WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2008, LXI, 4 6
146 Zawał serca Nr 4 6
Małgorzata Z. Lisik, Aleksander L. Sieroń
NIEPEA
NOSPRAWNOŚĆ INTELEKTUALNA
SPRZ
ŻONA Z CHROMOSOMEM X  SCHEMAT POST
POWANIA
Z Katedry i Zakładu Biologii Ogólnej, Molekularnej i Genetyki
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Niepełnosprawność intelektualna (NI) stanowi poważny problem medyczny i społeczny. Dotyczy 2 3% populacji. Ustalenie etiologii NI
ma ogromne znaczenie dla prognozy możliwości wsparcia oraz poradnictwa genetycznego. Szacuje się, że 25 35% przypadków ma podłoże ge-
netyczne. W NI uwarunkowanej czynnikami genetycznymi 25 30% przypadków ma związek z mutacjami w genach zlokalizowanych w chro-
mosomie X (tzw. niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chromosomem X  X-linked mental retardation  XLMR). Niepełnosprawność
intelektualna sprzężona z chromosomem X stanowi heterogenną grupę zaburzeń. Historycznie na podstawie obrazu klinicznego podzielono ją
na 2 grupy: specyficzną oraz niespecyficzną. Z biegiem czasu podział ten staje się coraz mniej przejrzysty, a spektrum objawów klinicznych
bardzo szerokie. Obie postacie opisano dla kilku genów. Mutacje w genach XLMR stwierdzono w niewielkim odsetku rodzin. Połowa chorych
z XLMR może mieć mutacje w jednym z genów zlokalizowanych w chromosomie X. Dostępne metody diagnostyczne nie pozwalają jednak
na poszukiwanie mutacji we wszystkich znanych genach. W trakcie udzielania porady genetycznej rodzinie obciążonej NI musimy opierać
się na danych empirycznych dotyczących ryzyka powtórzenia choroby u kolejnych dzieci danej pary. [Wiad Lek 2008; 61(4 6): 146 153]
Słowa kluczowe: niepełnosprawność intelektualna (NI), sprzężenie z chromosomem X, poradnictwo genetyczne.
Niepełnosprawność intelektualna (NI) jest jednym metrycznego, którego celem jest obiektywny pomiar
z najczęściej obserwowanych zaburzeń neuropsychia- inteligencji kognitywnej, polegającej na umiejętności
trycznych u dzieci i dorosłych. Częstość występowania kojarzenia informacji i operacji na symbolach. Wartość
u młodych osób szacuje się na 1 3%. Stanowi ona ta nie jest absolutną miarą inteligencji, lecz jest to po-
główną przyczynę skierowań do diagnostyki w prak- miar zawsze relatywny. Wartość II 100 oznacza średnią
tyce pediatrycznej, neurologii dziecięcej oraz genetyce inteligencję kognitywną w grupie wiekowej danej oso-
klinicznej. Bardzo często pomimo intensywnych badań by. Zazwyczaj test konstruuje się tak, aby otrzymany
nie udaje się ustalić etiologii, pozostawiając rodzinę wynik dla całej grupy wiekowej układał się w typową
bez dokładnego poradnictwa genetycznego oraz dia- krzywą Gaussa o kształcie dzwonu, a średni rozrzut (�)
gnostyki prenatalnej. Niepełnosprawność intelektualna statystyczny wyników wynosił 15. W praktyce oznacza
to powstały przed 18 rokiem życia istotnie niższy od to, że: a) wynik powyżej 115 wskazuje na inteligencję
przeciętnego (co najmniej 2 odchylenia standardowe wybitną, b) 85 115 na inteligencję przeciętną, c) poniżej
 standard deviation  SD) ogólny poziom funkcjonowa- 85 na inteligencję niską, d) 70 85 na inteligencję niższą
nia intelektualnego, występujący łącznie z trudnościami niż przeciętna, czyli dolną granicę normy [1,2].
w zakresie przystosowania. W definicji użyto terminu Termin  niepełnosprawność intelektualna nie jest
 niepełnosprawność intelektualna , który jest tożsamy diagnozą, lecz objawem. Nie informuje o etiologii, pro-
z wcześniejszym określeniem  upośledzenie umysło- gnozie czy specyficznym leczeniu. Odnosi się do stanu
we . Ze względu na pejoratywny i piętnujący charakter klinicznego i dotyczy funkcjonowania intelektualnego
drugiego pojęcia, zalecane jest używanie określenia oraz socjalnego. Niepełnosprawność intelektualna sta-
 niepełnosprawność intelektualna [1]. nowi bardzo heterogenną grupę zaburzeń i niestety w
Definicja NI według DSM-IV z 1994 r. obejmuje większości przypadków (20 50%) jej etiologia pozo-
3 kryteria: 1) istotnie niższy ogólny poziom funkcjono- staje nieznana. W celu ułatwienia klinicznego badania
wania intelektualnego; 2) współwystępowanie znacznych NI przyjęto różne podziały. Wcześniejsze doniesienia
ograniczeń w zakresie przystosowania w przynajmniej wyróżniały NI  patologiczną , czyli ciężką, oraz  ro-
2 obszarach spośród następujących: porozumiewanie się, dzinną , zwykle łagodną. Niepełnosprawność inte-
troska o siebie, życie domowe, sprawność społeczno- lektualną można także podzielić ze względu na czas
-interpersonalna, korzystanie ze środków zabezpieczenia wystąpienia na prenatalną, okołoporodową oraz post-
społecznego, kierowanie sobą, troska o bezpieczeństwo, natalną [3]. Klasyczny podział opiera się na wartości II,
troska o zdrowie, zdolności szkolne, sposoby organi- wyłaniając 4 grupy: NI lekkiego stopnia (II 50 70, 2 3
zowania czasu wolnego; 3) początek tego stanu musi SD), NI umiarkowanego stopnia (II 35 49, 3 4 SD),
wystąpić przed 18 rokiem życia. NI znacznego stopnia (II 20 34, 4 5 SD) oraz NI głę-
Poziom rozwoju umysłowego określa się za pomocą bokiego stopnia (II < 20, > 5 SD) [2]. Lekka postać NI
ilorazu inteligencji (II) wartości liczbowej testu psycho- występuje 7 razy częściej niż postacie umiarkowana lub
Nr 4 6 Niepełnosprawność intelektualna 147
ciężka. Bardziej praktyczny podział NI ze względu na Obserwacje te oraz opisy licznych dużych rodzin z NI
wartość II obejmuje 2 grupy: lekkiego stopnia, gdy II u wielu członków danej rodziny, wskazujących na
jest wyższy od 50, oraz umiarkowanego do znacznego dziedziczenie sprzężone z chromosomem X, dało
stopnia, gdy II jest niższy od 50. podstawę do wysunięcia hipotezy, że geny sprzężone
Szanse ustalenia etiologii NI są większe u osób z chromosomem X odgrywają ważną rolę w etiologii
z ciężką postacią tego zaburzenia. Przyczyny NI mogą NI. Przypuszcza się, że obserwowana przewaga męż-
być genetyczne lub środowiskowe, wrodzone (aberracje czyzn może być następstwem niemożności kompensacji
chromosomowe, działanie czynników teratogennych patogennych mutacji w chromosomie X w stanie hemi-
na płód) lub nabyte (infekcje ośrodkowego układu zygotycznym u mężczyzny. Inne wytłumaczenie tego
nerwowego, urazy głowy) [4]. Niepełnosprawność in- zjawiska może stanowić obserwowany zazwyczaj brak
telektualną można także podzielić na specyficzną, gdy objawów klinicznych u kobiet nosicielek z 2 chromo-
towarzyszą jej cechy dysmorficzne lub wady narządów somami X, z których jeden ulega lionizacji. Choroby
wewnętrznych, oraz niespecyficzną, gdy jedynym sprzężone z chromosomem X są następstwem mutacji
objawem jest niepełnosprawność intelektualna [5]. w genach zlokalizowanych w chromosomie X i dotyczą
Zdecydowana większość (90%) przypadków NI należy głównie mężczyzn. Kobiety nosicielki nieprawidłowego
do grupy lekkiego stopnia (II > 50), jedynie 10% sta- genu zwykle nie wykazują cech choroby lub cechy te
nowią chorzy z NI umiarkowanego i znacznego stopnia są u nich bardzo subtelnie wyrażone. Szacuje się, że
(II < 50). Przyczynę zaburzeń udaje się ustalić jedynie monogenowa, sprzężona z chromosomem X niepełno-
u około 50% osób z NI od umiarkowanego do znacznego sprawność intelektualna (X-linked mental retardation
stopnia oraz u znacznie mniejszego odsetka osób z lekką  XLMR) dotyczy 10% mężczyzn z tym zaburzeniem,
postacią NI [3]. czyli 1/550 mężczyzn jest nosicielem nieprawidłowego
Przeszukanie bazy danych OMIM (On-Line Men- genu w chromosomie X. Obecnie trudno oszacować
delian Inheritance in Man; http://www3.ncbi.nml. proporcje specyficznych postaci NI sprzężonych z chro-
nih.gov/omim/) w czerwcu 2007 r. za pomocą słowa mosomem X, lecz na podstawie badań klinicznych
kluczowego  niepełnosprawność intelektualna ujaw- oraz biorąc pod uwagę zespół łamliwego chromosomu X
niło 1418 dokumentów. Penrose [6] w 1938 r. po raz (Fra X) mogą one stanowić 30 40%. Wyniki badań mo-
pierwszy zaobserwował, że NI znamiennie częściej lekularnych wskazują, że częstość mutacji w XLMR
dotyczy mężczyzn niż kobiet; według niego, stosunek wynosi 8 14%. Szacowana na tej podstawie częstość
ten wynosił 1,3:1. Podobne badania prowadzone przez występowania XLMR oceniana jest na 0,9 1,4/1000
liczne grupy badawcze w USA, Kanadzie, Australii i Eu- mężczyzn [8].
ropie potwierdziły tę obserwację, wskazując na większą Dotychczas opisano 143 specyficzne postacie NI
o 30% liczbę osób płci męskiej z NI. Lehrke [7] w 1974 r. sprzężonej z chromosomem X (MRXS) i zmapowano
przedstawił koncepcję, że wyjaśnieniem obserwowanej dla nich 48 genów. Udało się także sklonować 59 genów
przewagi może być sprzężenie z chromosomem X. oraz opisano 88 rodzin z niespecyficzną postacią NI
Tabela I. Dziewiętnaście sklonowanych genów odpowiedzialnych za niespecyficzną postać niepełnosprawności
intelektualnej (MRX)
OMIM Nazwa białka Locus Gen
300034 Angiotensin rec.2 Xq23 AGTR2
300096 Tetraspanin Xq11.4 TM4SF2
300104 RABGDIA Xq28 GDI1
300142 P21 Act. Kinase 3 Xq23 PAK3
300157 Fatty acid-CoA ligase 4 Xq23 FACL4 (ACSL4)
300189 Discs large homolog 3 Xq13.1 DLG3
300206 IL1 receptor accessory protein Xp21.1 IL1RAPL
300267 ąPIX Xq26.3 ARHGEF6
300286 Kruppel-like Factor 8 Xp11.21 KLF8/ZNF741
300336 Neuroligin 3 Xq13 NLGN3
300427 Neuroligin 4 Xp22.3 NLGN4
300499 FTSJ homolog 1 Xq11.23 FTSJ1
300573 zinc-finger 674 Xp11.3 ZNF674
300576 zinc-finger, DHHC-type containing 15 Xq13.3 ZDHHC15
300585 zinc-finger 673 Xp11.3 ZNF673
309548 AFF2 protein Xq28 FMR2
312173 Ribosomal protein L10 Xq28 RLP10
314995 zinc-finger 41 Xp11.3 ZNF41
314998 zinc-finger 81 Xp11.23 ZNF81
M.Z. Lisik, A.L. Sieroń
148 Nr 4 6
Tabela II. Geny odpowiedzialne za specyficzną (MRXS) oraz niespecyficzną postać niepełnosprawności intelektualnej
(MRX); http://xlmr.interfree.it
OMIM Schorzenie Locus Gen
300005 zespół Retta Xq28 MECP2
300032 ATR-X Xq13.2 ATRX (XNP)
300036 niedobór transportera kreatyniny Xq28 SLC6A8
300075 zespół Coffina i Lowry ego Xp22.1 RSK2 (RPS6KA3)
300127 ataksja móżdżkowa Xq12 OPHN1
300382 zespół Westa/drgawki niemowlęce Xp22.1 ARX
300463 zespół Sutherlanda i Haana/MRXS3 Xp11.23 PQBP1
300523 zespół Allana, Herndona i Dudleya Xq13.2 ALC16A2/MCT8
300630 zespół Turnera Xp22.2 AP1S2
305400 zespół Aarskoga i Scotta Xp11.22 FGD1
314690 JARID1C-related XLMR Xp11.22 JARID1C/SMCX
Tabela III. Lista sklonowanych genów odpowiedzialnych za specyficzną postać niepełnosprawności intelektualnej (MRXS);
http://xlmr.interfree.it
OMIM Schorzenie Gen Locus Opis
zespół Aarskoga niskorosłość, hiperteloryzm, moszna szalowa,
305400 FGD1 Xp11.2
i Scotta nadmierna wiotkość stawów
małogłowie, pogrubiałe rysy twarzy, nieprawidłowości szkieletu
301040 zespół ATRX ATRX (XNP) Xq13.3
oraz genitalii, inkluzje HbH
zespół Borjesona, otyłość, hipogonadyzm, okrągła twarz, wąskie szpary
301900 PHF6 Xq26.2
Forsmanna i Lehmanna powiekowe, padaczka
niskorosłość, otyłość, hipogonadyzm, wydatna dolna warga,
300354 zespół Cabezasa CUL4B Xq24
zanik mięśni
niskorosłość, małogłowie, krótka rynienka podnosowa,
300524 zespół Cantagrela KIAA2022 Xq13.2
znacznego stopnia NI, spastyczne porażenie czterokończynowe
zespół Coffina RSK2 pogrubiałe rysy twarzy, zwężające się palce, nieprawidłowości
303600 Xp22.1
i Lowry ego (RPS6KA3) szkieletu
zespół Cornelii de Lange,
SMC1A/ dysmorfia twarzy, niedobór wzrostu z zaburzeniami karmienia,
300900 sprzężony Xp11.22
/SMC1L1 małe dłonie
z chromosomem X
siatkowata pigmentacja skóry, dystrofia paznokci, leukoplakia
305000 wrodzona dyskeratoza DKC1 Xq28
śluzówek
wielkogłowie, agenezja ciała modzelowatego, nieprawidłowości
305450 FG MED12 Xq13.1
układu pokarmowego, głuchota
wydatne czoło, obniżone napięcie mięśniowe, przemieszczony
300321 FGS-2 FLNA Xq28
do przodu odbyt
FGS-like UPF3B Xq24
wielkogłowie, podłużna twarz, duże małżowiny uszne,
300624 fragile X syndrome FMR1 Xq27.3
powiększenie jąder
zespół Goltza/
ogniskowy niedorozwój skóry, krótkie palce, brak palców,
305600 /ogniskowa hipoplazja PORCN Xp11.23
dodatkowe palce z syndaktylią, małoocze
skóry
niskorosłość, agenezja ciała modzelowatego, ubytek tęczówki,
300472 zespół Grahama IGBP1 Xq13
nisko osadzone małżowiny uszne, głuchota
307030 hiperglicerolemia GK Xp21.2 gliceroluria, słaby przyrost wzrostu, zez zbieżny, osteoporoza
pogrubiałe rysy twarzy, dysostoza wielu stawów, niskorosłość,
309900 choroba Huntera IDS Xq28
powiększenie wątroby i śledziony
incontinentia pigmenti/ IKBKG/ nietrzymanie barwnika, nieprawidłowości uzębienia,
308300 Xq28
/IP-2 /NEMO nieprawidłowości tęczówki
JARID1C/ niskorosłość, powoli postępująca spastyczna paraplegia,
300534 JARID1C-related XLMR Xp11.2
/SMCX niedorozwój szczęki
niskorosłość, skośne dolne ustawienie szpar powiekowych,
300319 Jun NXF5 Xq22.1
małżowiny uszne
zespół Lowe a/oczno-
309000 OCRL1 Xq25 wodoocze, zaćma, krzywica witamino-D-oporna,
-mózgowo-nerkowy
wielkogłowie XLMR BRWD3 Xq21.1 wielkogłowie
Nr 4 6 Niepełnosprawność intelektualna 149
obniżone napięcie mięśniowe, cechy marfanoidalne, opóz
niony
Marfanoid II ZDHHC9 Xq25
rozwój mowy
zespół oczno-
małoocze, zaćma, powiększenie korzonków nerwowych, ubytki
300166 -twarzowo-sercowo- BCOR Xp11.4
w przegrodzie międzykomorowej
-zębowy
309801 MCOPS7/MIDAS HCCS Xp22.2 małoocze, niedorozwój skóry, sclerocornea
niedobór wzrostu, skręcone włosy,
309400 choroba Menkesa ATP7A Xp21.1
ogniskowa degeneracja móżdżku i mózgu
izolowany niedobór hormonu wzrostu, niskorosłość,
300123 MRGH SOX3 Xq27.1
małe siodło tureckie
zespół Nance a zaćma, mała rogówka, stożkowate siekacze,
302350 NHS Xp22.13
i Horana dodatkowe zęby
uogólniony hirsutyzm, zrośnięcie brwi, duże usta, otyłość,
312180 Nascimento UBE2A Xq24
niskorosłość, padaczka
hiperteloryzm, nieprawidłowości linii środkowej,
300000 zespół Opitza-G/BBB MID1 Xp22.2
wada serca, spodziectwo
zespół ustno-twarzowo-
311200 OFD1 Xp22.2 środkowy rozszczep twarzy, guzki języka, syndaktylia
-palcowy 1
zespół uszno- niskorosłość, utrata słuchu, rozszczep podniebienia, szerokie
311300 FLNA Xq28
-podniebienno-palcowy 1 kciuki i paluch, syndaktylia
309500 zespół Renpenninga PQBP1 Xp11.3 małogłowie, niskorosłość
rozszczep wargi i podniebienia, szeroki czubek nosa,
300263 zespół Sideriusa i Hamela PHF8 Xp11.22
duże dłonie
zespół Simpsona, makrosomia, pogrubiałe rysy twarzy, dodatkowe palce,
312870 GPC3 Xq26.2
Golabiego i Behmela dodatkowe brodawki sutkowe, wada serca
zespół Snydera wielkogłowie, długa szczupła twarz, wysoko wysklepione
309583 SMS Xp22.11
i Robinsona podniebienie/rozszczep podniebienia, asteniczna budowa ciała
KIAA1202/ niskorosłość, obustronne zwichnięcie stawów biodrowych,
300434 zespół Stocco dos Santos Xp11.22
/SHROOM4 zanik kory, padaczka
znacznego stopnia obniżenie napięcia mięśniowego,
300630 zespół Turnera AP1S2 Xp22.2
niskorosłość, wysokie czoło, mały podbródek
zespół VACTERL anomalie kręgów, odbytu, krtani, przełyku, nerek,
314390 FANCB Xp22.2
z wodogłowiem kości promieniowych, wodogłowie
ATRX  zespół alfa-talasemia/niepełnosprawność intelektualna (X-linked alpha-thalassaemia mental retardation syndrome).
sprzężonej z chromosomem X (MRX; http://xlmr.inter- wojowe, b) choroby nerwowo-mięśniowe, obejmujące
free.it; Greenwood Medical Center). Niestety mutację układ nerwowy i/lub mięśnie, c) choroby metaboliczne
w poznanych genach można stwierdzić tylko u niewiel- oraz d) choroby dominujące [11]. Chociaż podział
kiego odsetka rodzin obciążonych niepełnosprawnością XLMR na postacie specyficzną oraz niespecyficzną
intelektualną XLMR oraz u jeszcze mniejszego odsetka pozostaje użyteczny dla celów klinicznych, ostatnie
chorych w przypadku sporadycznej postaci NI. Na pod- badania zależności między fenotypem i genotypem
stawie danych można przedstawić koncepcję, że mutacje oraz szczegółowa analiza kliniczna chorych wskazują
ponad 100 genów zlokalizowanych w chromosomie X na zanikanie granic między tymi postaciami. Niektóre
mogą się wiązać z NI. Liczba genów XLMR przekracza postacie wcześniej kwalifikowane jako niespecyficzne
5 10-krotnie szacowaną pierwotnie liczbę [9]. obecnie zaliczane są do postaci specyficznych. Przy-
Niepełnosprawność intelektualną sprzężoną z chro- kładem może być Fra X. Początkowo był on uważany
mosomem X można podzielić na 3 grupy: 1) zespół za niespecyficzną postać NI, jednak po kompleksowej
łamliwego chromosomu X, FRAXA (fragile X syn- analizie klinicznej został zakwalifikowany jako po-
drome type A), który stanowi najczęstszą przyczynę NI; stać specyficzna. Niemniej jednak podział ten może
szacuje się, iż występuje u 1/4000 mężczyzn oraz okazać się pomocny w kwalifikowaniu pacjentów do
u 1/8000 kobiet; 2) MRXS, rozpoznawalną klinicznie badań molekularnych. Mutacje w niektórych genach
ze względu na towarzyszące jej specyficzne nieprawi- odpowiadają zarówno za postać specyficzną, jak i
dłowości fizyczne, neurologiczne oraz metaboliczne; niespecyficzną NI. Mutacje w genie ARX są przyczyną
3) MRX, w której głównym objawem klinicznym jest MRXS w postaci zespołu Westa, zespołu Partingtona,
niepełnosprawność intelektualna [10]. Użyteczne wy- lissencefalii (gładkomózgowia) oraz MRX, w której
daje się wyróżnienie w MRXS 4 podgrup, takich jak: jedyny objaw choroby stanowi niepełnosprawność
a) zespoły malformacji, obejmujące liczne wady roz- intelektualna [12,13].
M.Z. Lisik, A.L. Sieroń
150 Nr 4 6
Kamieniem milowym w rozumieniu patofizjologii Dane genetyczne w połączeniu z badaniami funkcjo-
NI okazało się poznanie genu FMR1. Od tego momentu nalnymi wskazują, że zaburzenia regulacji subtelnych
wiele laboratoriów zaczęło badać funkcję kodowanego mechanizmów zarządzających aktywnością synaptyczną
białka oraz patogenezę Fra X. Białko kodowane przez oraz plastycznością synaps mogą być uznane za jeden
gen FMR1, FMRP (fragile X mental retardation pro- z podstawowych procesów biorących udział w patoge-
tein), posiada domeny wiążące mRNA, bierze udział nezie różnych postaci autosomalnych oraz sprzężonych
w rozwoju dendrytów oraz funkcji synaps. Dużo mniej z chromosomem X niepełnosprawności intelektualnej.
wiadomo o funkcji innych genów, które ulegają mutacji Kandel i wsp. [16] opisali proces przechowywania
w MRX. Taki stan wiedzy częściowo jest następstwem w pamięci i uczenia się jako dialog między genami oraz
stosunkowo niedawnego zidentyfikowania tych genów. synapsami. Zaproponowali oni model pamięci krót-
Geny poznane kilka lat temu są funkcjonalnie związane koterminowej, która jest następstwem bezpośrednich
z tworzeniem i dekonstrukcją cytoszkieletu aktyny oraz biochemicznych zmian synaptycznych polegających
kontrolą wzrostu neurytów [13]. m.in. na aktywacji CaMKII, wzroście aktywności re-
Wyniki projektu mapowania ludzkiego genomu oraz ceptora glutaminianowego AMPA. Według ich modelu,
badania zwierząt laboratoryjnych, u których przerwano pamięć długoterminowa wymaga transkrypcji i trans-
ciągłość genu, pozwoliły na określenie specyficznych lacji nowych białek, wzmacniających siłę oraz liczbę
zmian wewnątrzkomórkowych w przypadku mutacji aktywnych synaps [17]. Można więc spekulować, że
genu oraz wpływu braku białka na zaburzenia funkcji w przypadku NI nieodpowiednie pobudzenie odpowiedzi
poznawczych, pozwalając na ustalenie mechanizmów synaptycznej przez bodz
ce czuciowo-motoryczne może
komórkowych. Remodelowanie synapsy, zmiany być następstwem zaburzeń w regulowaniu kaskady
w kształcie wypustek oraz gęstości dendrytów leżą u pod- sygnałów transkrypcyjnych regulujących ekspresję
staw wielu funkcji mózgu, takich jak nauka i pamięć. czynników kluczowych dla morfogenezy, aktywności
Liczne białka kodowane przez geny, których mutacje i plastyczności synaps [16].
prowadzą do XLMR, aktywują szlaki sygnałów regulu- W świetle obecnej wiedzy można zaproponować
jące morfologię wypustek dendrytów, uwalnianie neuro- hipotezę  opartą na synapsie dla kilku postaci NI.
transmiterów, wzrost aksonów oraz cytoszkieletu. Zaburzenia funkcji białek kodowanych przez geny
Obecna teoria sugeruje, że NI jest następstwem objęte szerokim spektrum deficytów poznawczych
zaburzeń w strukturze i funkcji synaps. Pierwszym z ge-  od łagodnej postaci NI, z występowaniem lub bez
nów związanych z XLMR był FMR2, którego mutacje cech autystycznych i zaburzeń zachowania, do ciężkiej
powodują powstanie miejsca łamliwego (fragile X NI  mogą prowadzić poprzez zmiany specyficznych
syndrome type E  FRAXE) w miejscu Xq28. Następ- w regulacji swoistych szlaków i procesów komórkowych
nie zidentyfikowano kolejne geny związane z XLMR: do defektów w strukturze i/lub funkcji synaps oraz sieci
GDI1, OPHN1, PAK3, RPS6KA3, IL1RAPL1, TM4SF2, neuronalnej, a w konsekwencji do hamowania zdolności
ARHGEF6, MECP2, FACL4, ARX. Mutacje w każdym mózgu do przetwarzania informacji [15,16]. Wydaje się,
z tych genów są stosunkowo rzadkie, odpowiadają za że w niektórych postaciach NI białka potrzebne w okresie
mniej niż 1% przypadków XLMR. Zidentyfikowano postnatalnym (w czasie aktywnej nauki) oraz powsta-
21 genów XLMR, w których mutacje stwierdzono u 24 jące deficyty są subtelne i do pewnego stopnia można
z 82 rodzin z MRX [13]. Białka kodowane przez geny im zapobiegać lub leczyć je w przypadku wczesnej
związane z XLMR można ze względu na ich funkcję diagnozy i odpowiedniej terapii. Terapia behawioralna
podzielić na kilka grup: 1) białka regulatory lub efektory oraz poznawcza może pomóc pacjentom z NI wyko-
RHO GTP-azy (OPHN1, RhoGEF, PAK3, ARHGEF6, rzystać w pełni tkwiący w nich potencjał. W przypadku
FGD1); 2) białka biorące udział w szlakach transdukcji większości chorych cechy kliniczne nie są wystarczająco
sygnałów pochodzenia zewnątrzkomórkowego z po- specyficzne, aby ukierunkować badanie na poszukiwanie
wierzchni komórki do aktyny cytoszkieletu komórki określonej mutacji właściwego genu. Analiza mutacji
i jądra, niezbędne dla wzrostu aksonów i/lub ustalenia wymaga zastosowania tańszych metod. Obserwujemy
i stabilizacji połączeń nerwowych; 3) białka kontrolujące intensywny rozwój nowych genomowych technologii
ekspresję genów poprzez modulacje struktury chroma- sekwencjonowania, które są coraz szybsze i tańsze, np.
tyny (MeCP2, NP, CDKL5, RSK2, ZNF41, ZNF81); wykorzystanie mikromacierzy DNA czy masowego
4) białka biorące udział w tworzeniu synaps (NLGN4, sekwencjonowania z wykorzystaniem strategii shotgun.
SYN1, DLG3, GDI1); 5) białka regulatory transkrypcji W następnych dekadach nowe technologie umożliwią
(ARX, ZNF41, JARD). Inne postacie XLMR są następ- sekwencjonowanie wielu, jeżeli nie wszystkich genów
stwem zaburzeń takich fundamentalnych procesów, jak: XLMR w jednej próbie [16,17].
składanie RNA (PQBP1), translacja (FTSJ1), degradacja Odkrycie mutacji w genie ARX w dużej liczbie
białek (MID1, UBE2A), metabolizm energii (SLC6A8) rodzin zarówno ze specyficzną, jak i niespecyficzną
lub defekty metaboliczne (SMS, ACSL4) [13,14,15]. postacią NI wiązało się z nadzieją, że poznano ważny
Nr 4 6 Niepełnosprawność intelektualna 151
gen, który będzie można łatwo badać, a powtarzalne Należy pamiętać, że cechy te mogą być bardzo sub-
mutacje w tym genie będą wykrywane u większości telnie wyrażone. Użyteczny może się okazać przegląd
rodzin z NI. Szczególnie ważne było odkrycie, że zdjęć oraz nagrań wideo, które są szczególnie cenne
7 z 9 mutacji polegało na powieleniu lub duplikacji jed- w przypadku zaburzeń ruchowych oraz zachowania.
nego z 2 ciągów wieloalaninowych. Najczęstszą mutację, W badaniu fizykalnym powinno się dokonać oglądu całej
duplikację 24 par zasad (zwaną dup24), prowadzącą do sylwetki pacjenta, ze zwróceniem szczególnej uwagi na
powielenia ciągu alanin z 12 do 20, opisano dla rodziny ocenę cech dysmorficznych twarzy, co często pomaga
z różnymi fenotypami jej członków. Powtórna ocena w postawieniu diagnozy klinicznej. Często zachodzi
kliniczna badanej rodziny wykryła wewnątrzrodzinne konieczność wykonania badań audiologicznych, okuli-
zróżnicowanie ekspresji objawów choroby oraz ich hete- stycznych oraz psychometrycznych. Nieprawidłowości
rogenności. Badania przeprowadzone przez Europejskie w badaniu fizykalnym powinny zostać udokumentowane
Konsorcjum XLMR wykazały, że mutacja w genie ARX szczegółowymi pomiarami, opisem, a także dokumen-
występowała w 8,1% rodzin z NI, a mutacja duplikacja tacją fotograficzną [24,25,26].
24 u 6,6% z nich [18,19]. Ocenia się, że 50% genów ule-
ga ekspresji w mózgu. Liczba genów zlokalizowanych Testy diagnostyczne
w autosomach prawdopodobnie stanowi wielokrot- Analiza chromosomów powinna stanowić główny
ność liczby genów sprzężonych z chromosomem X. element procesu diagnostycznego w przypadku NI.
Identyfikacja postaci autosomalnej recesywnej będzie U każdego dziecka z NI o nieustalonej etiologii wymaga-
zdecydowanie trudniejsza, ponieważ będzie się objawiać ne jest wykonanie kariotypu o rozdzielczości minimum
głównie w postaci sporadycznej. Większość z licznych 500 prążków. W przypadku podejrzenia specyficznego
autosomalnych recesywnych genów odpowiedzialnych zespołu mikrodelecji po wykluczeniu aberracji chromo-
za NI pozostaje niezidentyfikowana. Autosomalny somowej należy wykonać badanie FISH (fluorescent in
recesywny typ dziedziczenia niespecyficznej postaci situ hybridization  FISH) z zastosowaniem specyficznej
NI często pozostaje nierozpoznany. Mapowanie oraz sondy lub sond telomerowych. U pacjentów z asyme-
identyfikacja sprawczych genów będzie w dużej mierze trią i/lub zmianami pigmentacji skóry należy wykonać
uzależniona od dostępności rodzin spokrewnionych. Do biopsję skóry w celu określenia kariotypu z fibroblastów
tej pory opisano mutacje w 3 genach, które występowały skóry, aby wykluczyć mozaikowatość somatyczną.
w pojedynczych bardzo licznych spokrewnionych rodzi- Badanie w kierunku Fra X należy rozważyć zarówno
nach. Są to: PRSS12  neurotrypsyna (MIM#249500), u kobiet, jak i u mężczyzn z niewyjaśnioną NI, szcze-
CRBN  cerebron (MIM#607417) oraz CC2D1A (coiled- gólnie w przypadku dodatniego wywiadu rodzinnego,
-coil and C2 domain containing 1A; MIM#608441) zaburzeń zachowania i braku dużych wad strukturalnych.
[20,21,22]. Badania neuroobrazujące należy wykonać w przypadku
Konsensus opracowany w czasie konferencji eksper- objawów neurologicznych oraz nieprawidłowego obwo-
tów, sponsorowanej przez American College of Medical du głowy (małogłowie, wielkogłowie). W większości
Genetics (wrzesień 1995 r.), obejmował schemat postę- przypadków metodę z wyboru powinien stanowić
powania w NI [23]. Pierwszym krokiem w przypadku rezonans magnetyczny mózgu. Testy metaboliczne
dziecka lub dorosłego z NI powinien być ukierunkowany powinno się wykonać w przypadku cech klinicznych
wywiad medyczny oraz badanie fizykalne. Wywiad oraz fizykalnych wskazujących na ten typ zaburzenia.
powinien dotyczyć występowania w rodzinie chorób Selektywny skrining metaboliczny jest wskazany w róż-
neurologicznych oraz NI, pokrewieństwa między rodzi- nych sytuacjach klinicznych od hipotonii u noworodków
cami, poziomu wykształcenia rodziców, szczegółowego do postępującego pogrubienia rysów twarzy i regresu
przebiegu ciąży, w tym narażenia na działanie toksyn, w rozwoju psychomotorycznym. Badania takie powinny
leków, infekcji, przebieg porodu oraz okresu okołopo- obejmować ocenę równowagi kwasowo-zasadowej,
rodowego ze zwróceniem uwagi na urodzeniową masę analizę aminokwasów oraz kwasów organicznych
i długość ciała oraz obwód głowy, testy noworodkowe w osoczu i moczu, analizę enzymów lizosomalnych,
w kierunku fenyloketonurii oraz niedoczynności tarczy- analizę karnityny w osoczu i moczu, bardzo długie kwasy
cy, parametry rozwoju psychoruchowego (wiek, w jakim tłuszczowe w osoczu i inne [23,24,25].
dziecko siedziało, chodziło, mówiło) oraz parametry W przypadku NI należy objąć poradnictwem ge-
rozwoju fizycznego (wzrost, masa ciała oraz obwód gło- netycznym całą rodzinę. W trakcie udzielania porady
wy). Następnie należy sporządzić rodowód, obejmujący genetycznej powstaje pytanie dotyczące ryzyka po-
co najmniej 3 pokolenia. Badanie fizykalne powinno wtórnego wystąpienia NI u kolejnych dzieci danej pary
obejmować pomiar obwodu głowy i umieszczenie go małżeńskiej. Postawienie diagnozy na podstawie wyni-
w siatkach centylowych dla grupy wiekowej osoby ku badania molekularnego, wskazującego na mutacje
badanej, szczegółowe oględziny skóry, jeśli to możliwe w konkretnym genie, pozwala na udzielenie precyzyjnej
z użyciem lampy Wooda, badanie neurologiczne z oceną porady genetycznej oraz wykonanie diagnostyki prena-
zachowania oraz badanie w kierunku wad wrodzonych.
talnej w czasie następnej ciąży. Niestety jest to możliwe
M.Z. Lisik, A.L. Sieroń
152 Nr 4 6
u mniejszości rodzin z NI. W przypadku gdy etiologia 2. Analiza przebiegu ciąży oraz okresu okołoporodo-
NI pozostaje nieznana, istnieje konieczność korzystania wego.
z empirycznych danych dotyczących ryzyka powtórzenia 3. Badanie fizykalne powinno polegać na dokładnych
NI u kolejnych dzieci. Większość danych opublikowano oględzinach całej sylwetki pacjenta, ze szczególnym
w latach 1971 1987, i chociaż obserwowane ryzyko zwróceniem uwagi na występowanie małych anoma-
powtórzenia choroby 2 12% wciąż jest ważne, postęp lii, zmian zabarwienia skóry. Należy także wykonać
w dziedzinie genetyki molekularnej, w tym jakość ana- podstawowe pomiary antropometryczne, obejmujące
lizy chromosomów, możliwość analizy molekularnej wzrost, masę ciała oraz obwód głowy, i porównać
genu FMR1, poprawa w ocenie klinicznej przypadków uzyskane wyniki z danymi dla dzieci zdrowych
postaci specyficznych, stawia pytanie o prawdziwość w odpowiednim wieku.
niektórych z tych danych. Przeprowadzone ostatnio 4. Bardzo ważny element stanowi badanie dysmorfo-
badania populacyjne w Atlancie (USA) obejmowały logiczne oraz dokumentacja fotograficzna. Szcze-
dzieci urodzone w latach 1981 1991. Oszacowane na gółowe badanie fizykalne przeprowadzone przez
ich podstawie ryzyko powtórzenia w przypadku izolo- doświadczonego specjalistę pozostaje podstawą
wanej postaci NI wynosiło 8,4%, w przypadku postaci w przypadku ustalania etiologii NI.
łagodnej 7,1%, w postaci ciężkiej 4,7% [27]. Turner 5. Badanie neurologiczne ze szczególnym zwróceniem
i Partington [29] wykorzystując szczegółowe badanie uwagi na występowanie zaburzeń zachowania.
kliniczne oraz dostępne metody genetyki molekularnej 6. Badanie cytogenetyczne o wysokiej rozdzielczości
oraz cytogenetyki zaobserwowali ryzyko powtórzenia NI (> 550 prążków).
dla rodzeństwa probanda 1:7,5 dla par braci oraz 1:20 7. W przypadku niemożności wykonania molekular-
dla par sióstr [30]. nego kariotypowania należy wykonać co najmniej
Niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chro- badanie FISH w kierunku aberracji subtelomerowych
mosomem X stanowi bardzo heterogenną grupę zabu- chromosomów.
rzeń ze względu na liczbę genów odpowiedzialnych za 8. W przypadku prawidłowego kariotypu należy wy-
XLMR, która szacowana jest na około 100 130 [9]. konać badanie molekularne w kierunku Fra X jako
Stwarza to znaczne trudności w stworzeniu specyficz- najczęstszej rodzinnej postaci NI z częstością 1/4000
nego protokołu ułatwiającego identyfikację mutacji urodzeń.
w genach zlokalizowanych w chromosomie X. Do- 9. W przypadku stwierdzenia odchyleń od stanu pra-
świadczenie wskazuje, że dokładne badanie kliniczne ze widłowego w badaniu neurologicznym oraz niepra-
szczególnym zwróceniem uwagi na cechy dysmorficzne widłowego obwodu głowy należy wykonać badania
pozwalające zakwalifikować chorych do właściwej gru- neuroradiologiczne oraz neuroobrazowanie. Obra-
py specyficznej/niespecyficznej postaci NI powinno być zowanie mózgu za pomocą rezonansu magnetycz-
pierwszym krokiem w diagnostyce różnicowej chłopca nego jest bardziej czułe w porównaniu z tomografią
z opóz
nieniem rozwoju lub mężczyzny niepełnospraw- komputerową. Problem może stanowić konieczność
nego intelektualnie. Rola chromosomu X w funkcjach znieczulenia ogólnego w celu neuroobrazowania
poznawczych jest intensywnie badana od lat 70. XX u wielu pacjentów niepełnosprawnych intelektual-
wieku. Identyfikacja części genów pozwoliła na badanie nie, szczególnie u młodszych. Znieczulenie ogólne
ich roli w rozwoju neuronów oraz procesów poznaw- jest działaniem inwazyjnym i niesie ze sobą pewne
czych poprzez rozszerzenie badań molekularnych do ryzyko powikłań.
badania białek na poziomie komórkowym, wiązanych 10. Badania metaboliczne w kierunku wrodzonych
ze wzrostem neuronów, tworzeniem dendrytów oraz błędów metabolizmu powinny być selektywnie celo-
synaps. Istnieje potrzeba poprawy używanych obecnie wane na podstawie danych z wywiadu oraz badania
testów diagnostycznych oraz tworzenia nowych testów fizykalnego [25].
psychodiagnostycznych, mających ocenić różne aspekty
procesów poznawczych pacjentów z NI. Korelacje mię- Podsumowanie
dzy fenotypem i genotypem oraz badanie zachowania Chociaż rozumienie mechanizmów molekularnych
powinny umożliwić spojrzenie na mechanizmy biorące funkcji białek w NI jest coraz lepsze, ich zastosowanie
udział w poznaniu, nauce, zachowaniu, rozwoju mózgu. w terapii jest odległe w czasie. Procesy patofizjologiczne
Szczegółowe badanie kliniczne pozwala na ustalenie w ludzkim mózgu prowadzące do NI są bardzo złożone,
etiologii NI w 50 70% przypadków. dodatkowo zaczynają się w bardzo wczesnym okresie
rozwoju płodowego. Identyfikacja genów pozwoliła na
Postępowanie w przypadku niepełnosprawności badania funkcji ich produktów białkowych w rozwoju
intelektualnej neuronów oraz procesów poznawczych. Precyzyjna rola
1. Analiza danych z wywiadu rodzinnego oraz ich wielu genów pozostaje nieznana. Jej poznanie pozwoli
graficzne przedstawienie w postaci drzewa genealo- na fundamentalnie nowe spojrzenie na mechanizm
gicznego, obejmującego co najmniej 3 pokolenia. funkcjonowania mózgu, odkrycie krzyżowych szlaków
Nr 4 6 Niepełnosprawność intelektualna 153
dla jego prawidłowej funkcji oraz rozszerzenie wiedzy tualny i motoryczny. Badania molekularne i kliniczne
na temat patofizjologii XLMR. Będzie także stanowić są kluczowe dla poznania szlaków biorących udział
podstawę do przyszłych badań neurobiologicznych, w powstaniu NI i będą stanowić fundament przyszłej
pozwalających na szersze spojrzenie na rozwój intelek- interwencji terapeutycznej.
Piśmiennictwo
[1] WHO. The ICD-10 classification of mental and behavioral disorders. WHO: 1992. [2] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual
of mental disorders DSM-IV: American Psychiatric Association: 1994. [3] Vasconelos MM. Mental retardation. J Pediatr 2004; 80(Suppl. 2): 71 82. [4] Win-
nepenninckx B, Rooms L, Kooy RF. Mental retardation: a review of the genetic causes. Br J Dev Disabil 2003; 49: 29 44. [5] Chelly J, Khelfaoui M, Francis F,
Cherif B, Bienvenu T. Genetics and pathophysiology of mental retardation. Eur J Hum Genet 2006; 14: 701 713. [6] Penrose LS. A clinical and genetic study
of 1 280 cases of mental defect. Medical Research Council Special Report Series 1938: 229. [7] Lehrke RG. X-linked mental retardation and verbal disability.
Birth Defects Orig Artic Ser 1974; 10: 1 100. [8] Kerr B, Turner G, Mulley J, Gedeon A, Partington M. Non-specific mental retardation. J Med Genet 1991; 28:
378 382. [9] Ropers HH, Hoeltzenbein M, Kalscheuer V, Yntema H, Hamel B, Fryns JP, Chelly J, Partington M, Gecz J, Moraine C. Nonsyndromic X-linked
mental retardation: where are the missing mutations? Trends Genet 2003; 19: 316 320. [10] Frints SG, Froyen G, Marynen P, Fryns JP. X-linked mental retarda-
tion: vanishing boundaries between non-specific (MRX) and syndromic (MRXS) forms. Clin Genet 2002; 62: 423 432.
[11] Stevenson RE. Splitting and lumping in the nosology of XLMR. Am J Med Genet 2000; 97: 174 182. [12] Kleefstra T, Hamel BC. X-linked mental retar-
dation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005; 67: 451 467. [13] Chiurazzi P, Tabolacci E, Neri G. X-linked mental retardation
(XLMR): from clinical conditions to cloned genes. Crit Rev Clin Lab Sci 2004; 41: 117 158. [14] Raymond LF, Tarpey P. The genetics of mental retardation.
Hum Mol Genet 2006; 15: 110 116. [15] Ropers HH, Hamel BC. X-linked mental retardation. Nat Rev Genet 2005; 6: 46 57. [16] Kandel ER. Nerve cells and
behavior. W: Principles of Neural Science. 4thed. Red. Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM. McGraw-Hill. New York 2000, 19 35. [17] Chechlacz M, Gleeson
JG. Is mental retardation a defect of synapse structure and function? Pediatr Neurol 2003; 29: 11 17. [18] Mandel JL, Chelly J. Monogenic X-linked mental
retardation: is it as frequent as currently estimated? The paradox of the ARX (Aristaless X) mutations. Eur J Hum Genet 2004; 12: 689 693. [19] Gecz J, Clooster-
man D, Partington M. ARX: gene for all seasons. Curr Opin Genet Dev 2006; 16: 308 316. [20] Molinari F, Rio M, Meskenaite V, Encha-Razavi F, Auge J,
Bacq D, Briault S, Vekemans M, Munnich A, Attie-Bitach T i wsp. Truncating neurotrypsin mutation in autosomal recessive nonsyndromic mental retardation.
Science 2002; 298: 1779 1781.
[21] Higgins JJ, Pucilowska J, Lombardi RQ, Rooney JP. A mutation in a novel ATP-dependent Lon protease gene in a kindred with mild mental retardation.
Neurology 2004; 63: 1927 1931. [22] Basel-Vanagaite L, Attia R, Yahav M, Ferland RJ, Anteki L, Walsh CA, Olender T, Straussberg R, Magal N, Taub E i wsp.
The CC2D1A, a member of a new gene family with C2 domains, is involved in autosomal recessive non-syndromic mental retardation. J Med Genet 2006; 43:
203 210. [23] Curry JC, Stevenson RE, Aughton D, Byrne J, Carey JC, Cassidy S, Cunniff C, Graham JM Jr, Jones MC, Kaback MM i wsp. Evaluation of mental
retardation: recommendations of consensus conference. Am J Med Genet 1997; 72: 468 477. [24] Moeschler JB, Shevell M; American Academy of Pediatrics
Committee on Genetics. Clinical genetic evaluation of the child with mental retardation or developmental delay. Pediatrics 2006; 117: 2304 2316. [25] van Kar-
nebeek CD, Jansweijer MC, Leenders AG, Offringa M, Hennekam RC. Diagnostic investigations in individuals with mental retardation: a systematic literature
review of their usefulness. Eur J Hum Genet 2005; 13: 6 25. [26] Rauch A, Hoyer J, Guth S, Zweier C, Kraus C, Becker C, Zenker M, Huffmeier U, Thiel C,
Ruschendorf F i wsp. Diagnostic yield of various genetic approaches in patients with unexplained developmental delay or mental retardation. Am J Med Genet
A 2006; 140: 2063 2074. [27] Raymond FL. X-linked mental retardation: a clinical guide. J Med Genet 2006; 43: 193 200. [28] Van Naarden Braun K, Autry A,
Boyle C. A population-based study of the recurrence of developmental disabilities  Metropolitan Atlanta Developmental Disabilities Surveillance Program,
1991-94. Paediatr Perinat Epidemiol 2005; 19: 69 79. [29] Turner G, Partington M. Recurrence risks in undiagnosed mental retardation. J Med Genet 2000: 37:
45 47. [30] Crow YJ, Tolmie JL. Recurrence risks in mental retardation. J Med Genet 1998; 35: 177 182.
Adres autorów: Małgorzata Lisik, Katedra i Zakład Biologii Ogólnej, Molekularnej i Genetyki SUM, ul. Medyków 18, 40-752 Katowice,
e-mail: [e-mail]
M.Z. Lisik, A.L. Sieroń
X-LINKED MENTAL RETARDATION  TREATMENT SCHEME
Summary
Mental retardation is a serious medical and social problem. The prevalence of mental retardation is estimated at 2 3%. Establishing
the cause of mental retardation is extremely important for prognosis, management, and genetic counseling. It is postulated that 25 35% of
mental retardation cases may be of genetic background. Among the genetic causes 25 30% are probably result of mutations located in the
X chromosome (X-linked mental retardation  XLMR). X-linked mental retardation is a heterogeneous set of conditions responsible for
a large proportion of inherited mental retardation. More than 200 XLMR conditions and 45 cloned genes are listed in catalogue available on
the Internet. Traditionally, based on clinical presentation, XLMR conditions were divided into specific and nonspecific forms or syndromic
and nonsyndromic. The distinction between specific and non-specific forms of XLMR is gradually becoming less clear and spectrum of phe-
notypic variability is very large as both syndromic and nonsyndromic forms have been described for several of the XLMR genes. Mutations
in patients suffering from X-linked mental retardation genes have been found only in a relatively limited number of cases. Up to 50% of the
patients from XLMR families might have mutations in one of the known genes implicated in XLMR so far. However, current methods are
generally too expensive or too unreliable to justify mutation screening of all known XLMR genes in diagnostic testing. Thus it is necessary
to use empirical data of recurrence risk in genetic counseling of the family with mental retardation.
Key words: mental retardation, X-linked, genetic counseling.