dawki
-znosi negatywne emocje (lęk, uczucie zagrożenia,

paniczny strach)

#oporne na działanie p/bólowe morfiny:- bóle w wiądzie

rdzenia

-talamiczne
-neuropatyczne

cd.

Należy pamiętać o depresji ośrodka

oddechowego:

-spada wrażliwość neuronów

ośr.oddechowegoci

-czynność oddechowa zwalnia się i spłyca
-może wyst.juz po dawce leczniczej
-nie wyst. duszność
-w ostrych zatruciach-przyczyną śmierci

cd.

Efekty endokrynologiczne:
-^ADH – spada diureza

-

Hamowanie uwalniania FSH, LH i TSH

-

Na ACTH – wpływ złożony:

& stres – hamuje
& wymioty - nasilone

cd.

6)Na ośr. wymiotny- 2-fazowe:
I faza wczesna-pierwsze >=5mg
(+)
II faza- dział. wtórne
(-)

PRAKTYKA: I dawka ok. 3mg podskórnie

lub 10-30 doustnie

cd.

-

Obniżają próg drgawkowy

-hamują przekaźnictwo GABA-ergiczne

(ostrożnie u chorych z padaczką)

Zwężenie źrenic

-(+) j. dodatkowego n. okoruchowego
-nie rozw. się tolerancja
(

opioid o obwodowym działaniu cholinolitycznym-

petidyna –rozszerza żrenice

)

DZIAŁANIE OBWODOWE

ZWIĘKSZENIE NAPIĘCIA MM. GŁADKICH

(wyj. mm.gładkie naczyń i macicy)
*opioidy o własciwościach cholinolitycznych np.petidyna-

słabszy wpływ

-

Skurcz odźwiernika - Skurcz mm.okrężnych jelit –

zahamowanie czynności propulsyjnej i wyst. zaparć

spastycznych

-

Skurcz zwieracza Oddiego- wzrost p w drogach

żółciowych-p/wskazane w kolach wątrobowych

- Skurcz zwieracza pęcherza i mm.moczowodów-

utrudnienie oddawania moczu

DZIAŁANIE OBWODOWE

Uwalnia histaminę

- u astmatyków może prowadzić do

skurczu oskrzeli

-rozszerzenie naczyń
krwionośnych
-podłoże odczynów
skórnych (świąd,
pokrzywka)

Hamuje czynność skurczową macicy

, wydłuża poród

Dobrze przenika przez barierę

łożyskową-depresja

oddechowa noworodków

(

wyj. petidyna, pentazocyna !!!

)

OSTRE ZATRUCIE

KIEDY MOŻE WYSTĄPIĆ:
- przedawkowanie w celach

leczniczych

- przypadkowe u osob

uzależnionych

- próby samobójcze

OBJAWY ZATRUCIA

1.

Upośledzenie czynności oddechowej, z nasiloną sinicą

2.

Seność, przechodząca w głeboką śpiączkę

- temp.spada
- napięcie mm.szkieletowych zmniejsza się
- osłabienie lub zniesienie odruchów
- póniejsze stadium-może dojść do drgawek,szczególnie dzieci

3. Bardzo silne zwężenie źrenic (różnicujemy z zatruciem

barbituranami)

LECZENIE ZATRUCIA

1.Usunięcie niewchłonietego związku przy zatruciach doustnych
2.Opóźnienie wchłaniania przy innych drogach zatrucia
3.Udrożnienie dróg oddechowych
4.Sztuczne oddychanie O2+ CO2
5.Zwalczanie wstrzasu
6.Leki antagonistycąne- w celu przywrocenia prawidlowego
oddychania
- u osob uzaleznionych ze szczegolna
ostrożnościa,przed zespołem
abstynencji
- powtarzamy dawki lekow,bo dzialaja
krocej niż agoniści,w celu powrotowi zaburzen

*** np. metadon ma T1/2 długi –depresja ośr. Oddechowego ok..2/3 doby
* Czeste powiklanie poźne-zapalenie płuc – zapobiegawczo chemioterapia

TOLERANCJA

•

ROZWOJ JEJ JEST NIERÓWNOMIERNY DLA POSZCZEGÓLNYCH

SKŁADOWYCH

1)Szybko zmniejsza się skutecznosć działania p/bólowego i

euforyzującego

2)Nieznacznie osłabia się dzialanie depresyjne na ośr. oddechowy

3)Szybko ustępuje działanie wymiotne opioidów

4)Szybki rozw. tolerancji w stos. do działania p/kaszlowego

•

NIE MA ROZW.TOLERANCJI

1)Na spastyczne działanie morfiny (przewlekle zaparcia u osób

uzależnionych)

2) Mioze ( szpileczkowate źrenice)

Rozwija się najpoźniej po 3 tyg. ciągłego podawania morfiny

Rozwój tolerancji na dzialanie p/bolowe hamują antagoniści rec.

Glutaminianergicznego NMDA

ZALEŻNOŚĆ FIZYCZNA I
ZESPÓŁ ABSTYNENCJI

Zależność fiz:przymus stos leku w celu

zapobieżenia zespołowi abstynencji

Zespół abstynencji:u osób

uzależnionych,po nagłym odstawieniu
leku,lub też zastosowaniu
farmakologicznego antagonisty

ZESPÓŁ ABSTYNENCJI

OBJAWY:
-dysforia
-łzawienie
-katar
-bezsenność(z uporczywym ziewaniem)
-zlewne poty
-podwyższenie ciśn.tętniczego
-drżenia mięśniowe
-bolesne skurcze jelitowe
-stany deliryczne
-drgawki
-zapaść
NIELECZONY ZESPÓŁ MOŻE ZAKOŃCZYĆ SIĘ ŚMIERCIĄ CHOREGO

NASILENIE OBJAWÓW ZESPOŁU ZALEŻY OD:
1)ZWIĄZKU
2)CZASU JEGO NADUŻYWANIA
3)WIELKOŚCI NADUŻYWANYCH DAWEK
4)DROGI PODAWANIA

cd.

***HEROINA- bardzo szybko

wywołuje zależność,łatwo przenika
do OUN

***MORFINA-łatwo,ale wolniej
***KODEINA-wyjątkowo tylko po

długim okresie stosowania
wywołuje zależność fizyczną

Leczenie

ETAPY:
1)Przejście z zależności niekontrolowanej

w kontrolowaną (zwykle doustną)
np..metadon

2)Stopniowa detoksykacja organizmu
3)Resocjalizacja osoby uzależnionej i

utrwalenie uprzednio uzyskanych
wyników leczenia

Metadon

-

Zapobiega objawom odstawiennym

-

Doustnie,nie powoduje błogostanu a także nie

dopuszcza do wyst. euforii po dożylnym

podaniu heroiny czy morfiny; podany dożylnie

wyw.euforie

-

Postacie metadonu stos. W

lecznictwie:zaw.niewielki dodatek naloksonu-

nie wchł.się z p.pok.-po podaniu doustnym jest

bez działania,a wstrzyknięty dożylnie znosi

euforyzujące działanie opioidu

-

1-razowo/dobę

ZASTOSOWANIE

•

p/BÓLOWE-stosujemy gdy inne leki
nie działają

•

Obrzęk płuc wywołany ostrą
niewydolnością lewokomorową

•

p/kaszlowe-stos.kodeina

•

Silnie zapierająco-nie
stos.klinicznie

Bóle nowotworowe

•

W ciężkich bólach nowotworowych z
towarzyszącym lękiem przed
śmiercią,wykorzystuje się również
właściwości podnoszące nastrój i
uspokajające morfiny

•

Wytyczne Europejskiego Towarzystwa
Leczenia Paliatywnego: najbardziej
korzystne uważa się doustne podawanie
morfiny

LEKI SYNTETYCZNE

1)POCHODNE MORFINANU

:

-LEWORFANOL
-DEKSTRORFAN

2)POCHODNE PIPERYDYNY I PODOBNE

-PETIDYNA
-DIFENOKSYLAT
-LOPERAMID
-TILIDYNA

3)FENTANYL I ANALOGI

-ALFENTANYL
-SULFENTANYL
-LOFENTANYL
-REMIFENTANYL

4)POCHODNE 4,4-DIFENYLOHEPTANONU

-METADON
-NORMETADON

5)POCHODNE DIFENYLOIZOPENTANOLU

-PROPOKSYFEN
-LEWOPROPOKSYFEN

LEKI AGO-ANTAGONISTYCZNE

1)POCHODNE BENZMORFANU

-PENTAZOCYNA

2)POCHODNE FENANTRENU

-NALBUFINA
-BUTORFANOL
-BUPRENORFINA
-MEPTAZINOL
-DEZOCYNA
-PROFADOL,PROPIRAM
-TRAMADOL

ANTAGONIŚCI Z
AGONISTYCZNĄ SKŁADOWĄ

-NALORFINA

-LEWLORFAN

ANTAGONIŚCI

-

NALOKSON

-

NALTREKSAN

-

NALMEFEN

Stosowanie opioidów u dzieci

•

Ból u dzieci jest często nie leczony lub leczony niedostatecznie

•

Ocena bólu u dzieci jest trudna

•

Rozważ możliwość stosowania u dzieci leczenia bólu podobnego jak u dorosłych

•

Dziecko to nie jest „mały” dorosły

•

U dzieci należy podejść do leczenia bólu indywidualnie

•

Należy brać pod uwagę stan fizjologiczny i rozwój dziecka w każdym wieku

•

Należy stosować narzędzia do oceny wieku rozwojowego dziecka (oblicza bólu, schematy

„zapałkowe”, wykres ciepłoty ciała)

•

Wysłuchać rodziców, członków rodziny lub opiekunów jak zachowuje się dziecko, kiedy ma

bóle

Zastosowanie opioidów u starszych ludzi

•

Należy przestrzegać dawkowania i odstępów między dawkami

•

Zwrócić uwagę na zbyt silne działanie leku

•

Starsi ludzie cierpią na wiele chorób i przyjmują wiele leków

•

Należy brać pod uwagę wiele czynników

•

Wzrost, masa ciała i powierzchnia ciała NIE są dobrymi wskaźnikami przy ustalaniu dawki analgetyku

•

Przeprowadzić rozmowę,pamiętając o różnicach kulturowych, fizjologicznych i psychologicznych

•

Ocena powinna uwzględniać potrzeby starszego człowieka

•

Stosowanie niektórych analgetyków może być niewłaściwe

Najważniejsze różnice pomiędzy petydyną

a morfiną

•

Petydyna w mniejszym stopniu uwalnia histaminę i zwiększa ciśnienie w drogach
żółciowych

•

Petydyna działa krócej

•

Petydyna podawana p.o. ma mniejszą dostępność biologiczną

•

Petydyna ulega metabolizmowi w wątrobie do norpetydyny, która jest
neurotoksyczna w o.u.n., co jest szczególnie niebezpieczne dla dzieci i starszych
ludzi

Leki opioidowe stopnia 3 wg
WHO

•

Morfina

•

Hydromorfon

•

L-metadon

•

Oksykodon

•

Petydyna

•

Buprenorfina

•

Pentazocyna

Opioidi stopnia 2 wg WHO

•

Kodeina

•

Dihydrokodeina

•

Tilidyna

•

Tramadol

•

TTS z fentanylem?

Interakcje

•

Leki nasenne i uspakajające (OUN
depresja)

•

Neuroleptyki (+++ sedacja)

•

MAO-inhibitory (hyperpirexic coma,
nadciśnienie)

NEFOPAM

•

Nefopam inny niż wszystkie dzisiaj
stosowane analgetyki

•

Mechanizm działania: hamuje wychwyt
SEROTONINY, NOR i DOP w nerwach
adrenergicznych

•

Minimalny wpływ na płytki krwi, nie
działa depresyjnie na ośrodek
oddechowy

AnalgesicSingle doseEqui-
analgesic dose of oral morphine

•

Codeine 60 mg 5mg

•

Dihydrocodeine 60 mg 8mg

•

Tramadol 50 mg 10 mg

•

Meptazinol 200 mg 8 mg

•

Buprenorphine sublingual 200 g 10 mg

•

Hydromorphone 1.3 mg 10 mg

•

Methadone 1 mg 10 mg

•

Oxycodone 5 mg 10 mg

CO-ANALGESICS

•

Corticosteroids

•

Neuroleptics

•

Benzodiazepines

ADJUVANT ANALGESICS USED FOR
NEUROPATHIC PAIN

•

Antidepressants

•

Anticonvulsants

•

Local anaesthetics

•

Capsaicin

•

Clonidine

•

Ketamine

•

Bisphosphonates (bone pain)

ASPECTS OF PALLIATIVE
CARE

MIGRAINE HEADACHE

•

Aspirin (900 mg) and paracetamol (1000 mg) by mouth can provide

effective analgesia, and oral domperidone (10 mg) or metoclopramide

(10 mg) reduce nausea. NSAIDs, such as naproxen (500-1000 mg p.o.

or p.r. with an antiemetic), ibuprofen (400-800 mg p.o.) or tolfenamic

acid (200 mg p.o.) can be effective, when tolerated

•

SELECTIVE 5-HT1 AGONISTS (TRIPTANS)

Doraźne leczenie migreny

•

ma na celu przerwanie napadu. Najczęściej stosowane

wówczas leki to:

•

leki przeciwbólowe i przeciwzapalne np. paracetamol, kwas

acetylosalicylowy, naproksen, pyralgina, diklofenak, ibuprofen,

ketoprofen, indometacyna. Skuteczniejsze jest podanie leku w

czopku niż w tabletce;

•

alkaloidy sporyszu, np. ergotamina i jej pochodne. Wywołują

one skurcz naczyń. Często są w połączeniu z kofeiną;

•

leki selektywnie pobudzające receptor serotoninowy np.

sumatriptan, zolmitriptan, stanowiące duży postęp w

przerywaniu migreny. Działają również przeciwwymiotnie i

zmniejszają światłowstręt. Podaje się je doustnie lub w iniekcji;

•

leki przeciwwymiotne np. metoklopramid, domperydon;

•

leki uspokajające mają na celu ułatwienie zaśnięcia.

Dekalog migrenika czyli jak
unikać napadów migreny:

•

1. Staraj się przestrzegać regularnego rytmu pracy i

odpoczynku.

•

2. W dni wolne od pracy nie śpij dłużej niż w pozostałe

dni tygodnia.

•

3. Unikaj nadmiernych wysiłków fizycznych i

psychicznych.

•

4. Posiłki staraj się spożywać o stałych porach dnia,

usuwając z diety produkty potencjalnie prowokujące

napady migreny, np. czekolada, kakao, mleko, ser,

orzechy, jaja, pomidory, selery, owoce cytrusowe,

marynaty, tłuste potrawy, czerwone wino.

•

5. Ogranicz ilość wypijanej dziennie kawy, herbaty oraz

zażywanych leków przeciwbólowych.

•

6. Dbaj o prawidłową postawę ciała, unikając

pochylania głowy ku przodowi.

•

7. W czasie intensywnej pracy rób przerwy dla

rozluźnienia mięśni.

•

8. Unikaj intensywnego lub pulsującego

oświetlenia, hałasu (kino, telewizja) i silnych

zapachów.

•

9. Kobietom, u których występuje migrena z

aurą, warto zalecić ostrożność w stosowaniu

doustnych leków antykoncepcyjnych, aby

zapobiec ewentualnym powikłaniom

zakrzepowym, które mogą grozić udarem

mózgu.

•

10. Unikaj sytuacji pobudzających twój błędnik,

np. długotrwała jazda samochodem lub

pociągiem, podróż statkiem, taniec wirowy,

karuzela, huśtawka.