Immunopatologia
Spis treści
1. Zapalenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.1. Objawy zapalenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.2. Czynniki uszkodzające . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.3. Komórki w procesie zapalnym . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.3.1. Fazowy napływ leukocytów do miejsca uszkodzenia infekcji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.3.2. Rola neutrofilów w reakcji zapalnej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.3.3. Rola makrofagów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.3.4. Rola komórek tucznych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.4. Mediatory zapalenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.4.1. Synteza NO przez komórki immunokompetętne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.4.2. Metabolity przemian kwasu arachidonowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.4.3. Histamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.4.4. Serotonina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.4.5. Inne mediatory zapalenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.5. Zapalenie ostre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.6. Zapalenie przewlekłe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.7. Udział komórek fagocytarny w procesach uszkodzenia tkanek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.8. Wstrząs septyczny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.8.1. Definicja: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.8.2. Przyczyna: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.8.3. Następstwa masywnej produkcji cytokin: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.9. Czynniki przeciwzapalne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.10. Proces naprawczy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2. Reakcje nadwrażliwości . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.1. Typy rekacji nadwrażliwości . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.2. Nadwrażliwość typu I (alergia) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.2.1. stany chorobowe atopowe, u podłoża których leżą reakcje typu I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.2.2. Czynniki warunkujące alergii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.2.3. Rodzaje alergenów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.2.4. y
ródła alergenów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.2.5. Komórki uczestniczące w reakcji alergicznej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.2.6. Etapy reakcji nadwrażliwości typu I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.2.7. Regulacja produkcji przeciwciała IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.2.8. Mediatory nadwrażliwości typu I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.3. Nadwrażiwość typu II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.3.1. Stany kliniczne, u których podłoża leża reakcji nadwrażliwości typu II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.4. Nadwrażliwość typu III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.4.1. fizjologiczna rola KI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
2.4.2. Przewlekłe tworzenie KI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
2.4.3. Czynniki wpływające na patogenność kompleksów immunologicznych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
2.4.4. Mechanizm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
2.4.5. Przykłady reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Spis treści 2
2.5. Nadwrażliwść typu IV póz
nego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
2.5.1. występowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2.5.2. Przykłady form nadwrażliwości typu IV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
3. Choroby autoimmunizacyjne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
3.1. Przyczyny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
3.1.1. Związek między HLA i chorobami autoimmunizacyjnymi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
3.1.2. Modyfikacje genów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.1.3. Płeć . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.1.4. Wiek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.1.5. Czynniki wyzwalające . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.2. choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.2.1. podział . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.2.2. Wybrane jednostki chorobowe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
4. Choroby alergiczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
4.1. Podział alergii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
4.2. Atopia a choroba atopowa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
4.3. Kliniczny przebieg odpowiedzi na alergen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
4.3.1. obraz kliniczny reakcji alergicznej: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
4.4. Anafilaksja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
4.5. Reakcja anafilaktoidalne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
4.6. Diagnostyka alergii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
4.6.1. Testy wykrywające mechanizmy IgE zależne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
4.7. Efekty działania kosmetyków . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
4.8. Alergiczne reakcje krzyżowe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
4.9. Odczulanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
5. Immunologia transplantacyjna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
5.1. Dziedziczenia antygenów HLA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
5.2. Zależności gentyczne między dawcą a biorcą . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
5.3. Dobór dawca biorca w zakresie zgodności antygenów HLA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
5.4. Zapis podstawowy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
5.5. Trudności w przeszczepianiu narzadów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
5.6. Badania . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
5.6.1. Badania u biorcy (przeszczep nerki) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
5.6.2. Badania u dawcy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
5.6.3. Próba krzyżowa (bezpośrednio przed przeszczepem) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
5.7. Przeszczepy komórek krwiotwórczych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
5.7.1. Cechy komórek krwiotwórczych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
5.7.2. y
ródła komórek krwiotwórczych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
5.7.3. y
ródła komórek krwiotwórczych do przeszczepu: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
5.8. niezgodnosć w zakresie antygenów HLA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
5.8.1. cechy odpowiedzi przeciw przeszczepowi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
5.9. Inne przyczyny odrzucania przeszczepów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
5.9.1. słabe antygeny zgodności tkankowe (mHA): . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
5.9.2. Układ KIR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
5.10. Odrzucenie przeszczepu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
5.10.1. odrzucenie nadostre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
5.10.2. Odrzucenie ostre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
5.10.3. Odrzucenie przewlekłe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
5.10.4. Główne mechanizmy odrzucenia przeszczepu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
5.11. Niezgodność w zakresie HLA mogą być przyczyną: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
5.12. Transfuzja krwi a przesczepianie nerek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
5.13. Dwie głowne metody zapobiegania odrzuceniu przeszczepu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
5.13.1. Leczenie immunosupresyjne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
Spis treści 3
6. Układ odpornościowy skóry (SALT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
6.1. Skóra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
6.2. SALT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
6.2.1. Komórki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
6.2.2. Wpływ UV na SALT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
7. Układ odpornościowy związany z błonami śluzowymi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
7.1. Bariery dla antygenów zewnętrznych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
7.2. Binenestock i wsp. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
7.3. Tkanka limfoatyczna związana z błonami śluzowymi MALT: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
7.3.1. GALT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
7.4. Rola wątroby w mechanizmach odporności na poziomie błon śluzowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
8. Niedobory odporności . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
8.1. Objawy sugerujące zaburzenia odporności . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
8.2. podział niedoborów odporności . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
8.3. Pierwotne niedobory odporności . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
8.3.1. Podział oparty o rodzaj przeważajacego zaburzenia odpowiedzi immunologicznej: . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
8.3.2. Podstawowe badania immunodiagnostyczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
8.3.3. Defekty limfocytów i złożone niedobory odporności . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
8.3.4. Niedobór cząsteczek MHC klasy II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
8.3.5. Defekty limfocytów T w innych dobrze określonych niedoborach odporności . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
8.3.6. Niedobory odpowiedzi humoralnej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
8.3.7. Defekty leukocytów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
8.3.8. Zaburzenia funkcji granulocytów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
8.3.9. Niedobór mieloperoksydazy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
8.3.10. Zespół Chediaka-Higashiego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
8.3.11. Defekt adhezji leukocytów LAD I, LAD II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
8.3.12. Niedobory układu dopełniacza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
8.3.13. Inne niedobory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
8.4. Wtórne niedobory immunologiczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
8.4.1. Niedobór białka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
8.4.2. Nadmiar węglowodanów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
8.4.3. Nadmiar tłuszczów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
8.4.4. Wpływ witamin na system odpornościowy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
8.4.5. Wpływ pierwiastków . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
8.4.6. Stres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
9. Immunomodulacja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
9.1. Działanie immunomodulatorów zależy od . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
9.2. Immunostymulatory bakteryjne i izolowane z grzybów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
9.2.1. Inne stymulatory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
9.2.2. Immunostymulatory roślinne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
9.2.3. Syntetyczne związki o charakterze immunostymulacyjny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
9.2.4. Naturalne immunomodulatory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
9.3. Adjuwanty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
9.3.1. Mechanizmy działania adjuwantów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
9.4. Szczepionki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
9.4.1. Podział oparty na postaci antygenu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
1. Zapalenie 4
10.Immunosupresja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
10.1. kryteria podziału . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
10.2. Metody fizyczne immunosupresji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
10.3. Immunosupresja farmakologiczna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
10.3.1. Glikokortykosteroidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
10.3.2. Cyklosporyna A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
10.3.3. Takrolimus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
10.3.4. Sirolimus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
10.3.5. Cyklofosfamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
11.Odpowiedz
przeciwzakaz
na mechanizmy obronne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
11.1. Odpowiedz
przeciwwirusowa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
11.1.1. Mechanizmy odpowiedzi przeciwirusowej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
11.2. Odpowiedz
przeciwbakteryjna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
11.2.1. odpowiedz
nieswoista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
11.3. Odpowiedz
przeciwgrzybicza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
11.4. Odpowiedz
przeciwpasożytnicza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
11.5. Mechanizmy obrony drobnoustrojów przed działaniem układu odpornościowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
11.5.1. Ukrywanie się: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
11.5.2. przebieranie się . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
11.5.3. Mimikra antygenowa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
11.5.4. Hamowanie odpowiedzi immunologicznej gospodarza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
11.5.5. inaktywacja przeciwciał . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
11.5.6. Inaktywacja składników dopełniacza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
11.5.7. Zmienność antygenowa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
11.5.8. Zdolność do przetrwania w komórkach żernych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
11.5.9. Hamowanie ekspresji cząsteczek MHC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
11.5.10.Wykorzystywanie systemu odpornościowe w cyklu rozwojowym . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
1. Zapalenie
Zespół reakcji powstających w wyniku uszkodzenia tkanek, zakażenia, reakcji immunologicznych, urazu fizycznego.
Rola:
 lokalizacja czynnika patogennego
 eliminacja czynników patogennych
 przywrócenie fizjologicznych funkcji uszkodzonych tkanek i narzadów
Obejmuje:
 aktywację komórek nacieki
 wytwarzanie mediatorów działających miejscowo i ogólnie
1.1. Objawy zapalenia
 rubor zaczerwienienie (zwiększony przepływ krwi)
 tumor obrzmienie (wyciek białek i komórek z naczyń do tkanki)
 dolor ból (pobudzenie receptorów bólowych)
 calor wzrost temperatury (zwiększony przepływ krwi, pirogeny endoegnne)
 functio laesa zaburzenia funkcji (uszkodzona struktura)
1.2. Czynniki uszkodzające
 uszkodzenie
 infekcja
 alergeny
1. Zapalenie 5
1.3. Komórki w procesie zapalnym
Komórki wydzielają mediatory zapalenia.
1. neutrofile
2. monocyty
3. makrofagi
4. komórki tuczne
5. bazofile
6. eozynofile
7. limfocyty
8. komórki plazmatyczne
9. płytki krwi
10. komórki nabłonka
11. fibroblasty
1.3.1. Fazowy napływ leukocytów do miejsca uszkodzenia infekcji
 od 0 do 4 dni neutrofile
 od 0 makrofagi
 od 3 dnia limfocyty Th
 od 6-7 dnia limfocyty Tc
 od 2 tygodni komórki B
Czas napływu zależny jest od ekspresji chemokin, oraz receptor dla chemokin jak również czynników adhezji.
Ostre zapalenie Gromadzenie większej liczby neutrofilów i aktywowanych Th
Przewlekłe zapalenie gromadzenie większej liczby makrofagów, limfocytów Tc i B
1.3.2. Rola neutrofilów w reakcji zapalnej
 fagocytoza rozpoznanie, pochłanianae i eliminacja czynników patogennych
 Uwalnianie mediatorów takich jak:
 reaktywne formy tlenu
 tlenek azotu
 metabolity przemian kwasu arachidonowego: PGE2, LTB4, LTD4, PAF, TXA2
 sIFN-ł, IFN-ą, TGF-�
 inne czynniki: HRA-N (czynnik powodujący uwalnianie histaminy z bazofilów i komórek tucznych), kalikreina (wpływ
na uwalnianie kinin), czynnik B, składowa C3, białko CRP
1.3.3. Rola makrofagów
 Fagocytoza
 uwalnianie mediatorów
 reaktywne formy tlenu
 tlenek azotu
 metabolity przemina kwasu arachidonowego: PGE2, PGF2, PGI1, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, PAF
 Cytokiny: IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, GM-CSF, G-CSF, TNF-ą, IFN-ą, INF-�, TGF-�, erytropopetyna,
chemokiny CCL
 inne czynniki: składowe c1, c2, c3, c4, c5, czynniki B i D, properdyna, enzymy
1.3.4. Rola komórek tucznych
 uwalnianie mediatorów zapalnych
 preformowane
 histamina
 obojętne proteazy: tryptza, chymaza
 kwaśne hydrolazy: �-hesozaminidaza, �-glukuronidaza
 proteoglikany: heparyna, siarczan chondroityny
 czynniki cheomataktyczne
 generowane
 prostaglandyny: PGD2
 Leukotrieny: LTC4, LTB4
1. Zapalenie 6
 PAF
 cytokiny: TNF-ą, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, GM-CSF, TGF-�
1.4. Mediatory zapalenia
1.4.1. Synteza NO przez komórki immunokompetętne
Komórki wydzielające NO:
 neutrofile
 limfocyty
 makrofagi
 endotelium
 mastocyty
Działanie NO:
 Aktywność bakteriobójczy
 efekt cytostatyczny komórki nowotworowe
 hamowanie agregacji płytek
 hamowanie syntezy białek
 immunomodulacjah
 relaksacja mięśni
 wzrost przepuszczalności naczyń
1.4.2. Metabolity przemian kwasu arachidonowego
Powstawanie metabolitów przemian kwasu arachidonowego
 fosfolipidy błon komórkowych
 kwas arachidonowy
 cyklooksygenaza, peroksydaza
 prostaglandyny H2
 prostaglandyny
 tromboksan
 5-HPETE
 leukotrieny
 tromboskan
Funkcje
Prostanoidy (szlak metabolizmu cyklooksygenazy)
 PGE2
 rozszerzenie naczyń krwionośnych
 wzrost przepuszczalności naczyń
 reakcje bólowe
 gorączka
 PGD2
 skurcz mięśni gładkich oskrzeli
 rozszerzenie naczyń
 hamowanie agregacji płytek
 TXA2
 skurcz mięsni gładkich naczyń
 agregacji płytek
 PGI2
 rozszerzenie naczyń
 hamowanie agegacji płytek krwi
 PGF2
 skurcz mięsni gładkich
 skurcz oskrzeli
Leukotrieny (szlak metabolizmu lipooksygenaz)
1. Zapalenie 7
 LTB4
 wzrost przepuszczalności naczyń
 nasilenie chemotaksji i degranulacji neutrofilów
 tworzenie Rft przez neutrofile
 uczucie bólu
 LTC4, LTD4, LTE4
 skurcz m. gładkich oskrzeli
 wzrost przepuszczalności małych naczyn
 rozszerzenie naczyń krwionośnych w skórze (bąbel, zaczerwienie)
 pobudzenie migracji eozynofilów w drogach oddechowych
 pobudzenie wydzielania śluzu w drogach oddechowych
1.4.3. Histamina
 receptor H1
 skurcz mięśni gładkich
 wydzielanie przez komórki śródbłonka NO i PGI2
 rozszerzenie naczyń kwionośnych
 wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych
 pobudzenie włókien doprowadzających nerwu błędnego
 pobudzenie włókien doprowadzających nerwów czuciowych
 wytwarzanie prostaglandyny w płucach
 uwalnianie cytokin z komórek nabłokowych oskrzeli
 pobudzenie eozynofilów
 receptor H2
 wzrost wuydzielania śluzu w drogach oddehowych
 hamowanie uwalniania histaminy z bazofilów
 hamowanie chemotaksji neutrofilów i uwalniania enzymów
 pobudzenie Treg
 hamowanie wytwarzania przeciwciał
 hamowanie powstawania Tc
 receptor H1+H2
 rozszerzenie naczyń
 spadek ciśnienia krwi
 zazerwienienie
 ból głowy
 receptor H3
 hamowanie neurotransmisji w układzie sympatycznym
 hamowanie syntezy histaminy
1.4.4. Serotonina
 z
ródło: płytki krwi i komórki srebrochłonne jelita
 funkcje
 prekursor melatoniny w szyszynce
 pobudza płytki, aktywuje ich agregaję
 powoduje skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych
 rozszerza małe naczynia krwionośne
 uwalnia NO
 powoduje skurcz oskrzeli
1.4.5. Inne mediatory zapalenia
 PAF
 uwalniane przez
 bazofile, komórki tuczne, eozynofle, monocyty/makrofagi, płytki krwi
 funkcja:
 pobudza agregację płytek
 zwiększa przpuszczalność naczyń
 wywołuje skurcz oskrzeli
 obniża ciśnienie krwi
 pobudza chemotaksję i aktywność neutrofilów
 TGF-�
1. Zapalenie 8
 uwalniane przez:
 płytki krwi, neutrofile
 funkcje:
 chemoatraktant dla fibroblastów, granulocytów, makrofagów
 hamowanie produkcji selektyn
 wzrost TCD8, hamuje funkcje CD4
 wzrost syntezy kolagenu, fibronektyna
 pobudzenie osteoklastów
 IL-8
 uwalniane przez:
 monocyty, limfocyty
 Funkcja:
 rekrutacja PMN i monocytów
 C3a
 uwalniane przez:
 monocyty, limfocyty
 funkcje
 degranulacja komórek tucznych
 skurcz m. gładkich
 C5a
 uwalniane przez:
 monocyty, limfocyty
 funkcje:
 degranulacja komórek tucznych
 skurcz m. gładkich
 chemotaksja PMN i makrofagów
 IL-6
 uwalniane przez:
 makrofagi, T, granulocyty
 funkcje:
 synteza białek ostrej fazy przez hepatocyty
 endogenny pirogen
 bradykinina
 uwalniane przez:
 układ kinin
 funkcje:
 rozszerzenie naczyń, skurcz m. gładkich oskrzeli
 wzrost przepuszczalności włośniczek
 ból, synteza, NO
 produkcja prostacyklin
 aktywacja T i B, neutrofilów, makrofagów
 uwalnianie cytokin zapalnych
 uwalnianie histaminy i substancji P
 fibronektyna
 uwalniane przez:
 układ krzepnięcia
 funkcje:
 wzrost przepuszczalności naczyń
 wzrost chemotaksji PMN i makrofagów
 Il-1
 uwalniane przez:
 monocyty/makrofagi, limfocyty T, granulocyty
 funkcje:
 uwalniaine granulocytów ze szpiku i aktywacja
 synteza białek ostrej fazy przez hepotocyty
 endogenny pirogen
 TNF-ą
 uwalniane przez:
 makrofagi, limfocyty T i B, granulocyty
 funkcje:
 ekspresja ahdezyny i chemokin na śródbłonku
1. Zapalenie 9
1.5. Zapalenie ostre
 bezpośrednio po zadziałaniu bodz
ca
 trwa do około 10 godzin
 główna rola:
 komórki tuczne
 neutrofile
 mediatory
 histamina
 kininy
 metabolity kwasu arachidonowego
1.6. Zapalenie przewlekłe
 występuje póz
niej lub trwa przez dłuższy czas, może od początku przybierać taką formę zakażenia
 główna rola: monocyty, limfocyty, komórki plazmatyczne
 Główne mediatory
 cytokiny: IL-1, IL-6, IL-12, IL-17, GM-CSF
 eikozanodiy: leukotrieny, PAF, prostaglandyny
 inne: metabolity tlenu, białka ostrej fazy, białka wstrząsu termicznego
Białka ostrej fazy
 działają jak antyproteazy, opsoniny, czynniki krzepnięcia, regulatory gojenia się ran
 uczestniczą w reakcjach prowadzących do przywrócenia równowagi w organizmie
 B.o.f. pozytywne (wzrost stężenia w trakcie reakcji zapalnej)
 CRP, amyloid A, C3, C4, ceruloplazmina, haptoglobina, fibrynogen, inhibitory proteaz
 Wzrost stężenia o 50%
 składowe C3 i C4, ceruloplazmina
 wzrost stężenia 2-4-krotnie
 ą1-kwaśna glikoprpteina, ą1-antychymotrypsyna, ą1-inhibitor proteaz, haptoglobina, fibrynogen
 wzrost stężenia 1000 krotny
 CRP, składnik surowiczy amyloidu (SAA)
 B.o.f. negatywne (spadek stężenia w trakcie reakcji zapalnej)
 albumina
 transferyna
Białko CRP
 precypituje wielocukry C dwoinka zapalenia płuc
 ogranicza zakres uszkodzenia tkanek, przyśpiesza usuwanie martwych komórek, ogranicza działanie Rft:
 wiąże chromatynę uwolnioną z rozpadłych komórek
 aktywuje fagocytozę
 aktywuje enzymy usuwające toskyczne produkty przemian w komórce
 wzrost wytwarzania również w chorobie nowotworowej
Białka wstrzasu termicznego
 występowanie
 we wszystkich komórkach
 HSP65.60 na komórkach śródbłonka
 we krwi pojawiają się w następstwie
 stresu
 infekcji bakteryjnej, wirusowej
 przewlekłęgo zapalenia, wstrząsu
 działania cytokin, LPS, H2O2
 wytwarzane są przez niektóre bakterie co daje reakcje krzyżową z HSP gospodarza
 są ligandami dla Tłdelta, co może być przyczyną autoimmunizacji wyowłanej zarówno przez HSP endogenne jak i
egzogenne
 funkcje
 pełnią rolę w organizacji i tranporcie innych cząsteczek
 stabilizują syntezę białek w komórkach, wpływają na ich konformację i transport przez błony
 wpływają na produkcję cytokin zapalnych i regulatorowych
 nasilają prezentację antygenu przez MHC kl.I
1. Zapalenie 10
 Podział z racji na czas pojawienia się
 I rzutu
 wzrost stężenia po 6-8 godzin
 szczyt 24-48 godzin, szybki spadek
 CRP
 SAA
 ACT
 II rzutu
 wzrost stężenia po 24-48 godzinach
 szczyt po 72-96 godzinach, wolny spadek
 pozostałe białka ostrej fazy
1.7. Udział komórek fagocytarny w procesach uszkodzenia tkanek
 czynniki uszkadzające
 uwalnianie toksyny, enzymy i komponenty ścian komórkowych mikroorganizmów
 enzymy protelityczne, Rft, eikozanodiy, cytokiny, czynniki krzepnięcia uwalniane przez komórki zapalne gospodarza
 aktywność Tc, przeciwciał, dopełniacza
 przyczyny
 degranulacja uwalnianai Rft i enzymów w wyniku uszkodzenie neutrofilów, kótre nie zostały usunięte przez makrofagi
  zwracanie w trakcie spożywania pochłonięcie przez neutrofile zbyt dużej ilości cząstek
  degranulacja wraz ze śmiercią w wyniku rozerwania błony neutrofilów przez elemnty krystalicznych substancji
  daremna fagocytoza zbyt duży materiał do pochłonięcia
 następstwa
 toksyczne działanie uwolnionych czynników przewlekły proces zapalny
 autoimmunizacja
 karcynogeneza
1.8. Wstrząs septyczny
1.8.1. Definicja:
Wyraz układowej odpowiedzi organizmu na zakażenie, przebiegajace z określonymi obawami klinicznymi, od wtargnięcia bka-
terii do ustroju aż do wystąpienia zespołu dysfunkcji wielonarządowej. Zmiany narządowe określa się jako zespoł systemowej
odpowiedzi zaaplnej.
1.8.2. Przyczyna:
Ugólniona reakcja zapalna ustroju:
 masywne wytwarzanie cytokin zapalnych (IL-1, IL-6, TNF-ą) spowodowane przez czynniki bakteryjne, głownie endotok-
synę LPS bakterii gram-ujemnych ale tazkę przez bakterie gram-dodatnie
 istotna rola wiązania LPS z TLR5
 działanie cytokin bezpośrednio na powirzchni śródbłonka
1.8.3. Następstwa masywnej produkcji cytokin:
 narastająca aktywacja komórek śródbłonka
 wzrastająca ekspresja cząsteczek adhezyjnych
 wzrastające stężenia metabolitów kwasu arachidonowego
 aktywacja białek osocza do uwalniania wazoaktywnych białek i amin, co powoduje obniżenie ciśnienai tętniczego
 nasilona produkcja NO aż do wystąpienia objawów kwasicy oraz uszkodzenia i niewydolności narządów wewnętrznych
DIC zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego
 wzrost ekspresji protaglandyny i prostacyklin
 unieczynnie aktywatora plazminogenu
 zmniejszona wrażliwość na heparynę
1.9. Czynniki przeciwzapalne
 Katecholaminy
 skurcz naczyń krwionośnych
2. Reakcje nadwrażliwości 11
 wzrost cAMP (hamowanie produkcji cytokin oraz metabolitów kwasu arachidonowego)
 sterydy nadnerczowe
 wzorst syntezy inhibitora NF-kB (obniżenie produkcji cytokin zapalnych)
 cytokiny
 IL-10, TGF-�, IL-5, PDGF, FGF
1.10. Proces naprawczy
1. rola fibroblastów wytwarzają substancję międzykomórkową
2. unaczynnienie tkanek: czynniki pro-angiogenne VEGF, TGF-�, FGF, PDGF
3. przywrócenie funkcji
2. Reakcje nadwrażliwości
 Przypadkowe uszkodznie tkanek spodowane rozpoznaniem antygenu przez przeciwciała
 wystąpienie swoistej odpowiedzi immunologicznej w formie nadmiernie nasilonej lub zaburzonej
 pojawia się w następstwie kolejngo kontaktu z antygenem
 zidentyfikowano 4 typy nadwrażliwości, ale większość zjawisk nadwrażliwści nie da się przypisać do pojedynczego typu,
ponieważ zwykle zaangażowanych jest więcej niż jeden mechanizm
2.1. Typy rekacji nadwrażliwości
Typ I reakcja antygenu z przeciwciałami klasy IgE, czas wystąpienia 2-30 minut
Typ II reakcje cytotoksyczne, czas wystąpienia 5-8 godzin
Typ III reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych, czas wystąpienia 2-8 godzin
Typ IV póz
ny, z przewagą reakcji komórkowych, czas wystąpienia 24-72 godzin
2.2. Nadwrażliwość typu I (alergia)
 reakcje antygenu (alergenu) z przeciwciałami IgE związanymi z receptorami dla fragmentu Fc IgE na powierzchni komórek
efektorowych
 dziedziczna skłonnność do nadmiernej produkcji IgE atopia
 mała dawka antygenu może wywołać gwałtowne objawy
2.2.1. stany chorobowe atopowe, u podłoża których leżą reakcje typu I
 katar sienny
 astma atopowa
 atopowe zapalenie skóry
 wstrząs anafilaktyczny
2.2.2. Czynniki warunkujące alergii
 genetyczne
 40-80% chorych obciążonych dziedzicznie (szczególnie matka)
 HLA-DRB3 częstsze uczulenia na pyłek brzozy
 geny atopii
 na 5 chromosomie (gen IgE, IL-4, IL-13)
 na 11 chromosomie (dla łańcucha � FcepsilonRI)
 płeć
 chłopcy chorują 1,5 razy częściej niż dziewczynki na astmę
 środowiskowe
 hipoteza higieny (niedojrzały układ immunologiczny w dzieciństwie) głównie alergie pokarmowe; karmienie piersią
zapobiega alergii
 szczepionka Di-Te-Per (pałeczki krztuśca mogą modyfikować odpowiedz
immunologiczną i powodować przejściowy
wzrost ryzka alergii)
 WZW A, odra, gruz
lica zmniejszają ryzyko alergii
 toksyczne (pyły, spaliny, dym papierosowy)
2. Reakcje nadwrażliwości 12
2.2.3. Rodzaje alergenów
 Alergeny biologiczne
 pyłki roślinne
 naskórek, sierść, pierze, pot, włosy zwierząt
 jad owadów
 niektóre bakterie i grzyby lub ich produkty
 alergeny chemiczne
 zewnętrzne
 barwniki, lakiery, pyłki metali, inne tzw. chemikalia zawodowe
 proszki do prania, płyny do czyszczenia
 kosmetyki
 lekarstwa stosowane zewnętrznie
 wewnętrznie
 leki stosowane wewnętrznie: np. chinina, aspiryna, jod, antybiotyki
2.2.4. y
ródła alergenów
 alergeny wziewne
 białka roztoczy kurzu domowego
 pyłki roślinne szczególnie wiatropynych drzew, trew i chwastów
 zarodniki pleśni, sierść zwierząt domowych
 alergeny pokarmowe
 mleko, jaja, czekolada, ryby
 orzechy
 owoce cytrusowe
 alergeny zawodowe
 lateks
 mąka
 alergeny kontaktowe
 biżuteria
 zapięcia zegarka, sprzączka u pasa
 metalowe guziki z zawartością chromu lub niklu
2.2.5. Komórki uczestniczące w reakcji alergicznej
 limfocyty B: przeciwciała klasy IgE
 komórki tuczne: mediatory zapalenia
 bazofile: mediatory zapalenia
 eozynofile: mediatory zapalenia
 limfocyty Th2: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13
 neutrofile: metabolity kwasu arachidonowego
2.2.6. Etapy reakcji nadwrażliwości typu I
1. przy pierwszej ekspozycji dochodzi do ekspresji antygenu i aktywacji limfocytów B które przekształcają się do plazmocytów
i produkują przeciwciała
2. powstałe przeciwciała opłaszczają komórki efektorowe (komórki tuczne, bazofile)
3. przy kolejnym kontakcie z antygenem dochodzi do natychmiastowego związania się antygenu z przeciwciałami na komór-
kach efektorowych, następuje degranulacja (uwolnienie mediatorów zapalenia)
2.2.7. Regulacja produkcji przeciwciała IgE
 IL-4, IL-13 stymulują wytwarzanie IgE
 IFN-ł hamuje wytwarzanie IgE
 droga podania antygenu
 skład chemiczny i natura fizyczna antygenu
 obecność adjuwantów
 cechy genetyczne gospodarza atopia
2.2.8. Mediatory nadwrażliwości typu I
 preformowane
 histamina, serotonina, tryptaza, chymaza, kwaśne hydrolazy, czynniki chemotatkyczne, tnf-ą, IL-4
2. Reakcje nadwrażliwości 13
 generowane
 prostaglandyn, leukotrieny, PAF
Szybkość uwalniania mediatorów
 Natychmiast
 histamina
 proteazy
 heparyna
 po kilku minutach
 prostaglandyny
 leukotrieny
 po godzinie
 cytokiny: IL-4, IL-13
Eozynofile uwalnianie mediatorów z ziarnistości
 Duże
 główne białko zasadowe waściwości bakteriobójcze, neutralizuje heparynę, zwiększa uwalnianie histaminy z bazofilów
i mastocytów
 eozynofilowe białko kationowe włąściowości bkateriobójcze, neurotoksyczne, zwiększa uwalnianie histaminy z bazo-
filów i mastocytów
 neurotoksyna eozynofilowa potencjalna neurotoksyna, ywkzuje aktywność RNA-azy
 peroksydaza eozynofilowa właściowosci bkateriobójcz,e inawytuje leukotrieny, wzmaga uwalnianie histmiany, uszka-
dza nabłonek oddechowy, nasila bronchospazm
 Małe
 arylosulftaza
 fosfataza kwaśna
 mikroziarnistości
 lizofosfolipza , główny składnik kryształów Charcota i Leydena,
2.3. Nadwrażiwość typu II
 Dominujące przeciwciała klasy IgG i IgM
 cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał
 efekt toksyczny w stosunku do komórek spowodowany działaniem przeciwciał
 uczestniczą komórki NK, eozynofile, makrofagi, neutrofile (mają receptory dla przeciwciał i mogą wiązać się z opłasz-
czonymi komórkami gdzie ulegają aktywacji)
 cytotoksyczność przeciwciał z udziałem dopełniacza
 liza opłaszczonej komórki
 cytotoksyczność limfocytów Tc i komórek NK
 cytotoksyczność granulocytów, makrofagów i eozynofilów
 granulocyty i makrofagi
 ADCC
 fagocytoza
 uwalnianie reaktywnych form tlenu
 uwalnianie białek i enzymów:
 defensyny
 enzymy lizosomalne
 uwalnianie cytokin TNF, TRAIL
 eozynofile
 egzocytoza ziarnistości
2.3.1. Stany kliniczne, u których podłoża leża reakcji nadwrażliwości typu II
 reakcje potransfuzyjne przetoczenie krwi niezgodnej w zakresie układu ABO
 konflikt serologiczny matczyno-płodowy w układzie Rh
 cytopenie polekowe piramidon, chloropromazyna, sulfonamidy, fenacetyna
 choroby atuoimmunizacyjne narządowo-swoiste
2.4. Nadwrażliwość typu III
reakcja z udziałem komplesków immunologicznyhc
2. Reakcje nadwrażliwości 14
2.4.1. fizjologiczna rola KI
 fagocytoza
 aktywacji układu dopełniacza
2.4.2. Przewlekłe tworzenie KI
 następstwo przetrwałej infekcji niskiego stopnia
 powikłanie autoimmunizacji
2.4.3. Czynniki wpływające na patogenność kompleksów immunologicznych
 wielkość
 małe usuwane w wątrobie i nerce z udziałem erytrocytów
 duże usuwane przez komóki żerne wątroby i śledziony
 średnie łatwo precypitują w tkankach nasilniejsze działanie patogenne
 powinowactwo i klasa
 przeciwciała o dużym powinowactwie tworzą duże agregaty, są usuwane
 przeciwciała wiążące dopełniacz działanie patogenne
 dopełniacz
 hamuje odkładanie komplesków
 nasila stan zapalny
 miejscowe warunki mikrokrążenia
 zaburzony przepływ krwi i wysokie ciśnienie
 zwiększona przepuszczalność naczyń
 specyfika tkanki
 podocyty i komórki mezangium kłębuszków nerkowych mają receptory CR1 (wychwytywanie kompleksów)
2.4.4. Mechanizm
1. Odkładanie kompleksów immunologicznych
2. aktywacja dopełniacza
3. rekrutacja komórek; neutrofilów, bazofilów, trombocytów
4. uwalnianie mediatorów zapalenia
5. zapalenie (po 6-12 godzin)
6. destrukcja tkanek
7. dysfunkcja narządów
Mechanizm uszkodzenia tkanek przez kompleksy immunologiczne
 reagują bezpośrednio z bazofilami i płytkami krwi
 stymulują makrofagi do uwalniania cytokin zapalnych: TNF, IL-1
 reagują z układem dopełniacza generowanie anafilatoksyn (C3a, C5a); uwalnianie histaminy i serotoniny
2.4.5. Przykłady reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych
 Odczyn Arthusa
 tworzenie się kompleksów in siut u osób wcześniej uczulonyych
 objawy: obrzęk, rumień i martwica skóry w miejscu podania antygenu
 choroba posurwicza
 po podaniu obcogatunkowego białka
 około 10 dnia pokrzywka, bóle stawow, zapalenie kłębuszków nerkowych
 toczeń układowy
 reumatoidalne zapalenie stawów
 zapalenie kłębuszków nerkowych
 zewnątrzpochodne alergiczne zapalanie pęcherzykół płucnych wysokie stężenia lub małe dawki przez dłuższy czas
inhalowanych antygenów:
 płuco farmera
 płuco hodowcy gołębi
 płuco hodowców ptaków
2.5. Nadwrażliwść typu IV póz
nego
1. stała stymulacja antygenowa
3. Choroby autoimmunizacyjne 15
2. aktywacja Th1 uwalnianie cytokin
3. rekrutacja i aktywacja makrofagów, Tc, neutrofilów, bazofilów
4. zmiany zapalne
2.5.1. występowanie
 rola w zakażeniach
 bakteryjnych
 gruz
lica
 brucelloza
 grzybiczych
 kandydoza
 wirusowych
 odra
 świnka
 reakcje występują w formie
 naturalnej
 wywołanej sztucznie
2.5.2. Przykłady form nadwrażliwości typu IV
tuberkulinowa u osób które zetknęły się wcześniej prątkami gruz
licy i doszło do uczulenia. Efekt próby tuberkulinowej:
zaczerwienie i naciek. W ciągu 72 godzin po podaniu
Forma wywołana sztucznie
Kontaktowa reakcje w miejscu kontatku z antygenem w ciągu 72 godzin od kontaktóu z alergenem; nikiel chromiany
forma naturalna
Ziarninakowa w przewlekłym zakażeniu prątkami gruz
licy lub trądu, obecne komórki olbrzymie i nabłonkowate 21-28 dni
forma naturalna
3. Choroby autoimmunizacyjne
U ich podłoża leży zjawisko autoimmunizacji czyli reaktywności immunologicznej skierowanej przeciwko własnym tkankom
i narządom.
3.1. Przyczyny
 Genetyczne i hormonalne
 związek z antygenami HLA
 modyfikacje genów
 płeć, wiek
 czynniki wyzwalające reakcje
 superantygeny
 antygeny sekwestrowane
 antygeny reagujące krzyżowo
 determinanty MHC klasy II
 mechanizm rozwijające i utrzymujące procesy autoimmunizacji:
 autoreaktywne limfocyty B
 zaburzenia funkcji limfocytów T
 zaburzenia funkcji limfocytów Th1/Th2 i rola cytokin
3.1.1. Związek między HLA i chorobami autoimmunizacyjnymi
HLA DR3 SLE, celiakia, zespół Sjorgena
HLA DR4 DR3 cukrzyca insulinozależna
HLA DR2 stwardnienie rozsiane
HLA DR4 RZS, nefropatia IgA, pęcherzyca
HLA DR5 niedokrwistość złośliwa, choroba hashimoto
HLA B27 ZZSK, zespół Reitera
3. Choroby autoimmunizacyjne 16
3.1.2. Modyfikacje genów
 powodujące utratę tolerancji
 odpowiedzialnych za przedłużoną odpowiedz
zapalną
 wywołujących działania wielogenowe
3.1.3. Płeć
Choroby autoimmunizacyjne występują w większości u kobiet po okresie pokwitania. Przyczyną są hormony żeńskie (zwłasz-
cza estrogeny) i ich nieprawidłowy metabolizm wpływają na rozwój chorób autoimmunizacyjnych a dowodzi tego poprawa
stanu klinicznego u kobiet z rzs w okresie ciąży.
3.1.4. Wiek
Większość zachorowań wśród osób starszych.
3.1.5. Czynniki wyzwalające
superantygeny
 limfocyty T:
 cytotoksyczność
 cytokin aktywacja limfocytów B autoprzeciwciała
 makrofagi
 cytokin
 RTF
 enzymy
antygeny sekwestrowane brak tolerancji
 tkanka nerwowa
 soczewka, siatkówka, naczyniówka oka
 mitochondria
antygeny krzyżowe podobne fragmenty peptydowe błon bakterii i białek ludzkiego organizmu
 paciorkowce A sarkolemma mięśnia sercowego
 wirusy autoprzeciwciała przeciwko wirusom lub błonie zakażonej komórki
Leki działają jak hapteny, indukują powstanie autoprzeciwciał kompleksy w naczyniach i kłębuszkach nerkowych
 sulfonamidy
 leki przeciwmalaryczne
 leki zawierające fenacetynę
Determinanty MHC klasy II na innych komórkach niż APC: prezentacja antygenów jako obcych.
3.2. choroby
3.2.1. podział
 narządowo swoiste
 choroba addisona (komórki kory nadnerczy)
 anemia hemolityczna (antygeny błonowe erytrocytów)
 choroba Gravesa (receptory TSH)
 zespół Gulliaina Barriego (nerwy obwodowe)
 zapalenie tarczycy typu hashimoto (peroksydaza tarczycy)
 cukrzyca insulinozależna (komórki � w trzustce)
 pęcherzyca (keratynocyty)
 anemia złośliwa (czynnik wewnętrzny)
 zapalenie wielomięśniowe (mięśnie)
 zespół goopasture a (błona podstawna nerki i płuc)
 wilogruczołowa (narządy wewnątrzwydzielnicze)
 narządowo nieswosite
3. Choroby autoimmunizacyjne 17
 zesztywniajace zapalenie stawów kręgosłupa (kręgi)
 reumatoidalne zapalenie stawów (IgG)
 twardzina skóry (topozimoeraza, centromery)
 zespół Sjorgena (gruczoły zewnątrzwydzielnicze)
 toczeń rumieniowaty układowy (antygeny jądrowe, dwuniciowy DNA)
3.2.2. Wybrane jednostki chorobowe
Narządowo swoiste
choroby tarczycy Przyczyną jest antygen przeciw którym kierowane są reakcje:
 tyreoglobulina
 peroksydaza tarczycowa
 błonowy receptory tyreotropiny
 tyreoglobulina
Choroby:
 choroba Graves-Basedowa
 przyczyna: autoprzeciwciała wiążące receptory błonowe TSH
 diagnostyka immunologiczna
 oznaczenie autoprzeciwciał przeciwtarczycowy anty-TSH, anty-tpo, anty-tg w surowicy
 rzadko �2 mikroglobulina, sIL-2R
 badanie antygenów zgodności tkankowej HLA
 choroba Hashimoto
 przyczyna: wysoka aktywność Tc oraz makrofagów, przeciwciała anty-TG anty-TBO
 diagnostyka immunologiczna
 badanie autoprzeciwciał przeciwtarczycowych anty-tg, anty-tpo w surowicy krwi żylnej
 badanie antygenów zgodności tkankowej HLA
 badanie bioptatów tarczycy na obecność niektórych cytokin
choroby nadnerczy
 choroba addisona
 przyczyna: przeciwciała przeciw mikrosomom i mitochondriom kory nadnerczy (autoantygeny 21-hyrdoksylaza, 17alfa-hydrok
steroidowa)
 diagnostyka immunologiczna oznaczenie przeciwciał przeciwko enzymom nadnerczy w surowicy
 oznaczenie przeciwciał przeciwtarczycowych (anty-TG, anty-TPO)
 badania haplotypów HLA
Trzustka
 cukrzyca typu I
 przyczyna: przeciwciała przeciwko antygenom komórek � wysp trzustki:
 dekarboksylazie kwasu glutaminowego
 fosfatazie tyrozynowej
 białko szoku termicznego HSP65
 białko p60
 białko transportujące glukozę typu 2
 przeciwciała przeciw własnej insulinie
 diagnostyka immunologiczna
 ocena miana przecięła przeciwwyspowych w surowicy
 ocena miana przeciwciał przeciwinisulinowy w surowicy technika RIA
 ocena mina przeciwciał anty-GAD w surowicy
choroby nerek przeciwciała dla endogennych nerki lub antygenów egzogennych osiadłych w nerkach tworzenie się kom-
pleksów immunologicznych in situ aktywacja dopełniacza na drodze klasyczne
Czynniki niszczące kłębuszek nerkowy:
 komórki mezangium oraz komórki naciekające produkują
 cytokiny
 RFT
 Eikozanoidy
 dochodzi do glomerulopatii oraz ostatecznie do schyłkowej niewydolności nerek
Diagnostyka immunologiczna
4. Choroby alergiczne 18
 wykrywanie złogów immunoglobulin: IgA, IgG lub IgM
 wykrywanie składowych dopełniacza: C1q, C3, C4 w bioptatach nerek metodą immunofluorescencji
 poziom Ig i kompleksów immunologicznych w surowicy
choroby przewodu pokarmowego
 niedokrwistość złośliwa
 przyczyna: autoprzeciwciała przeciwko H+, K+-ATPazie
 diagnostyka immunologiczna
 przeciwciała dla czynnika wewnętrznego w surowicy krwi (blokowanie wiązania B12)
 przeciwciała dla komórek okładzinowych żołądka w surowicy krwi
 choroba trzewna
 przyczyna:
 przeciwciała dla gliadyny i pokrewnych prolamin
 przeciwciała dla retikuliny i transglutaminazy tkankowej
 diagnostyka immunologiczna
 przeciwciała dla gliadyn w surowicy
 przeciwciała dla retikluiny w surowicy
 przeciwciała dla transglutaminazy tkankowej
choroby narządowo nieswoiste (uogólnione)
toczeń rumieniowaty układowy
 przyczyna: autoprzeciwciała dla struktur jądra komórkowego (głównie ds-DNA, uwalniane nukleosomy aktywują limfocyty
T proces zapalny dotyczący różnych narządów nerek, stawów, wątroby, skóry)
 diagnostyka immunologiczna:
 autoprzeciwciała anty-ds-DNA, anty-ssDNA w surowicy krwi
 kompleksy immunologiczne w bioptatach skóry i nerek metoda immunofluorescencji
Reumatoidalne zapalenie stawów
 przyczyna: wieloczynnikowa, m. in. aktywacja limfocytów T przez APC lub autoantygen (kaskadowa reakcja zapalna w
tkankach stawowych)
 diagnostyka immunologiczna
 czynnik RF w surowicy krwi
 przeciwciała dla kolagenu typu II w surowicy krwi
 przeciwciała przeciwko białkom zawierającym cytrulinę (anty-CCP)
 przeciwciała przeciwko antygenowi Sa w łuszczce reumatoidalne (anty-Sa)
4. Choroby alergiczne
4.1. Podział alergii
 IgE zależna atopia alergia natychmiastowa (30-50%)
 IgE niezależna 50-70%
4.2. Atopia a choroba atopowa
 Atopia
 dziedziczna skłonność do wzmożonej produkcji przeciwciał klasy IgE skierowanych przeciw antygenom środowiskowym
(alergenom)
 nie oznacza choroby, ale zwiększoną podatność na rozwój choroby atopowej
 alergia atopowa
 niektóre schorzenia z udziałem swoistych IgE
 astma oskrzelowa
 alergiczny nieżyt nosa i spojówek
 zapalenie skóry
 niektóre postacie alergii pokarmowej i pokrzywek
 alergier związane z IgE, nie zaliczane do chorób atopowych:
 uogólnione reakcje anafilaktyczne
 cechy różniące alergie atopowe od innych alergii IgE-niezależnych
4. Choroby alergiczne 19
 dziedziczność
 wielonarządowość objawów
 długotrwałe narażenia na alergen co prowadzi do stałej produckji IgE
 obecność przewlekłego zapalenia alergicznego
 podwyższony całkowity poziom IgE i eozynofilia tkankowa
4.3. Kliniczny przebieg odpowiedzi na alergen
reakcja miejscowa zmiany skórne lub ze strony przeowdu pokarmowe po spożyciu pokarmów
reakcje uogólnione w obrębie układu oddechowego, pokarmowego, krążenia
4.3.1. obraz kliniczny reakcji alergicznej:
uogólniona osłabienie, uczucie zmęczena
skórna zaczerwienieinie, obrzęk
śluzowa obrzęk błony śluzowej nosa, oczu, świąd
górne drogi oddechowa obrzęk kratni, nozdrzy, języka, gardła
dolne drogi oddechowe duszność, bronchospazm, zwiększone wydzielanie śluzu
przewód pokarmowy nasilenie perystaltyki, wymioty, nudności, biegunka
układ krążenia tachykardia, hipotonia, niewydolność wieńcowa
ośrodkowy układ nerwowy pobudzenie, zasłabnięcie, utrata przytomność
reakcja natychmiastowa
 po kilku minutach do godziny od kontaktu z antygenem  bąbel zaczerwienie lub objawy ogólne
 bezpośrednią przyczyna są mediatory głownie histamina i tryptaza uwalniane z komórek tucznych i bazofilów:
 histamina
 obkurczanie m. gładkich oskrzeli
 obrzęk błony śluzowej oskrzeli
 zwiększenie wydzielania śluzu
 pobudzenie m. gładkich przewodu pokarmowego
 zmiany skórne
 rozszerzenie naczyń krwionośnych
 tryptaza
 mało poznana rola
 marker aktywności mastocytów
 MCT zawierają tylko tryptazę, występują w oskrzelach, pęchyrzyki płucne, błona śluzowa jelit
 MCT C zawierają tryptazę, chymazę, karboksypeptydazę i katepsynę G, występują w skórze, błonie podśluzowej
jelit, oskrzelach
 wpływa na wytwarzanie C3a (C3a ma charakter anafilotoksyny)
Reakcja póz
na
 u 50% alergików
 występuje od 5 - 10 do 24 godzin od kontaktu z antygenem
 pierwotnym podłżem jest reakcja lergenu z IgE na komórkach tucznych, a jej nasilenie proporcjonale do reakcji w fazie
natychmiastowej
 może dotyczyć
 błon śluzowych głownych dróg oddechowych uczucie zatkania, duszność
 niższych odcinków dróg oddechowych (astma)
 skóry (użądlenia owadów)
 patogeneza
 słabo poznana
 histamina i tryptaza nie indukują reakcji póz
nej
 za zmiany odpowiedzialne są LTC4, PAF, IL-1, IL-4, TNF-alfa
4.4. Anafilaksja
 anafilaksja klasyczna cięzka reakcja alergiczna, cechująca się występieniem niebezpiecznych dla życia objawów z układu
krążenia i oddechowego
 użądlenie owadów
 leki penicylina
4. Choroby alergiczne 20
 środki kontratowe
 niesterodiowe leki przeciwzapalnych
 objawy:
 drętniwnie twarzy i podniebienia, świąd dłoni, stóp, pachwin, nosa, całego ciała, lęk, uczucie zagrożenia, duszność,
poty, spadek ciśneinia, bóle zamostkowe, przyśpieszona i niemiarowa akcja serca
 anafilaksja wysiłkowa
 uczucie ciepła, świąd i obrzęk dłoni i twarzy, pokrzywka nudności, wymioty, spadek ciśnienia, zapaść sercowo-naczyniowa
 anafilaksja z zimna
 pokrzywka, utrata przytomności
 anafilaksja idiopatyczna
 nieimmunologiczna degranulacja mastocytów, obrzęk naczynioruchowy
4.5. Reakcja anafilaktoidalne
 zbliżony przebieg kliniczny do reakcji anafilaktycznych
 niezależne od reakcji antygen-swoiste przeciwciało (nieimmnologiczne)
 najczęściej wywołane bezpośrednim działaniem czynnika na komórkę
 leki
 pokarmy
 czynniki fizyczne
 wywołane też przez kontrasty radioloigczne, dożylne leki anestezjologiczne
4.6. Diagnostyka alergii
 objawy kliniczne
 dodatne próby skórne
 obecność całkowitych i swoistych przeciwciał klasy IgE w surowicy
 eozynofilia we krwi obwodowej
4.6.1. Testy wykrywające mechanizmy IgE zależne
 testy skórne
 całkowite i swoiste IgE w surowicy
 testy paskowe (najmniej obiektywen, subietywna ocena koloru)
metody oznaczania IgE
 immunoenzymatyczne
 immunocemiluminescencyjna
 immunonefelomtria
 fluoroenzymoimmunologiczna
Stżenie IgE całkowitego
 noworodki 5-10 U/ml
 pod koniec 1 roku życia do 30 U/ml
 7-10 rok życia: 300 U/ml
 u starszych maleje, u dorosłych nie przekracza 100 U/ml
Inne jednostki chorobowe przebiegające z podwyśzonym stężeniem IgE całkowitego
 choroby pasożytnicze
 zespół Hiona
 polekowe śródmiązszowe zapaleie nerek
 łuszczycowe zapalenie stawów
 idiopatyczny zespół nerczycowy
 szpiczak IgE
 mukowiscydoza
 aspergilloza oskrzelowo-płucna
 przewlekłe aktywne zapalenie wątroby
 zespół wiskott-adricha
 ziarnica złośliwa
 świerzb
4. Choroby alergiczne 21
 oparzenia
 ostra reakcja odrzucania przeszczepu
 choroba kawasaki
 układowa cadidaza
Testy skórne
test punktowy
 bezpieczny, swoisty, mało czuły
 kropla alergenu na skórę podważanie naskórka, kontrola histamina
Test sródskórny
 czulszy, ale mniej swoisty
 śródskórne wprowadzenie alergenu (wytworzenie pęcherzyka)
 reakcja dodatnia pojawienie się bąbla, umienia lub nacieku po 15-20 minutach lub nawet po 6-8, 24-48 godzinach
(reakcja póz
na)
Test płatkowy
 do oceny rakcji alergicznej typu IV
 alergeny umieszczone na plastrach umieszcza się na skórze pleców
 reakcja dodatnia pojawienie się zaczerwieniania, pęcherzyków i guzków po 24, 48 i 96 godzinach.
Test punkowy natywny (prick-pricki)
 alergen w postaci naturalnej
Testy wykrywające mechanizmy IgE niezależne
 atopowe testy płatkowe
 test transfomracji limfocytów
 test zahamowania migracji makrofagów
 ALCAT test zachowanie wzystkich krwinek białych krwinek w kontakcie z alergneme
 test śródskórny z malecjącym rozcieńczeniem alergenu dobór dawki neutralizującej alergen
 klasyczne testy naskórkowe w alergiach kontaktowych na związki chemiczne
 test prowokacyjny
 test CAST-ELISA uwalnianie leukotrienów z leukocytów świeżo pobranej krwi
 okreśalnie markerów eozynofilowych w materiale biologicznym (np. w stolcu w przebiegu alergii pokarmowej)
Wybrane choroby alergiczne diagnostyka
alergiczne choroby grónych dróg oddechowych
 alergiczne zapalenie błonyt śluzowej nosa
 czynniki wywołujące
 pyłki roślinne
 inne alergeny wziewne
 objawy
 kiczanie
 kaszel
 łzawienie
 wyciek z nosa
 całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa:
 alergeny wziewne (udział czynników genetycznych)
 mechanizmy alergiczne histamina
 mechanizmy niealergiczne wpływ na komórki naczyń krwionośnych i gruczołów (włókna nerwów)
 objawy grymas twarzy wskazujący na świąd nosa, wodnista wydzielina, kichanie, łzawienie
 diagnostyka
 testy skóren z alergenami wziewnymi
 całkowite IgE, alegenowo swoiste IgE
 testy prowokacyjne
 ocena zmian w błonie śluzowej rynoskopia, rynomanometria
 badanie cytologiczne połuczyn jamy nosa
4. Choroby alergiczne 22
astma oskrzelowa
 przewlekłą choroba zapalna dróg oddchowych
 uczestniczą komórki tuczne, eozynofile neutrofile, Th2
 uszkodzenie nabłonka oksrzeli oraz włókien kolagenu pod błoną podstawną pobudzenie fibroblastów i odkłądnie złogów
nieelastycznego kolagenu
 atopowa astma oskrzelowa
 przed 30 rokiem życia
 towarzyszą atopowe zapalenie skóry lub atopowe zapalenie błony śluzowej
 alergeny wziewne prowokują napady duszności
 diagnostyka
 dodatnie testy skórne
 w surowicy alergnowo swoiste IgE
 nieatopow astma oskrzelowa
 po 30 roku życia
 pierwszy napad dusznści związany z wirusowymi lub bakteryjnymi zakazeniami dróg oddechowych
 nie stwierdza się chorób o podłożu atopowym
 może występować całoroczne zapalenie błony śluzowej nosa
 postępujące napasy duszności zakażenia powodują zaostrzenia
 diagnostyka
 ujemne testy skórne
 brak alergenowo-swoistych przeciwciał IgE w surowicy
Alergiczne choroby skóry alergia kontaktowa Zwykle alergenem nie są pełne białka, ale związki chemiczne o kreślonej
budowie, które uczulają w wyniku kontaktu ze skórą
objawy lokalne (nikiel, chrom, detergenty, kosmetyki, lateks, szczuna biżuteria, monety)
 silne słedzenie miejsc podrażnionych
 towarzyszący wyprysk zwany egzemą, może pojawić się na każdej częsci ciała
 wysypka objawia się w różnym nasileniu
 nadżerki
 skóra jest sucha, łuszczy się
Reakcje skórne odlgłe czy uogólnione
 np. silne uczulenie na nikiel
Alergia pokarmowa mechanizm złego tolerowania pokarmów:
 alergia pokarmowa
 nieprawidłowa odpowiedz
immunologiczna organizmu na spożyty składnik pokarmu
 uwarunkowane genetycznie
 istotny stan przewodu pokarmowego (stężenie IgE, szczelność nabłonka)
 postacie
 reakcja układowe wstrząs anafilaktyczny
 miejscowa reakcja anafilaktyczna jamay ustnej i gardła świeże owoce, orzechy warzywa
 objawy ze strony przewodu pokarmowego zapelenia, krwawienia
 objawy skórne pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy
 nietolerancja pokarmowa
 złę tolerowanie pokarmów spowodwane mechanizmami nieimmunologicznymi
 reakcje metaboliczno biochemiczne
 reakcje farmakologiczne
 reakcje toksyczne
Alergia na leki
 reakcje polekowe
 różnorodne objawy, najczęssze zmiany skórne:
 pokrzywka
 swędzące bąble oraz obrzęki naczynioruchowa
 obrzęk twarzy
 obrzęk dróg oddechowych
 bąble utrzymują się kilka-kilkanaście godzin, jednocześnie mogą pojawiać się nowe.
 wysypki plamisto grudkowe
 pojawiają się zwykle po kilu dniach stosowania leku, np po sulfoamidach, ampicylynie
 rumień wielopostaciowy
5. Immunologia transplantacyjna 23
 rumienie kończyn górnych i dolnych, rzadziej tułowania, mogą utrzymywać się na skórze do kilku tygodni
 pojawia się po penicylinie, sulfoamidach
 wyprysk kontaktowy
 grudki, pęcherzyki i rumień
 wyprysk podudzi
 u osób starszych lub z żylakami kończyn dolnych
 często towarzyszą owrzodzenia podudzi, wyrpsk utrzymuje się wiele lat
 neomycyna, balsam peruwiański, olejki eteryczne, propolis, rywanol, lanolina, anestezyna, detreomycyna
 wyprysk układowy
 inne
 napad astmy oskrzelowej (najcześciej wywoływany jest przez leki przeciwzapalne, zwłaszcza aspirynę)
 alergiczny nieżyt nosa (często razem z astmą oskrzelową)
 zapalenie spojówek (przekrwienie i obrzęk)
 wstrząs polekowy
 iniekcja leków, najczęściej po penicylinie, po środkach cieniujących, pyralginie, pabialginie, dekstranie
 gorączka polekowa
 7 dni po podaniu leku, powiększenie węzłów chłonnych, bóle stawów i wysypka na skórze
 antybiotyki, leki przeciwzapalne i przeciwbólowe, karbamazepina, barbiturany, propranolol, tiouracyl
 uczulenie skóry na światło
 tertacykliny, slufonamidy, tiazydy, dzuirawiec, silnie przebarwione plamy lub wysypki na skórze wystawionej na dzia-
łanie słońca.
4.7. Efekty działania kosmetyków
 substancje zapachowe
 alkohole (benzoesowy, cynamonowy)
 balsam peruwiański
 naturalne olejki eteryczne (bergamutkowy, sosnowy, pomarańczowy)
 podłoża kremów
 lanolina i jej pochodna euceryna
 konserwanty (kwas srobowy, formaldehyd)
4.8. Alergiczne reakcje krzyżowe
 pyłki brzozy jabłko, wiśnia, marchew, seler
 pyłki traw pomarańcza, melon, arbuz
 lateks banan, kiwi, awokado
 sierść kota wieprzowina
 roztocza kurzu domowego skorupiaki
 jajo mięso ku
 mleko wołowina
 pszczoła osa szerszeń
 penicyliny cefalosporyny
 kwas acetylosalicylowy niesterodiowe leki p/zapalne
4.9. Odczulanie
 immunoterapia swosita przeciw określonym alergeneom, opiera się na powtarzanych iniekcjach początkowo małych
dawek alergenów
 immunoterapia nieswoista blokowanie mechanizmów efektorowych
 blokowanie IL-4 i funkcji limfocytów Th2
 blokowanie IgE
 blokowanie funkcji eozynofilów
5. Immunologia transplantacyjna
Dobór dawca biorca odbywa się w oparciu o:
 zgodność w zakresie antygenów grupowych krwinek czerwonych:
5. Immunologia transplantacyjna 24
 układu AB0 (niezgodność jest jedną z przyczyczyn nadostergo odrzucenia przeszczepu (nautralne przeciwciałą wiążą
antygeny układu AB0 na śródbłonkach naczyń, a powstałe kompleksy aktywują dopełniacz)
 zgodność w zakresie antygenów HLA
 Ag HLA -DR, -B, -A przeszczepy narządów litych
 Ag HLA -C, -DQ, -DP mniejsze znaczenie w przeszczepach narzadów litych, większe w przeszczepie szpiku
Przeszczepiane powinny być wyłącznie narządy pochodzące od dwaców zgodnych pod zględem Ag HLA.
5.1. Dziedziczenia antygenów HLA
 geny kodominujące, dziedziczą wg praw Mendla
 dziedziczą się jako komplet (odcinek chromosomu zawierający region HLA jest przekazywany jako całość)
5.2. Zależności gentyczne między dawcą a biorcą
 przeszczepy autologiczne
 w obrębi jednego organizmu (brak różnic w HLA)
 akceptowany
 przeszczep izogeniczny
 między osobnikami genetycznie identycznymi (brak różnic w HLA)
 zwykle akceptowany
 przeszczep allogeniczny
 między różnymi osobnikami tego samego gatunku (różnice w HLA)
 rzadko akceptowany
 przeszczep ksenogeniczny
 między osobnikami różnych gatunków, ogromne różnice w HLA (np. ze świni do człowieka)
 nieakceptowany
5.3. Dobór dawca biorca w zakresie zgodności antygenów HLA
 typowaie antygenów HLA klasy I i II
 typowaie klasy I dopuszczalne metody serologiczne
 typowanie klasy II tylko metodami genetycznymi (różne odmiany PCR)
 np. loci DRB 24 antygeny, 127 alleli genu (na poziomie DNA)
 minimum
 testowanie HLA klasy I miejsca A i B
 tesotwanie HLA klasy II miejsca DR
5.4. Zapis podstawowy
 nazwa układu: HLA
 miejsca (loci) nazwane literami, np. A, B czy DR określane cyfrowo: A28, B27
 przykładowy zapis fenotypu oznaczany serologicznie
 A2, 28
 B 27, 35, w4, 6
 przykładowy zapis genotypu (uwzględniający podtypy allei), oznaczany metodami biologii molekularnej (gwiazdka ozna-
cza wynik genetyczny):
 A*0201, 2801
 B*2705, 3501
 dwie pirewsze cyfry grupa alleli najczęściej odpowiedająca antygenowi serologicznemu, np. A2; wynik genotypowania
o niskiej rozdzielczości
 trzecia i czwarta cyfra numer konkretnego allelu w tej samej grupie; wynik genotypowania o wysokiej rozdzielczości
5.5. Trudności w przeszczepianiu narzadów
 w surowicach nietkórych osób stwierdza się przeciwciała anty-HLA w stosunku do Ag HLA klasy I i II
 przeciwciała powstają w wyniku alloimmunizacji sposowdowanej ciążą, przetaczanie krwi lub przeszczepianiem narządów
 jeśli ag przeszczepianego narządu są niezgodne z:
 ag kl.I biorcy następuje ostra reakcja odruzcania
 ag kl. II biorcy następuje odrzucenie przeszczepu z opóz
nieniem
5. Immunologia transplantacyjna 25
5.6. Badania
5.6.1. Badania u biorcy (przeszczep nerki)
1. określanie grupy krwi
2. typowanie HLA A i B oraz DR
3. Badania wstępne:
a) ocena reaktywności surowicy biorcy z panelem 20 różnych populacji limfocytół osób niespokrewnionych, test cytoto-
skczyny z udziałem dopełniacza
b) wynik odsetek testowanych popluacji limfocytów wykazujących reaktywność z surowicą biorcy
4. wszelki wyniki badania umieszcza się w banku biorców
5.6.2. Badania u dawcy
1. określenie grupy krwi
2. typowanie HLA A i B oraz DR, komórki do typowania:
a) z 2-3 drużych węzłów chłonnych
b) około 10 węzłów krezkowych
c) alternatywnie ze skrawka śledziony
5.6.3. Próba krzyżowa (bezpośrednio przed przeszczepem)
 wykrywania u biorcy przeciwciał przecwko limfocytom dawcy
 ocenia się stopien lizy limfocytów dawcy w surowicy biorcy w obecności dopełniacza
 dodatnia próba wyklucza biorcę jako kandydata do przeszczepu wskazuje na obecnosć przeciwciał przeciwko antygenom
HLA dawcy
5.7. Przeszczepy komórek krwiotwórczych
 różnią od przeszczepów innych narządów tym, że nie przeszczepia się gotowego, unaczynionego narządu, a jedynie komóreki
które po przeszczpieniu uszą ten narząd odtworzyć
 mimo obecności różnych linii komórkowych o wyniku zabiegu decyduje przeszczepienie komórek krwiotwórczych
5.7.1. Cechy komórek krwiotwórczych
 najwczęsniejsze formy o nieograniczonej zdoności do samoodtwarzania, obecne u ssaków przez całe życie
 jedna komórka jest zdolna odtworzyć cały układ krwiotwórczy, zwykle przeszczepia się tysiące komórek, żeby przyśpiesz-
czyć czas odtwarzania układu krwiotwórcze i zmnijeszenia ryzyka dla chorego
 komórki krwiotwórcze namnażające się w szpiku śa stale obecne w krwi, ponieważ krążą między szpikiem różnych kości,
co zapewnia jedność szpiku
 w szpiku mogą się różnicować we wszystkie rodzaje komórek krwi
5.7.2. y
ródła komórek krwiotwórczych
 szpik
 krew obwodowa
 krew pępowinowa
 wątroba płodowa
5.7.3. y
ródła komórek krwiotwórczych do przeszczepu:
 klasyczny dawca całkowicie zgodny w zakresie HLA brat lub siostra
 Alternatywni dawcy
 całkowicie zgdoni pod względem HLA rodzice, dzieci, dalsi krewni
 krew pępowinowa od zgodnego rodzeństwa
 dawcy niespokrewnieni
 częsciowo niezgodni
 członkowie rodziny
 krew pępowinowa
 dorośli dawcy
5.8. niezgodnosć w zakresie antygenów HLA
 wywołuje odpowiedz
komórkową (CMI) i humoralną:
5. Immunologia transplantacyjna 26
 odrzucanie przeszczepu gospodarz przeciw przeszczepowi (HvG)
 odrzucenie gospodarza przez przeszczep choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvH)
5.8.1. cechy odpowiedzi przeciw przeszczepowi
 pamięć powtórny przeszczep od tego samego dawcy odrzucany jest szybciej
 odpowiedz
przeciwko przeszczepionemu narządowi jest znaczenie silniejsza niż odpowiedz
przeciw patogenom
 1/100 000 limfocytów T odpowiada na patogen
 1/100 - 1/1 000 limfocytów odpowiada na allogeniczne antygeny
 odpowiedz
skierowana na antygeny HLA
5.9. Inne przyczyny odrzucania przeszczepów
5.9.1. słabe antygeny zgodności tkankowe (mHA):
 antygeny kodowane przez geny spoza głównego układu zgodności tkankowej
 w przypadku różnic między dawcą i biorcą
 indukują odpowiedz
Tc
 zwiększają częstość odrzucania przeszczepu, nawet w przypadku całkowitej zgodności w obrębie HLA
 zwiększają częstość reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi (GvH)
 rozpoznawane przez T (TCR) w połączeniu z kompleskem MHC epitop mHA na komórce docelowej
 dowód na udział w odrzucaniu przeszczepu:
 odrzucanie 20-30% przeszczepów nerki w obrębie rodzeństwa zgodnego w zakresie HLA
5.9.2. Układ KIR
 HLA poza mechanizmem rozpoznania i prezentacji antygenu, biorą udział w odpowiedzi pierwotnej, związanej z komór-
kami NK
 komórki NK wywierają efekt cytotoksyczny
 bezpośrednio
 za pośrednictwem przeciwciał
 efekty bezpośrednie
 sygnał hamujący związany z receptorami KIR; istotne typowanie alleli KIR
 sygnał stymulujący prowadzący do reakcji cytotoksycznej
 antygeny HLA klasy I są naturalnymi ligandami dla receptorów KIR połączenia KIR z własnymi HLA powoduje
zahamowanie naturalnej cytotoksyczności NK, chroni własne komórki przed lizą typu NK
5.10. Odrzucenie przeszczepu
5.10.1. odrzucenie nadostre
 związane z przeciwciałami obecnymi u biorcy
 wcześniejsze przeszczepy
 przetaczanie krwi
 ciąża
 naturalne przeciwciała układu AB0
 następuje w ciągu kilku minut od włączenia przeszczepianego narządu do krążenia przeciwciała reagują z komórkami
śródbłonka naczyń
 aktywacja dopełniacza
 uszkodzenie śródbłonka lub aktywacja śródbłonka
 odpowiedz
zapalna, wzrost przepuszczalności naczyń, skrzepy
 szybkie uszkodzenie przeszczepu
5.10.2. Odrzucenie ostre
 w ciągu kilku dni do kilku tygodni
 ważna rola komórek dendrytycznych dawcy:
 wędrują do naczyń limfatycznych, stymulują odpowiedz
T
 aktywowane T migrują do przeszczpionego narzadu i powodują uszkodzenie tkanki
 generowanie Tc
 indukcja nadwrażliwości typu póz
nego
 w przypadku wcześniejszego kontaktu biorcy z antygenami przeszczepu obecne komórki pamięci przyśpieszone
odrzucenie przeszczepu
6. Układ odpornościowy skóry (SALT) 27
5.10.3. Odrzucenie przewlekłe
 w ciągu kilku miesięcy lub lat
 mechanimzmy immunologiczne
 słaba odpowiedz
T
 obecność przeciwciał (odkładanie składowych dopełniacza)
 mechanizmy nieimmunologiczne
 odpowiedz
przeszczepu na uszkodzenia w czasie transplantacji lub na epizody ostrego odrzucenia
 nawrót choroby pierwotnej
 toksyczność leków (np. cykoosporyna A może uszkodzić nerki)
5.10.4. Główne mechanizmy odrzucenia przeszczepu
krew przeciwciała
nerka przeciwciała, CMI
serce przeciwciała, CMI
skóra CMI
szpik CMI
rogówka zwykle ulega przyjęciu o ile jeśli nie nastąpi unaczynienie przeszczepu (jeśli nastąpi CMI)
5.11. Niezgodność w zakresie HLA mogą być przyczyną:
 hemolitycznych reakcji poprzetoczoeniowych
 u pacjentów, którzy wytworzyli p/ciała w stosuku do słabo wyrażonych Ag krwinek czerwonych
 gorączkowych niehmolityczny odczynów poprzetoczeniowych
 wywołanaych p/ciałami anty-HLA i swoistymi p/ciałami przeciwko granulocytom i płytkom krwi
5.12. Transfuzja krwi a przesczepianie nerek
wcześniejsze transfuzje krwi od potencjalnego dawc mają na celu polepszenie przeżywalności przeszczepu:
 jeżli biorca po transfuzji wytworzy p/ciała anty-HLA przeciwko komórkom dawcy, wówczas nie przeprowadza się trans-
plantacji
 jeżeli biorca nie wytworzy p/ciał po transfuzji krwi od dawcy, wówczas prawdopodobieństwo sukcesu przeprowadzonej
transplantacji nerki jest duże
5.13. Dwie głowne metody zapobiegania odrzuceniu przeszczepu
 zgodność dawcy i borcy minimalizuje różnice antygenowe HLA
 leczenie immunosupresyjne, blokując odpowiedz
immunologiczną przeciw przeszczepianym tkankom, ale zwiększaja po-
datność na zakażenia oportunistyczne i ryzyko rozwoju nowotworów
5.13.1. Leczenie immunosupresyjne
 leki blokujące aktywację limfocytów T
 cyklosporyna
 takrlomus
 syrolimus
 leki antyproliferacyjne (blokują syntezę puryn)
 6-MP
 azatiopryna
 czynniki przeciwzapalne
 kortykosteroidy blokują wydzielanie cytokin zapalnych, syntezę NO, ekspresję cząsteczek adhezyjnych, indukują
endonukleazy (apoptoza limfocytów)
6. Układ odpornościowy skóry (SALT)
6.1. Skóra
 struktura
 warstwa zrogowaciała naskórka
6. Układ odpornościowy skóry (SALT) 28
 tkanka łączna skóry właściwej
 naczynia krwionośne i gruczoły
 ochrona przed mikroorganizmami
 bariera naskórka
 powierzchniowe pH
 stopień nawodnienia
 bakteriostatyczne własciwości kwasów tłuszczowych
 peptydy � defensyny
 wypsecjalizowane tkanka limfatyczna skóry
6.2. SALT
M. Sulzberg pod koniec lat dwudziestych sformułował hipotezę zakładającą, że skóra stanowi narząd immunologiznie czynny.
Nadwrażliwość na określony antygen spodowodwana przez jego podanie na skórę nie wywołuje reakcji alergicznych w innych
niż skóra narządach.
6.2.1. Komórki
 komórki dendretyczne
 keratynocyty
 limfocyty T
 komórki śródbłonka naczyniowego
 makrofagi
 granulocyty
 komórki tuczne
Komórki Langerhasna
 receptory dla różnych cytokin
 receptory dla framgentu Fc IgE
 ICAM-1, integryny
 MHC klasy I (HLA-A, -B, -C)
 MHC klasy II (HLA-DR, -DQ, -DP)
 niedojrzałe komórki dendrytyczne zawierajce duże ziarnistości
 stanowią ookoło 3-8% komórek naskórka
 występują również w błonach śluzowych jamy ustnej i w nardach limfatycznych
 pochłaniają i przetwarzają antygeny mikroorganizmów, a następnie w warstwach korowych węzłów chłonnych dojrzewają
do komórek prezentujących antygen.
Keratynocyty
 MHC klasy I
 ICAM oraz MHC klasy II (tylko na komórkach pobudzonych)
 cytokin immunostymulujące
 IL-1
 IL-6
 IL-8
 IL-12
 IL-18
 TNF-alfa
 cytokiny i inne substancje immunospresyjne
 antagonista receptora IL-1
 inhibitor nadwrażliwości kontaktowej
 IL-10
 kwas cis-urokainowy (cis UCA)
 TGF�
6.2.2. Wpływ UV na SALT
 keratynocyty mogą być zdolne do zapoczątkowania reakcji zapalnych w skórzez przez uwalnianie:
 IL-1 i TNF-alfa wzrost ekspresji ICAM-1, VCAM-1 oraz selektyny E na komórkach śródbłonka
 IL-8 i IL-1 chemotaksja limfocytów T
 IL-10 antagonista receptora IL-1
7. Układ odpornościowy związany z błonami śluzowymi 29
 komórki langerhasna zaburzenie miejscowych mechanizmów prezentacji antygenów i stan miejscowej immunosupresji
7. Układ odpornościowy związany z błonami śluzowymi
7.1. Bariery dla antygenów zewnętrznych
 skóra
 błona śluzowa
 w układzie oddechowym
 w układzie pokarmowym
 w układzie moczowo-płciowym
7.2. Binenestock i wsp.
 sformułowali koncepcję współnego układ odpornościowego błon śluzowych w końcu lat 70-tych
 zetknięcie się limfocytów z antygenem w błonie śluzowej jelita, dzięki zdolności lmfocytów do migracji zapewniało ogól-
noustrojową odporność w błonach śluzowych innych narządów
7.3. Tkanka limfoatyczna związana z błonami śluzowymi MALT:
GALT tkanka limfatyczna błon podśluzowych i śluzowych w jelitach
BALT tkankta limfatyczna w drogach oddechowych w obrębie oskrzeli
NALT tkanka lifmatyczna nosa i gardła
tkanka limfatyczna gruczołów sutkowych, łzowych, ślinianek, gruczołów związanych z ukłądem moczowo-płciowym
 podstawową funkcją układu lmfatycznego błon śłuzowych jest wytwarzanie przeciwciał IgA
 funkcje IgA
 opłaszczenia i aglutynacja mikroorganizmów
 działanie bakteriostatyczne
 zapobieganie ahezji mikroorganizmów do nabłonka, a tym samym wnikaniu w głąb błon śluzowych
 neutralizacja toksyn bakteryjnych
7.3.1. GALT
 mikrośrodowisko oraz składniki soków trawiennych
 nabłonek cylindryczny zawierający:
 komórki wchłaniające enterocyty
 komórki kubkowe
 komórki Panetha
 zawierają w ziarnach przeciwbakteryjne białka: lizozym, fosfolipazę A2 i defensyny alfa
 leukocyty śródnabłonkowe
 limfocyty CD8+, limfocyty między komórkami nabłonka
 rola nie do końca znana
 spełniają funkcje regulacyjne, apibegają uogólnionej odpowiedzi immunologicznej na antygeny pokarmowe
 eliminują niektóre mikroorganizmy chorobotwórcze
 stymulują odnowę komórek nabłonka jelitowego
Blaszka właściwa Stanowi główna barierę przed rozprzestrzenianiem się mikroorganizmów
komórki:
 limfocyty B
 limfocyty T
 makrofagi
 graunlocyty
 komórki tuczne
 komórki mniejsze w porównaniu z komórkami tucznymi tkanek łącznych
 poprzez uwalnianie mediatory
 wzrost chemotaksji neutrofilów i eozynofilów
 wzrost przepuszczalności naczyń włosowatych nabłonka
 wzrost wydzielania śluzu w nabłonku cylindrycznym
7. Układ odpornościowy związany z błonami śluzowymi 30
 odgrywają istoną rolę w odpowiedzi przeciw pasożytniczej układu pokarmowego
Kępki Pyera
 występują w końcowych odcinkach jelita cienkiego
 zorganizowane struktury limfatyczne
 stanowią miejsce indukcji odpowiedzi immunologicznej
 miejsce procesu przełączenia klas
Budowa
 grudki limfatyczne (gł. limfocyty B)
 obszary międzygrudkowe (gł. limfocyty T)
 kopuły utworzone przez nabłonek i otoczne są charakterystycznymi komórkami M
Komórki M
 zawierają glikokaliks
 reszty cukrowe reagujące selektywnie ze składnikami ścian niektórych bakterii
 wychwytują makrocząsteczki i mikroorganizmy ze światła jelita i przenoszą je w głąb do kieszeni i regionu ponda-
błonkowego
 wychwytywanie związanych z S-IgA makrocząsteczek
forma wydzielnicza IgA (S-IgA)
 zawiera połąoczone łańcuchem J dwie (lub rzadziej cztery) cząsteczki IgA oraz komponent (fragment) wydzielniczy (SC)
 SC może występować w trzech formach:
 receptor dla polimerycznych form immunoglobulin
 składniki S-IgA
 postać wolna w wydzilinach
 rola SC
 transportowanie IgA przez nabłonek
 ochrona IgA przed działaniem enzymów proteolitycznych występujących w świetle żołądka i jelita cienkiego
mechanizmy regulujące wytwarzanie IgA w błonach śluzowych
 w proliferacji i róznicowaniu się limfocytów B IL-5, IL-6, IL-2, IL-10, IL-1
 proces przekształcania klas (switching
 jednoetapowo (IgM IgA)
 dwuetapowo (IgM IgG IgA)
Limfocyty B1 w odporności błon śluzowych
 wytwarzają głownie IgM polsacharydy, lipidy, białka bakteryjne
 są syntetyzowane głównie w jamie otrzewnej a nie w szpiku
 w GALT stanowią element pierwotnego układu odporności
 mogą cyrkulować między jamą otrzewną i błoną śluzową z pominięciemi krwi (w przeciwieństwie do B2)
Tolerancja pokarmowa Tolerancja systmowa powstająca w rezultacie podania antygenu:
 prawidłowo funkcjonująca błona powoduje hamowanie odpowiedzi immunologicznej
 mechanizmy odpowiedzialne za tolerancję
 klonalna delecja
 anergia
 aktywna supresja
mechanizmy odpowiedzialne za wystąpienie tolerancji pokarmowej
 mała dawka
 mechanizmy supresji:
 aktywacja Th2 (IL-4, IL-10), Th3 (TGF-�)
 duża dawka
 niszczenie limfocytół Th1 i Th2 lub ich anergia
Tkanka limfatyczna ukłądu oddechowego
 słabiej rozwinięta niż GALT
 rolą jest geenorwanie miejscowej odpowiedzi immunologicznej prowadzjącej do wytwarzania IgA
 BALT nie obejmuje komórek odpornościowego obecnych w oskrzelikach oddechowych i pęcherzykach płucnych
8. Niedobory odporności 31
 głowną rolę pełnią makrofagi i IgG
 limfocyty B stanowią 60%
 limfocyty T stanowią 40%
7.4. Rola wątroby w mechanizmach odporności na poziomie błon śluzowych
 odgrywa istotną rolę w transportowaniu IgA do jelita
 komórki plazmatyczne wytwarzjące IgA w ścianie przewodów żółciowych transport IgA do żółci na drodze zależne od
obecności na komórkach nabłonka dróg żółciowych receptora plgR
 duża liczba makrofagów wydzielających cytokin IL-1, IL-6 które sytmulują wytwarzanie BOF
 limfocyty T
8. Niedobory odporności
8.1. Objawy sugerujące zaburzenia odporności
 nawracające zakażenia dróg oddechowych w ciągu roku
 dwa lub więcej zakażenia zatok w ciągu roku
 powikłania pooperacyjne
 trwająca dłużej niż dwa miesiące antybiotykoterapia bez wyraz
nej poprawy
 dwa lub więcej zapalenia płuc w ciągu roku
 nawracające ropnie skórne i narzadowe
 przewlekająca się grzybica
 dwa lub więcej ciężkich zakażeń tkanek i narządów
 nawracające zakażenia układu moczowego, po wykluczeniu innych przyzyn
 uczucie przewlekłego zmęczenia
8.2. podział niedoborów odporności
 pierwotne
 zdecydowanie rzadsze niż wtórne
 spowodowane defektem genetycznym
 mogą ujawniać się już w okresie noworodkowym
 wtórne
 większość niedoborów
 spowodowane czynnikami zewnętrznymi lub towarzyszącą chorobą
8.3. Pierwotne niedobory odporności
Częstość ich występowania zależy od rasy, płci, czynników etnicznych, rejonu geograficznego
8.3.1. Podział oparty o rodzaj przeważajacego zaburzenia odpowiedzi immunologicznej:
 defekty limfocytów i złożone niedobory odporności
 defekty limfocytów T w innych dobrze określonych niedoborach odporności
 niedobory odporność humoralnej
 defekty leukocytów
 niedobory składowych dopełniacza
8.3.2. Podstawowe badania immunodiagnostyczne
badania skriningowe
1. ocena głównych populacji limfocytów krwi obwodowej metodą cytometri przepływowej (z uwzględnieniem różnicowania
CD3, CD4, CD8, CD19)
2. oznaczania stężenia łglobulin w surowicy krwi metodą elektroforezy
3. oznaczanie stężenia klas głównych immunoglobulin metodą nefelometrii lub trubidymetrii
4. oznaczanie stężenia podklas IgG metodą nefelometrii lub immunoenzymatyczną
5. ocena metabolizmu tlenowego neutrofliów w teści NBT lub chemiluminescencji
8. Niedobory odporności 32
6. badanie aktywnośc hemolitycznej dopełniacza a w przypadku nieprawidłowego wyniku określanie stężeń poszczególnych
składowych w surowicy
7. badanie serologiczne w kierunku zakażenia HIV
badania zaawansowane
1. ocena odpowiedzi proliferacyjne limfocytów na mitogen metoda mofrologiczna, radioimmunologiczna lub ocena marke-
rów aktywacji (np. CD69 metodą cytometrii)
2. ocena swoistych przeciwciał poszczepiennych z użyciem przynajmniej jednego z antygenów (po szczepieniu przeciwko bło-
nicy, tężcowi, poliomyelitis, wzw B lub szczepionką polisacharydową przeciwko s. pneumoniae u dzieci powyżej drugiego
roku życia) metodą immunoenzymatyczną
8.3.3. Defekty limfocytów i złożone niedobory odporności
Ciężki złożony niedobór immunologiczny schorzenia o domiennej patogenezie, ale podobnym obrazie klinicznym, pod-
grupy:
 T-B+ zaburzenia w przekazywaniu sygnału w T i NK
 brak łańcucha ł receptora dla IL-2 (ale też IL-7, IL-9, IL-15)
 50-60% przypadków SCID
 uszkodzenie drogi sygnałowej dla wzrostu i różnicowania limfocytów T
 brak dojrzałych T i NK oraz podwyższona liczba B
 fenotyp T(-)B(++)NK(-)SCID
 niedobór kinazy JAK3
 zaburzone przekazywanie sygnału z podjenodstki ł receptora dla interleukin do wnętrza komórek T
 fenotyp T(-)B(++)NK(-)SCID
 T-B- zaburzenia transkrypcji i translacji genów w T i B
 niedobór deaminazy adenozyny (ADA)
 zaburzenia transkrypcji i translacji informacji genetycznej kodującej ADA, która pełni rolę w procesie degradacji
puryn
 Brak ADA gromadzenie w limfocytach toksycznych metabolitów deoksyadenozyny i deoksyadenozynotrifosforanu
oba hamują syntezę DNA
 kliniczne objawy
 zakażenia
 zahamowanie wzrostu (anomalie kręgosłupa, miednicy)
 objawy neurologiczne (ślepota korowa, dystonia)
objawy kliniczne W czasie pierwszych 8 miesięcy podatność na zakażenia:
 zakażenia układu oddechowego
 wymioty, biegunka
 brak przyrostu masy ciała
 kandydoza skóry, jamy ustnej, przewodu pokarmowego
 zakażenia skóry
 posocznice
 zapalenia płuc
Diagnostyka immunologiczna SCID
 limfopenia poniżej 2,8*109
 liczba T obniżona
 liczba B:
 T-B+
 T-B-
 T+B+
8.3.4. Niedobór cząsteczek MHC klasy II
 brak lub niedobór MHC klasy II -DR, DQ, DP na makrofagach, limfocytach B, komórkach dendrytycznych
 produkcja MHC klasy I prawidłowa, często zmniejszona ekspresja
Objawy:
 ciężkie zakażenia bakteryjne i wirusowe
 zapalenia oskrzeli, płuc, posocznice
8. Niedobory odporności 33
 grzybicze zakażenia przewodu pokarmowego
 większość pacjentów umiera między 6 miesiącem a 5 rokiem życia
diagnostyka
 liczba T i B w normie
 odpowiedz
limfoproliferacyjna prawidłowa
 poziom Ig zmienny
8.3.5. Defekty limfocytów T w innych dobrze określonych niedoborach odporności
zespół Di George a przyczyna: nieprawidłowy rozwój stuktur w trakcie organogenezy, często z przyczyn zewnętrznych:
zakażenia wewnątrzłonowe, spożywanie alkoholu przez matkę
objawy:
 częste wady (brak grasiycy, prztarczyc, wady dużych naczyń i sercia, deformacje twarzoczaszki)
 czasem brawk objawów niedoboru
 objawy podobne do przebiegu SCID
 skłonność do autoimmunizacji
Diagnostyka
 obniżony poziom Ca, parathormonu
 liczba B prawidłowa, upośledzona synteza p/ciał swoistych
 niska liczba T
zespół wiskotta Aldricha dziedziczy się z chromosomem X
objawy
 małopłytkowść
 wyprysk skórny podobny do zmian atopowych
 nawracające zakazenia wraz z wiekiem
 zwiększona zapadalnośc na choroby nowotworowe
Diagnostyka
 zmianne zaburzenia odpowiedzi humoralnej
 IgG w normie
 IgM obniżona
 IgA w normie lub podwyższona z objawami uczulenia na alergeny pokarmowe
 brak izohemaglutynin
 zmienne zaburzenia odpowiedzi komórkowej
 limfocyty T norma lub obniżona, łyse limfocyty (brak mikrokosmków aktynowych
 zdolność do proliferacji obniżona
Ataksja teleangiektazja mutacja genu kodującego kinazę białkową (zaburzenie cyklu komórkowego)
objawy
 uszkodzenie OUN
 słabość mięśni
 wzrost poziomu alfa fetoprotieny i CEA, hipogonadyzm
 u nosicieli wzrost wrażliwości komórek na promieniowanie jonizujące
 zahamowanie rozwoju grasicy
 nawracające zakażenia bakteryjne zatok, oskrzeli, płuc
 choroby limfoproliferacyjne
Diagnostyka
 spadek liczbyt limfocytów T
 spadek odpowiedzi na mitogeny
 liczba B w normie
 zaburzenia produkcji przeciwciał spadek IgG2, IgG4, IgA, IgE, wzrost IgM
8. Niedobory odporności 34
Zespół Nijmegen często występuje w Polsce i Czechach, translokacje w chromosomach gdzie gdzie występują geny kodujące
Ig i TCR
objawy
 zaburzenia wzrostu
 małogłowie
 nawracające zakazenia układu oddechowego
 50% upośledznie umysłowe
 nowotwory chłoniaki
diagnostyka
 liczba T i B oniżona
 obniżenie poziomu IgG, IgA - 90%
 defekt przełączenia klas Ig, 20% pacjentów ałglobulinemia
 odpowiedz
proliferacyjna na mitogeny upośledzona
8.3.6. Niedobory odpowiedzi humoralnej
Pospolity zmienny niedobór odporności CVID Zespoły zaburzeń wytwarzania przeciwciał, mogące ujawnić się w
każdym wieku:
 brak limfocytów B
 grupa A: zmniejszona liczba B, brak syntezy IgG i IgM
 grupa B: obecne B, brak syntezy IgG
 grupa C: obecne B, niedostateczna synteza IgG i IgM
Objawy kliniczne
 opóz
nienia w diagnostyce zmienność i różnorodność objawów u dzieci do 3 lat, u dorosłych do około 20-30 roku życia
 nawracające zakażenia oskrzeli, płuc, zatok, ucha środkowego
 zespoły złego wchłaniania w przewodzie pokarmowym, biegunki, nawracająca giardioza
 często choroby autoimmunizacyjne, niedokrwistość, toczeń układowy, rzs, celiakia
 częste ziarniniaki w skórze, wątrobie, śledzione, węzłach chłonnych, mózgu
 zapadalnośc na nowotwory aż do 15%
diagnostyka
 hipołglobulinemia: obniżony poziom IgG, IgA, czasem IgM
 liczba B oniżona lub prawidłowa
 synteza swoistych przeciwciał upośledzona
 liczba T prawidłowa, z obniżoną liczbą CD4
 zdolność do proliferacji obniżona lub prawidłowa
 obniżóna ekspresja genów dla cytokin: IL-2, IL-4, IL-5, IFN-ł
Izolowany niedobór IgA
 przyczyna zatrzymanie różnicowania się B i selektywne zahamowanie syntezy Iga
 opisano nabyty niedobór IgA wywołany przez wirus EBC oraz leki
objawy
 u 50% osób przebieg bezobjawowy
 nawracjace zakazenia układu oddechowego, uszu, zatok
 nawracające zakażenia układu moczowego
 choroby przewodu pokarmowego: biegunki, alergie, nietolerancja, celiakia
 zwiększona zapadalnośc na chroboy alergiczne
diagnostyka
 poziom IgA < 5 mg/dl
 poziom IgG i IgM prawidłowy
 liczba T i B prawidłowa lub nieznacznie obniżona
 funkcje T prawidłowe
Niedobory podklas IgG nawracające uporczywe zakażenia układu oddechowego
8. Niedobory odporności 35
 IgG1 najrzadziej ppowoduje pospolite objawy zmiennego niedobru immunologicznego
 IgG2 często kojarzony jest z niedoborem IgA: częste zakażenia ukłądu oddechowego bakteriami z otoczką polisachary-
dową, czasem u ludzi zdrowych
 IgG3 często zakażenia białkami wirusowymi i bakteryjnymi, prawidłowe stężenie IgG1 po immunizacji białkami bakte-
ryjnymi i prawidłowya synteza IgG2
 IgG4 przyczyny nieznane
Diagnostyka
 całkowity poziom IgG może być w normie
 obniżony poziom określonej podklasy IgG
 liczba B prawidłowa, mogą być niedojrzałe
Ałglobulinemia związana chromosomem X
 najcięższy klinicznie niedobór biosyntezy przeciwciał
 chorują wyłącznie chłopcy, pod koniec 1 roku życia
 przyczyna mutacja genu kinazy tyrozynowej btk zaburzone różnicowanie komórek B
Objawy:
 skąpe utkanie limfatyczne
 u 20% wybitynie cięzki przebieg zakażeń bakteryjnych sepsa, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
 u 20% łagodniejszy przebieg, nawracające infekcje dolnych dróg oddechowych, zatok przynosowych, ropne zapalenie
stawów, zmiany skórne, próchnica
 etiologia zakażeń: bakteryjne, związane z drbonoustrojami ropotwórczymi
 powikłania: przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozstrzenie oskrzeli
diagnostyka
 stężenie IgG<200 mg/dl
 stężenia IgM i IgA < 20 mg/dl
 limfocyty B brak dojrzałych form, liczba mniejsza niż 2% normy
Niedobór odporności ze zwiększonym stężeniem IgM zespół sprzężony z chromosomem X, zaburzone interakcje T i
B
objawy
 nawracajace bakteryjne zakażenia dróg oddechowych
 biegunki
 często dochodzi do rozwoju autoimmunizacji, chorób nowotorowych
diagnostyka
 prawidłowy lub podwyższony poziom IgM, przy bardzo niskim stężeniu IgA i IgG
 liczba i funkcje T prawidłowe
Inne zespoły niedoboru przeciwciał
przejściowa hipołglobulina w 2-6 miesiącu życia IgG matczyne osiąga najniższy poziom, póżniej następuje wzrost i
stabilizacja w 6 roku życia, pełna zdolność do syntezy IgA około 12 roku życia, produkcja IgM wydajna w 1 roku życia.
 czasem bezobjawowo
 nawracające zapalenia uszu, dróg oddechowych
 alergie, nietolerancje pokarmowe
 obniżony poziom IgG, IgA, IgM
 liczba limfocytół B w normie
 liczba i funkcje T w normie
8.3.7. Defekty leukocytów
zespół kostmanna agrunolocytoza dziecięca, liczba granulocytów mniejsza niż 200 w �l. Cięzkie nawracając zakażenia
skóry, jamy ustnej, ucha, ropnie płuc w orkesie noworodkowym.
Cykliczna neutropenia Liczba granulocytów mniejsza niż 200 �l. Co 15-31 dni zmniejszenie liczby neutrofilów, trwa 3-6
dni, zakażenia clostridium lub E. colis
8. Niedobory odporności 36
Przelekła łagodna neutropenia prawidłowa lub mzniejszona liczba prekursorów neutrofilów, zahamowanie dojrzewania
(nawracające zakażenia)
8.3.8. Zaburzenia funkcji granulocytów
przewlekła choroba ziarninakowa defekty genów kompleksu oksdazy NADPH zaburzenia zdolności wytwarzania rod-
ników tlenowych przez komórki fagocytarne
objawy przed ukończeniem 1 roku życia:
 ropne akażenia skóry, węzłów chłonnych, szpiku, kości, narządów wewnętrznych, ropnie okołodbytnicze
 stany zapalne skóry, zapalenia płuc
 ziarniniaki w płucach, przewodzie pokarmowym, drogach moczowo-płciowych
 upśledzony wzrost
diagnostyka
 test NBT
 fagocytoza w normie
 odporność komórkowa w normie
8.3.9. Niedobór mieloperoksydazy
Występuje często mutacją genu w regionie 17q22
objawy
 zwykle bezobjawowy
 szczególna podatność na zakażenia Candida, rzadziej Staphylococcus
diagnostyka immunologiczna
 parametry odporności komórkowej i humoralnej w normie
 test nbt prawidłowy
 niedobór mpo w granulocytach
8.3.10. Zespół Chediaka-Higashiego
Mutacje genów odpowiedzialnych za biogenezę, strukturę i czynność organelli komórkowych niekontrolowana proliferacja i
aktywacja limfocytów i makrofagów
objawy
 nawracające ciężkie ropne zakażenia
 hipopigmentacja lub albinizm skóry, włosów, oczu
 zaburzenia krzepnięcia wybroczyny, przedłużony czas krzepnięcia
 objawy neruologiczne: drgawki, upośledzenie umyślowe, osłabienie mięsni wraz z wiekiem
 rozwój zespołu limfoproliferacyjnego
 rozsiana atrofia mózgu i rdzenia kręgowego
Diagnostyka
 granulocyty zawierają olbrzymie ziarnistości azurofilne
 melanocyty zawierają olbrzymie melanosomy
 neutropeinia
 liczba NK prawidłowa, ufnckja upośledzona
 upośledzona funkcja Tc
 poziom Tł delta podwyższony
 upośledzona cheomtaksja neutrofilów i monocytów, upośledzone zabijanie
8. Niedobory odporności 37
8.3.11. Defekt adhezji leukocytów LAD I, LAD II
LAD I mutacja genu dla łańcucha �2integryny (CD18)
LAD II zaburzenia metabolizmu fukozy niedobór liganda dla selektyn
Objawy LAD I
 opóz
nione oddzielanie pępowiny i zapalenia pępka
 nawracające zakażenia skóry, ropnie okołoodbytnicze (przetoki)
 bakteryjne zapalenia uszy, posocznice, zapalenia dziąseł
 opóz
nienie wzrostu
Objawy LAD II
 łagodniejsze niż LAD I często zmiany zapalne przyzębia
diagnostyka
 wysoka liczba granulocytów
 brak lub obniżona ekspresja CD11/CD18
 liczba T i B prawidłowa
 odpowiedz
limfoproliferacyjna upośledzona
8.3.12. Niedobory układu dopełniacza
C1q, C1r, C2, C4 Choroby autoimmunizacyjne na tle kompleksów immunologicznych, zakażenia
C3, czynnik H, I Nawracające ropne zakażenia (paciorkowcowe)
C5, C6, C7, C8, C9 Nawracające zakażenia dwoinką Neisseria
Inhibitor C1 esterazy Obrzęki naczynioruchowe, zagrażajace życiu w przypadku zajęcia krtani.
MBL Zmniejszona odporność przeciwzakaz
na, nawracające infekcje
Diagnostyka Test czynnościowy CH50, stężenie składników C
8.3.13. Inne niedobory
Zespół Hiper-IgE patogeneza i mechanizm nieznane
Objawy:
 nawracające ropnie skóry, węzłów chłonnych, płuc, kości, stawów
 zapalenia skóry o charakterze wyprysku
 grube rysy twarzy, niski wzrost
 opóz
nione wypadanie zębów mlecznych
 osteoporoza, patologiczne złamania kości, deformacje kręgosłupa
diagnostyka
 wysoki poziom IgE
 eozynoflia
 poziomy IgG, IgA, IgM prawidłowe
 synteza dla antygenów akteryjnych upośledzona
 liczba T obniżona, B prawidłowa
 odpowiedz
limfoproliferacyjna na mitogeny prawidłowa, nieprawidłowa na antygeny
 upośledzona chemotaksja neutrofilów
8. Niedobory odporności 38
8.4. Wtórne niedobory immunologiczne
 zakażenia: AIDS, Odra, gruz
lica, malaria
 niedobór wywłany niedożywieniem:
 niedobór białka i kalorii
 niedobór witamin i pirawiastków śladowych
 terapia immunosupresyjna: glikokortykosteroidy, chemioterapia, radioterapia, inne (splenektomia)
 stany powodujące nasilony katabolizm i/lub utratę białek
 zaaplenia jelit
 zespół nerczycowy
 oparzenia
 stany po urazach
 przewlekła niewydolność nerek
 choroby autoimmunizacyjne
 choroby metaboliczne
 cukrzyca
 nadczynność przytarczyc
 choroba Cushinga
 niedobory fizjologiczne
 okres noworodkowy i starczy
 wcześniactwo
 ciąża
 alkoholizm, narkomania
8.4.1. Niedobór białka
 upośledzona funckja fagocytarna PMN
 obniżenie produkcji przeciwciał
 spadek uwalniania IL-1, IL-2, IFN-ł
 upośledzona funkcja grasicy
 obniżona synteza lizozymu i składników dopełniacza
 upośledzona funkcja limfocytów T i B
 spadek liczby limfocytów T CD4 i CD8
8.4.2. Nadmiar węglowodanów
 obniżona aktywność limfocytów T i B, obniżenie produkcji przeciwciał
 upośledzenie chemotaksj, migracji, adhezji i fagocytozy PMN wzrost zakażeń bakteriami Gram dodatnimi
8.4.3. Nadmiar tłuszczów
 obniżenie funkcji PMN
 chemotaskji i migracji
 fagocytozy
 metabolizmu tlenowego
 upośledzona odpowiedz
limfocytów T i B
 obniżenie aktywności komórek NK
 upośledzenie fagocytozy makrofagów
8.4.4. Wpływ witamin na system odpornościowy
Witamina A Wzmacnia odporność na infekcje i nowotwory
 sytmuluje produkcję przeciwciał
 ułatwia produkcję lizozymu
 aktywuje grasicę
 stymuluje limfocyty Th1 i Th2 przeciw bakteriom i wirusom
 zwiększa aktywność eozynofilów
 stymuluje NK
� karoten Wzmacnia system opdornościowy
 stymuluje aktywność limfocytów T
 aktywuje produkcję przeciwciał
8. Niedobory odporności 39
 nasila zdolność antynowotworową makrofagów, NK, Tc
 sytmuluje produkcję RFT, ale też je usuwa
Witamina C Wzmacnia system odpornościowy przeciw infekcjom wirusowym, bkateryjnym i grzybiczym.
 stymuluje fagocytozę i wybuch oddechowy
 nasila sntezę kolagenu
 zwiększa produkcję glutationu
 zwiększa odsetek T CD4 i ich aktywność
 zwiększa poziom IFN
 nasila produkcję przeciwciał
 u astmatyków obniża IgE całkowite, zmniejsza częstość ataków astmy (supresja Th 2)
Witamina E
 sytmuluje aktywność limfocytów T, wpływa na produckję IL-2, IFN
 nasila produkcję przeciwciał
 zwiększa cytotoksyczność NK
 aktywuje funkcje makrofagów
 jako antyoksydant chroni limfocyty i monocyty przed RFT
 hamuje produkcję prostaglandyn
Witamina B6
 stymuluje wzrost i aktywność limfocytów T
 nasisla produkcję przeciwciał ale obniża IgE specyficzne i produkcję IL-4
 aktywuje cytotoksyczność T
Witamina D3
 hamuje aktywność NK
 obniża produkcję IFN
 hamuje proliferację T
 obniża produkcję przeciwciał
Melatonina
 zwiększa liczbę limfocytów T
 wpływa na wzrost liczby komórek NK i innych leukocytów
 potęguje produkcję przeciwciał
 jest silnym antyoksydantem
8.4.5. Wpływ pierwiastków
Cynk
 stymuluje powstawianie T
 wykazuje działanie antywirusowe
 utrzymuje optymalne stężenie witaminy A
Selen
 wchodzi w skałd peroksydazy glutationu działanie antyoksydacyjne
 wpływa na produckje przeciwciał
 nasila aktywność fagocytarną
 aktywuje proliferację T i wzmaga powstawanie Tc
 silnie aktywuje układ immunologiczny przeciw HIV, Ebola, malarii
miedz

 zwiększa odporność na infekcje abkateryjne
 antyoksydant
Żelazo
 nasila katywność systemu immunologicznego w niszczeniu patogenów
9. Immunomodulacja 40
Chrom
 stymuluje produkcję przeciwciał
Kobalt
 stymuluje aktywność neutrofilów przeciw grzybom Candida
8.4.6. Stres
kosmonauci, politycy
 wzrost liczbyt neutrofilów
 obniżenie liczby T, B i NK
Studenci w sesji
 mniejsza skuteczność szczepionki przeciw WZW B
 osłabienie aktywności NK
 obniżenie liczby Tc i Th
9. Immunomodulacja
 immunostymulacja
 immunosupresja
9.1. Działanie immunomodulatorów zależy od
 dawki
 schematu stosowania
 układu
 badawczego
 stanu reaktywności immunologicznej
9.2. Immunostymulatory bakteryjne i izolowane z grzybów
BCG atenuowany szczep prątka bydlęcego gruz
licy, zaadoptowany jako szczepionka przeciw gruz
licy
dipeptyd muramylowy składnik ściany bakterii mycobacterium, zwiększa odporność na zakażenia bakteryjne ,rzybicze i
pasożytnicze
lipopolisacharyd immunologicznie czynny element ściany komórki bakterii gram ujemne, próby wykorzystania w leczeniu
nowotworów
9.2.1. Inne stymulatory
inne stymulatory bakteryjne zabite bakterie, lizaty lub elementy bakterii nawracające lub przwlekłe zakażenia o różnej
etiologii,
lentinan wielkocząsteczkowy polisacharyd izolowan z grzyba lentinus
polipeptyd sandoglobulina
9.2.2. Immunostymulatory roślinne
biostymina z liści aloeus, wzmaga odporność humoralną
echinacea z zielka jeżówki purpurowej, profilaktyka i terpaia infekcji górnych dróg oddechowych
iscador preparaty jemioły, uzupełniające leczenie nowotworów, zakażenia dróg oddechowych
9.2.3. Syntetyczne związki o charakterze immunostymulacyjny
lewamizol wpływa na chemotaksję, adhezję makrofagówi neutrofilów, fagocytozę, cytotoksyczność makrofagów i neutrofi-
lów, odpowiedz
limfocytów T na antygeny i mitogeny
cymetydyna blokuje receptor H2 dla histaminy, stosowany jest w chorobach żołądka i dwunastnicy, leczeniu niedobrów
immunologicznych: wzrost odpowiedzi humoralnej, produckji IL-2 przez limfocyty T
izoprynozyna słabe działanie stymulujące, stosowane w winfekcjach wirusowych, wzrost róznicowania i proliferacji T,
makrofagów i NK
azimeksan osłabienie mechanów komórkowych, uzupełnienie w radio i chemioterapii
retinoidy związki spokrewnione z witaminą A, hamują wzrost nowotworów, działania p/zapalne
9. Immunomodulacja 41
9.2.4. Naturalne immunomodulatory
cytokiny
hormony grasicy
tymozyna wzrost lifmopoezy,
tymopoetyna różnicowanie lifmocytów T, przśpiesza odnowę tkankową, sołabia autoimmunizację, moduluje odpowiedz

humoralną
immunoglobuliny niedobory przeciwciał, choroby autoimmunologiczne, samoistna plamica płytkowa
9.3. Adjuwanty
 czynniki zwiększające naturalną zdolnośc do wywoływania opodiwedzi systemu odpornościowego
 właściwości nieswoistego modulatora
 pozbawione właściwości antygenowych
 spowalniają uwalnianie anytenu z miejsca podania wzmacniaja podiwedz
poszczepienną
9.3.1. Mechanizmy działania adjuwantów
systemy powolnego uwalniania antygenu (liposomy)
 spowolnienei wchłaniania Ag
 modulacja prezentacji antygenu
 przyśpieszony transport do węzłów limfatycznych
związki nieorganiczne (wodorotlenek glinu, fosforan glinu, fosforan wapnia)
 miejscowa reakcja zapalna, aktywacja dopełniacza
 spowolnienie uwalniania antygenu
Emulsje tłuszczowe (olej parafinowy, arachidonowy)
 miejscowa reakcja zapalna, aktywacja dopełniacza
 spowolnienie uwalniania antygenu
Składniki bakteryjnej (toksoid krztuścowy, błoniczy)
 aktywacja limfocytów T, makrofagów
 aktywacja dopełniacza, ułatwienie prezentacji antygenu
9.4. Szczepionki
Indukują powstawnie swoistej odpowiedzi immunologicznej
9.4.1. Podział oparty na postaci antygenu
 zabite chorobotwórcze drobnoustroje lub ich fragmenty
 zastosowanie czynników fizycznych lub chemicznych
 krztusiec
 wścieklizna
 żywe organizmy pozbawione zdolności wyoływania choroby
 uzyskiwanie: hodowla w obniżonej temperaturze lub stosowanie drobnoustrojów o podobnych antygenach
 ospa prawdziwa
 BCG
 poliomelitis
 inaktywowane produkty metabolizmu drobnoustrojów
 inaktywowane chemicznie toksyny
 głownie anatoksyczne przeciw egzo i endotoksynom
 szczepionka przeciw tężcowi, błonnicy
 rekombinowane, podjednostkowe, syntetyczne
 izolwane białka patogenów uzyskiwane metodą technologii rekombinacji DNA
 ukierunkowana odpowiedz
immunologiczna na określone epitopy (TCD4+, przeciwciała)
 przeciw WZW-B, Hemophilus influenze B
 syntetyczne peptydy (w trakcie badań)
 indukują TCD8+
10. Immunosupresja 42
 potencjalnie przeciw malarii, HIV, przeciw nowotworomwektorowe, szczepionki DNA
 szczepionki wektorowe i szczepionki DNA
 wprowadzają do organizmu DNA kodującego białka patogenu, które stymuluje odpowiedz
komórkową i humoralną
 nośniki genu: rekombinowane, atenuowane wirusy, bakterie, czysty DNA (plazmid)
 w trakcie badań
 szczepionki meningokokowe
 oczyszczone polisacharydy Neisseria meningitidis z grupy A i C
 chroni przed zapaleniem opon mózgow-rdzeniowych
 odporność utrzymuje się przez 3 lata
 szczepionki przeciw pneumokokom
 oczyszczone polisacharydy inwazyjnego serotypu Streptococcus pneuomoniae
 14 dni przed planowaną chemio- lub radioterapią
 szczepionki przeciw grypie
 oczyszczone rozszczepione wiriony szczepów wirusów grypy typu A i B rekomendowanych na bieżący sezon przez WHO
 odporność uzsykuje się w ciągu 2-3 tygodni a utrzymuje się przez 12 miesięcy
10. Immunosupresja
Osłabienie układu immunologicznego.
10.1. kryteria podziału
 rodzaj czynnika
 swoistość działania
 zastosowania
10.2. Metody fizyczne immunosupresji
 usunięcie narządu limfatycznego spadek liczby limfocytów
 napromieniowanie jonizujące gamma i nadfioletowe UVB, wzrost rodników tlenowych w tkankach, najbardziej wrażliwe
limfocyty Th
10.3. Immunosupresja farmakologiczna
10.3.1. Glikokortykosteroidy
Syntetyczne pochodne hormonów nadnerczy (prednizon, prednizolon)
 silny efekt p/zapalny i immunosupresyjny
 liza limfocytów aktywowanych onkogenami,
 przejściowy wzrost liczby neutrofilów,
 spadek liczby monocytów, eozynofilów i bazofilów
 spadek aktywności limfocytów t supresorowych, komórek NK
 spadek poziomu IgA, IgG
 spadek chemotaksji, fagocytozy, zdolności bakteriobójczej makrofagów
 spadek ekspresji FcR i CR
 zahamowanie syntezy MHC klasy I i II
 zahamowanie syntezy Il-1 Il-6
10.3.2. Cyklosporyna A
 Hamuje proliferację limfocytów T
 obniża aktywność cytolityczną limfocytów T
 hamuje produkcję Il-2
 hamuje aktywność limfocytów B
10.3.3. Takrolimus
 hamuje transkrypcję genu dla Il-2, silniejszy efekt supresyjny niż cykosporyna
 hamuje T i B
 zapobiega odrzuceniu przeszczepu
11. Odpowiedz
przeciwzakaz
na mechanizmy obronne 43
10.3.4. Sirolimus
 Z hodowli streptomyces hgygroscopicus
 hamuje proliferację limfocytów T, zapobiega aktywacji i proliferacji limfocytów T w obecności egzogennej Il-2
 wpływa na proliferację limfocytów B
10.3.5. Cyklofosfamid
 należy do leków alkilujących
 efekt supresyjny na proliferujące limfocyty T
 hamuje produkcję przeciwciał
11. Odpowiedz
przeciwzakaz
na mechanizmy obronne
11.1. Odpowiedz
przeciwwirusowa
Dwie grupy wirusów
 indukujące ostre zakażenie
 masywna ekspansja wirusa i towarzysząca odpowiedz
immnologiczna
 eliminacja i wyzdrowienie lub śmierć
 wirusy grypy, polio, odry, różyczki, WZWA, Ebola
 atakują komórki nabłonkowe lub komórki układu nerwowego
 indukujące zakażenia przewlekłe
 może wystąpić krótki okres ostrej infekcji po ustąpieniu objawów wirus pozostaje w formie utajonej, z której może
ulec reaktywacji
 wirus EBV, cytomegalii, ospy wietrznej, brodawczaka ludzkiego, WZWB lub C
 szeroko rozpowszechnione mogą występować u 90% populacji
11.1.1. Mechanizmy odpowiedzi przeciwirusowej
mechanizmy nieswoiste
 bariery mechaniczne
 interferony alfa i beta
 układ dopełniacza
 deaminazy
 komórki NK i NKT
 neutrofile
badania:
 test CH50 i składników dopełniacza
 stężenie IFN
 ocena ilościowa komórek NK
 fagocytoza udziałem neutrofilów
Mechanizmy swoiste
 przeciwciała IgA neutrolizacja
 limfocyty T cytotoksyczne
 limfocyty T pomocnicze
 ADCC cytotoksyczność zależna od przeciwciał
Badania
 stężenie przeciwciał IgA zakażenia ostre
 ilościowa ocena T CD8+ zakażenia przewlekłe
 ilościowa ocena T CD4+ zakażenia przewlekłe
11. Odpowiedz
przeciwzakaz
na mechanizmy obronne 44
11.2. Odpowiedz
przeciwbakteryjna
 zakażenia bez inwazji bakterii ale z uwolnieniem toksyn
 przeciwciała neutrolizujące
 zakażenia z inwazją bakterii w głąb tkanek
 odpowiedz
komórkowa
 zakażenia Staphylococcus
 odpowiedz
komórkowa i humoralna
11.2.1. odpowiedz
nieswoista
bakterie namnażające się zewnątrzkomórkowo
 układ C
 neutrofile
 przeciwciała IgG, IgA, IgM
 neutralizacja toksyn bakteryjnych
 opsonizacja
 aktywacja C
 badania: oznaczanie stężenia
bakterie namnażające się wewnątrzkomórkowo
 komórki NK ocena ilościowa
 T CD4+, T CD8+ ocena ilościowa
 makrofagi test fagocytozy, enzymy
 neutrofile test fagocytozy, NBT, enzymy
11.3. Odpowiedz
przeciwgrzybicza
 trudna antybiotykoterapia
 następstow stosowania antybiotyków, cytostatyków
 neutrofile badania: test fagocytozy, NBT, rft, enzymy
 makrofagi badania: test fagocytozy, enzymy
 limfocyty T CD8+ badanie: ocena ilościowa
 limfocyty T CD4+ (Th1) badanie: ocena ilościowa
11.4. Odpowiedz
przeciwpasożytnicza
istony rodzaj i miejsce bytowania pasożyta:
 we krwi odpowiedz
humoralna
 ig stężenie
 C CH50 i stężenie składników
 w tkankach odpowiedz
komórkowa
 NK ocena ilościowa
 T ocena ilościowa
 makrofagi, neutrofile fagocytoza
 komórki śródbłonka ocena stanu aktywacji
 NO stężenie
11.5. Mechanizmy obrony drobnoustrojów przed działaniem układu odpornościowego
11.5.1. Ukrywanie się:
 pasożyty wewnątrzkomórkowe, zwłaszcza w miejscach trudno dostępnych
 tworzenie cyst opornych na działanie czynników toksycznych
 biofilm
 otacza bakterie
 absorbuje przeciwciała, rft, dopełniacz
 hamuje chemotaksję i fagocytozę
 wbudowanie własnego DNA do genomu gospodarza
11. Odpowiedz
przeciwzakaz
na mechanizmy obronne 45
11.5.2. przebieranie się
 otaczanie się płaszczem złożonym z cząsteczek gospodarza (schistosoma)
11.5.3. Mimikra antygenowa
 wytwarzanie antygenów podobnych do antygenów gospodarza (schistosoma)
11.5.4. Hamowanie odpowiedzi immunologicznej gospodarza
 wytwarzanie czynników immunosupresyjnych przez patogeny
 hamującego prolferację limfocytów (schistosoma)
 wytwarzanie białka imitującego Il-10 (EBV)
 indukowanie uwalniania przez komórki gospodarza rozpuszczalnego receptora Il-2 (odra)
 wytwrzania czynnika hamującego aktywację neutrofilów (candida)
 indukcja uwalniania TGF-beta (paciorkowce grupy A)
 hamowanie czynnika NF-kappaB (adenowirusy, aspergillus)
 hamowanie syntezy interferonów (adenowirusy, EBV)
 wytwarzanie białek chroniących przed cytotoksycznym działaniem cytokin, np. TNF-alfa (poxviriadae)
 hamowanie aktywacji limfocytów T wytwarzanie cAMP (toksyna przecinkowca cholery)
11.5.5. inaktywacja przeciwciał
 wytwarzanie enzymów rozkładających IgA1 (pseudomonas, Neisseria, Haemophilus, Streptococcus)
 wytwrzanie białka blokującego fragment Fc IgG (gronkowiec złocisty)
 wytwarzanie enzymu odcinającego fragment Fc opłaszczających przeciwciał
11.5.6. Inaktywacja składników dopełniacza
 trawienie składowych C (pseudomonas)
 wytwarzanie białek wiążących składowe dopełniacza i zmiana jego struktury (wielocukry bakterii otoczkowych)
 aktywacja dopełniacza w miejscu odległym od wrażliwej błony komórkowe (Gram(-))
 wiązanie czynnika H (inhibitora C3b) (streptococcus)
11.5.7. Zmienność antygenowa
 zmienność powierzchniowych antygenów (trypansoma)
 zmiennośc antygenów wirusa HIV i wirusa zapalenia wątroby C
 zmiennośc antygenowa pasożytów (entamoeaba, trypanosoma, schistosoma)
11.5.8. Zdolność do przetrwania w komórkach żernych
 prątki
 otoczka glikolipidowa chroni przed działaniem enzymów proteolitycznych
 hamują połączenie fagosomu z lizosomem
 przechodzenie z fagosomu do cytoplazmy (listeria)
 wytwarzanie białka o aktywności C9 droga ucieczki z fagolizosomu
 blokowanie fuzji fagosumu z lizosomem, hamowanie wytwarzanie rft (legionella)
 najczęściej blokowanie fagocytozy (wielocukry otoczkowe, białko M paciorkowców)
11.5.9. Hamowanie ekspresji cząsteczek MHC
 wytwarzania białek hamujących ekspresję MHC klasy I (adenowirusy, wirus opryszczki)
 eliminacja cząsteczek MHC z błony fagosomu (legionella)
 wytwarzanie peptydów wiążących MHC i blokujących TCR (HIV, wirus zapalenia typu B)
 hamowanie ekspresji cząsteczek kostymulujących B7 (prątki gruz
licy)
11.5.10. Wykorzystywanie systemu odpornościowe w cyklu rozwojowym
 limfocyty T (HIV)
 cytokiny jako czynniki wzrostu patogenów (TNF-schistosoma, IFN-gamma trypanosoma)