Robert Halat Gerard Leroy
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Przegląd najważniejszych badań klinicznych
Przedmowa Ciaude Guerot
bm
VIA MEDICA
Gdańsk 2000
Przedmowa
Czy tradycyjne czasopisma mają przyszłość?
Pytanie to jest uzasadnione wobec niezwykłego rozwoju komputerowego przekazu informacji. Obecnie łatwiej jest dotrzeć, często nawet nie wychodząc z domu, do większości przeglądarek bibliograficznych niż pójść do biblioteki. Tak więc Internet konkuruje z książkami i czasopismami, a ponadto stanowi medium, które zmienia nasz sposób myślenia poprzez przywoływanie jedynie podstawowych faktów, zadowalanie się streszczeniami czy powierzchowną analizą zagadnienia. Czytelnicy nie mają już dzisiaj czasu (lub nie chcą go w większym zakresie poświęcać) na poznawanie szczegółów, choć często umożliwiają one głębsze poznanie przedstawianego problemu i lepiej oddają całą jego złożoność.
Gwałtowny rozwój medycyny jest być może tylko wymówką dla nowego sposobu myślenia, który skłania do obdarzenia większym zaufaniem nowych artykuły niż opublikowanych w przeszłości.
Epoka komputerów nie stwarza jednak realnego zagrożenia dla przyszłości wydawnictw tradycyjnych, gdyż obecnie oba te środki przekazu wzajemnie się uzupełniają. Komputery są źródłem nieograniczonych możliwości poszukiwawczych, książki zaś dostarczają w pewnym określonym zakresie szybkich i pełnych informacji, dając równocześnie poczucie satysfakcji, iż nawet w dzisiejszych czasach ludzki umysł wykazuje wyższość nad maszyną: szybciej można odwrócić kartkę niż kliknąć myszką.
Aby dostarczyć możliwie najlepszych informacji, także książki muszą ulegać zmianom. Z pewnością taki wniosek wyciągnie czytelnik nowego dzieła Roberta Haiata i Gerarda Leroya. Sposoby przekazywania wiedzy również się zmieniają, ciągle ogłasza się wyniki kolejnych badań klinicznych, które dostarczają nowych dowodów, umożliwiających formułowanie aktualnych zaleceń terapeutycznych. Wyrażają one jednak bardziej trendy niż jednoznaczne ustalenia po przeczytaniu wielu artykułów można odnieść wrażenie, że nasza wiedza o leczeniu jest nadal niepełna.
VII
Jesteśmy więc wdzięczni Robertowi Haiatowi, obecnemu Prezydentowi Societe Francaise de Cardiologie i Gerardowi Leroyowi za opracowanie niniejszego przeglądu. Poprzez jasne i zwarte przedstawienie i omówienie wyników badań układu sercowonaczyniowego, o ustalonej już randze, autorzy ci ugruntowują swoją reputację w dziedzinie analizy prób terapeutycznych opartych na dowodach naukowych, którą zdobyli dzięki dwóm poprzednim publikacjom. Już dwadzieścia pięć lat temu, na drugim brzegu Atlantyku, określone zalecenia lekarskie starano się uzasadniać poprzez odwoływanie się do najnowszych artykułów publikowanych w czasopismach najwyżej cenionych w określonej dziedzinie. W tej książce, dotyczącej leczenia chorób układu sercowonaczyniowego, zaleceń terapeutycznych nie formułuje się już na podstawie najnowszego artykułu, lecz uwzględniając cale piśmiennictwo, co pozwala nam na dokładne określenie obecnego stanu wiedzy i odróżnienie tego, co jest pewne, od tego, co prawdopodobne lub nadal pozostaje nieznane. Główne wnioski wypływające z dużych badań klinicznych, odpowiednio ułożone, stanowią solidną podstawę naszej wiedzy.
Autorzy książki nie zamierzają narzucać idealnego schematu postępowania w każdej sytuacji, gdyż są świadomi złożoności medycyny i leczenia. Proponują natomiast ocenę różnych metod terapeutycznych w świetle wyników przeprowadzonych badań klinicznych, mając nadzieję, że praktykujący lekarze, stykając się z konkretnym pacjentem, będą mogli jak najlepiej spożytkować ten jasno przedstawiony encyklopedyczny przegląd wiedzy teoretycznej. Niewielki format książki sprawia, że wydaje się ona jeszcze bardziej przystępna.
Profesor CÅ‚aude Guerot
Professor at the NeckerEnfants Malades Faculty ofMedicine, Paris Head ofthe Department of Cardiology, Hopital Boucicaut PastPresident ofthe Societe Francaise de Cardiologie





WStęp
Prawda nie jest tym, czego można dowieść. Jeśli w tej, a nie w innej glebie drzewa pomarańczowe zagłębiają mocne korzenie i pokrywają się owocami, gleba ta jest prawdą drzew pomarańczowych."
Antoine de SaintExupery, "Ziemia, planeta ludzi" (w przekładzie Wery i Zbigniewa Bieńkowskich, PIW, 1987)"
Chociaż nasza książka jest logicznym następstwem dwóch poprzednich tomów Major Clinical Trials m Cardiovascular Therapeutics, opiera się jednak na odmiennym pomyśle szczególny nacisk położono na syntezę wiadomości, a jej forma została celowo dostosowana do potrzeb praktycznego nauczania. Nie jest to jednak zbiór gotowych do zastosowania zaleceń.
Zasadniczym celem tej książki jest przedstawienie głównych aspektów najważniejszych badań klinicznych w ich podstawowych założeniach, które trzeba zrozumieć, przekazać, a następnie zastosować w codziennej praktyce klinicznej. Wydaje nam się, że jest to właściwe podejście.
Gdy zebraliśmy wyniki około 400 dużych badań klinicznych, na podstawie których powstały nasze dwie poprzednie książki, stało się jasne, że analiza próba po próbie (która mogłaby być nazwana analizą sekwencyjną) ma bardzo ograniczone możliwości. Chociaż może być użyteczna poprzez ukazywanie mniej lub bardziej istotnych (a czasami sprzecznych) wyników, jednak na jej podstawie nie można określić dyskretnych i często płynnych granic pomiędzy danymi pewnymi, uzyskanymi w wyniku żmudnej pracy, a jedynie prawdopodobnymi wnioskami i problemami jeszcze nierozwiązanymi.
Okazało się więc, że trzeba się posunąć o krok dalej i przejść od analizy sekwencyjnej do tego, co nazwaliśmy przeglądem, to znaczy analizy syntetycznej. Takie podejście okazało się szczególnie korzystne, gdyż zmuszało nas do stałego utrzymywania pewnego dystansu wobec opracowywanego materiału. Zdecydowaliśmy się konstruować każdy rozdział na podstawie modelu drzewa. Jego pień tworzą udowodnione i ogólnie przyjęte dane, następnie informacje prawdopodobne i na koń
cu pytania jeszcze nierozstrzygnięte. Gałęzie tego drzewa stanowią tematy, które w naszej opinii wymagały bardziej szczegółowego przedstawienia, liście reprezentowane są przez tabele, które zastosowaliśmy głównie po to, aby podstawowy tekst stał się bardziej przejrzysty lub aby podkreślić pewne ważne informacje. I ostatecznie, aby zmniejszyć liczbę stron i ułatwić czytanie, zdecydowaliśmy się umieścić odniesienia do piśmiennictwa w tekście.
Uwzględniając postęp nauki, publikacja ta obejmuje większość prób klinicznych i metaanaliz przedstawionych na sesjach naukowych lub opublikowanych przed 31 grudnia 1998 roku. Podjęliśmy też próbę omówienia badań, które obecnie są w toku, nie mając jednak złudzeń co do możliwości wyczerpania tematu.
Podsumowując, zadanie nie bylo łatwe, a trudności, które napotkaliśmy pisząc tę książkę, były wprost proporcjonalne do ambitnego celu, który sobie wyznaczyliśmy. Nie należy się więc dziwić, że część osób nie będzie się zgadzać z dokonanym przez nas wyborem i z niektórymi naszymi propozycjami, inni mogą być rozczarowani, nie znajdując informacji, których szukali, podczas gdy jeszcze inni mogą wytknąć nam pominięcie czegoś lub jakąś niedoskonałość. Jesteśmy świadomi tych ograniczeń: żaden tekst czy książka nie jest jednoglośnie przyjmowana.
Niemniej jednak, staraliśmy się posłużyć nową metodą, by pomóc lekarzom w ich decyzjach terapeutycznych. I chociaż niejednokrotnie okaże się, że w niniejszej publikacji znajdą oni potwierdzenie tego, co już wiedzą, odkryją także, że nadal nie bardzo wiadomo, jak rozstrzygnąć pewne wątpliwości, które dotychczas uznawali wyłącznie za własne. Mamy nadzieję, że klinicyści docenią tę książkę, która w pewien sposób odzwierciedla obecne zasady terapii, ciągle modyfikowane wynikami zakrojonych na wielką skalę badań.
Książka ta znajduje swoje miejsce zarówno w teraźniejszości, jak i w przyszłości, dlatego chcemy ją zadedykować nie tylko obecnie praktykującym klinicystom, ale również wszystkim studentom, lekarzom ogólnym i szkolącym się specjalistom, którzy stworzą medycynę jutra.
Robert Haiat Gerard Leroy
Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze jest czynnikiem ryzyka bezpośrednich powikłań mechanicznych i powikłań pośrednich, związanych z miażdżycą.
Powikłania bezpośrednie obejmują krwotoczne incydenty naczyniowamózgowe, przerost lewej komory serca, niewydolność krążenia, stwardnienie tętnic nerkowych i rozwarstwienie aorty.
Miażdżyca, stanowiąc pośrednie powikłanie nadciśnienia, odpowiada za niewydolność wieńcową, niedokrwienne incydenty naczyniowamózgów e i zarostową chorobę tętnic kończyn dolnych.
Obecny stan wiedzy j
^J Nadciśnienie tętnicze zwiększa roczną zapadalność na epizody sercowonaczyniowe u obu pici
Obecnie wiadomo, że skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP) jest lepszym wskaźnikiem ryzyka chorób sercowonaczyniowych niż ciśnienie rozkurczowe (DBP) (Circulation 1996; 93: 697703 iJ.Am. Coli. Cardiol. 1997; 29: 14071413).
Benetos (Hypertension 1997; 30: 14101415 i Hypertension 1998;
32: 560564) w badaniu przeprowadzonym u 19 083 mężczyzn w wieku 4069 lat, przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 19,5 roku, wykazał, że ciśnienie tętna (charakteryzujące się podwyższonym SBP i obniżonym DBP odzwierciedlające utratę elastyczności ściany tętnicy) jest niezależnym wskaźnikiem rokowniczym długoterminowej śmiertelności sercowonaczyniowej, a w szczególności śmiertelności z powodu choroby wieńcowej.
^J Leczenie poprawia średniodługookresowe i odległe rokowanie w nadciśnieniu tętniczym
W badaniu HDFP (JAMA 1979; 242: 25622571 i JAMA 1988;
259: 21132122), które objęło 10 940 chorych na nadciśnienie
' Leczenie chorób sercowonaczyniowych
z DBP > 89 mm Hg, podjęto leczenie w wyspecjalizowanym ośrodku w celu uzyskania ścisłej kontroli ciśnienia tętniczego w porównaniu z mniej intensywną terapią. Podczas 5letniego okresu obserwacji stwierdzono uzyskanie kontroli DBP u 50% chorych, ogólna śmiertelność zmniejszyla się znamiennie o 17% (p < 0,01), a śmiertelność z przyczyn sercowonaczyniowych o 19%.
W badaniu Framingham (Circulation 1996; 93: 697703) długoterminowa obserwacja (19501990) populacji niewyselekcjonowanych chorych obu pici z nadciśnieniem tętniczym potwierdziła wyniki obserwacji o średnim czasie trwania, uzyskane w przeprowadzonych na dużą skalę próbach klinicznych: leczenie nadciśnienia zmniejsza śmiertelność z przyczyn sercowonaczyniowych u obu pici.
^w Leczenie poprawia rokowanie proporcjonalnie do zmniejszenia wartości ciśnienia tętniczego
^B Leczenie poprawia rokowanie niezależnie od stopnia ciężkości nadciśnienia tętniczego
Leczenie poprawia rokowanie w nadciśnieniu złośliwym, w ciężkim oraz w łagodnym i umiarkowanym.
• NadciÅ›nienie tÄ™tnicze zÅ‚oÅ›liwe
Nadciśnienie złośliwe definiuje się jako DBP > 140 mm Hg z towarzyszącym uszkodzeniem układu nerwowego, serca lub nerek, i/lub zmianami na dnie oka.
Nadciśnienie złośliwe jest ciężką chorobą, ale dzięki zastosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych rokowanie wyraźnie się poprawiło. Na początku lat pięćdziesiątych wskaźnik 5letniej przeżywalności wynosił praktycznie O, na początku lat sześćdziesiątych wahał się między 30 a 40% (Am. j. Cardiol. 1960; 6: 858863), a obecnie wynosi 74% (/. Hypertens. 1995; 13: 915924). Dzięki coraz większemu rozpowszechnieniu leczenia nadciśnienia również częstość występowania nadciśnienia złośliwego znacząco się zmniej szyła.
• Ciężkie nadciÅ›nienie tÄ™tnicze
Leczenie poprawia rokowanie w ciężkim nadciśnieniu, co wykazano w pierwszym kontrolowanym badaniu przeprowadzonym przez Hamiltona (Lancet 1964; l: 235238) i w badaniach Vete
Nackiśnienie tętnicze
rans (JAMA 1967:202:10281034 iJAMA 1970:213:11431152), które objęły łącznie 143 chorych na nadciśnienie, o wartościach DBP pomiędzy 115 a 129 mm Hg. Leczenie polegające na podawaniu hydrochlorotiazydu, rezerpiny i hydralazynyys placebo znacząco zmniejszyło chorobowość i śmiertelność z powodów sercowonaczyniowych, przy średnim okresie obserwacji wynoszącym l,5 i 3,3 lata.
Nadciśnienie tętnicze łagodne i umiarkowane
Nadciśnienie łagodne i umiarkowane występuje często, dotyczy 70% wszystkich chorych na nadciśnienie, a 60% zgonów z tej przyczyny występuje u chorych z DBP pomiędzy 90 a 104 mm Hg.
Leczenie poprawia rokowanie u chorych z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem.
Metaanaliza przeprowadzona przez Collinsa (Lancet 1990; 335:
827838), oparta na 14 próbach klinicznych, obejmujących łącznie prawie 37 000 chorych, u których w większości (90%) DBP wynosiło < 115 mm Hg i którzy byli leczeni przede wszystkim lekami moczopędnymi lub /?blokerami, wykazała, że w średnio 5letnim okresie obserwacji obniżenie DBP o 56 mm Hg znamiennie zmniejsza częstość występowania epizodów naczyniowomózgowych o 42%, a częstość występowania incydentów wieńcowych i śmiertelność z powodu choroby wieńcowej o 14%.
Leczenie poprawia rokowanie we wszystkich postaciach nadciśnienia tętniczego u osób starszych (> 60 rź.)
Osiem dużych prób klinicznych [EWPHE (Lancet 1985; l: 1349
1354), SHEP (JAMA 1991; 265: 32553264), STOPHypertension (Lancet 1991; 338: 12811285), MRCOlder (BM/ 1992; 304:
405412), CASTEL (Jpn. HeartJ. 1994; 35: 589600), STONE (J. Hypertens. 1996; 14: 12371245), SYSTEUR (Lancet 1997;
350: 757764) i SYSTChina (]. Hypertens. 1998; 16: 1823
1829)], obejmujących wiele tysięcy chorych, ze średnim okresem obserwacji wynoszącym od 2,2 (SYSTChina) do 5,8 roku (MRCOlder), wykazało, że leczenie pozwala zmniejszyć wartości ciśnienia tętniczego przy małej częstości występowania działań niepożądanych oraz poprawia rokowanie. Wymienione badania dotyczyły głównie nadciśnienia skurczowego i rozkurczowego, jednak do kilku z nich (SHEP, SYSTEUR i SYSTChina) włączano również chorych z izolowanym nadciśnieniem skurczo
Leczerr ie chorób sercowonaczyniowych
wym. Leczenie opierało się przede wszystkim na stosowaniu leków moczopędnych lub /5blokerów, z wyjątkiem badania STONE (nifedypina SR) oraz badań SYSTEUR i SYSTChina (nitrendypina), w których stosowano blokery kanału wapniowego.
Metaanaliza przeprowadzona przez Mac Mahona i Rodgersa (Clin. Exp. Hypertens. 1993; 15: 967978), oparta na 5 randomizowanych próbach klinicznych obejmujących łącznie 14 283 chorych w wieku powyżej 60 roku życia, ze średnim okresem obserwacji wynoszącym 5 lat, wykazała, że leczenie przeciwnadciśnieniowe zmniejszyło SBP o 1214 mm Hg i DBP o 56 mm Hg oraz znamiennie zmniejszyio śmiertelność z przyczyn naczyniowych o 23% (2p < 0,001), częstość występowania incydentów naczyniowomózgowych o 34% (2p < 0,0001) oraz chorobowość i śmiertelność w przebiegu choroby wieńcowej o 19% (2p < 0,05).
Metaanaliza wykonana przez Insua (Ann. Intern. Med. 1994; 121:
355362), oparta na 9 próbach, obejmujących 15 559 chorych na nadciśnienie w wieku powyżej 60 roku życia, wykazała, że leczenie znamiennie zmniejszyło ogólną śmiertelność o około 12% (p = 0,009), śmiertelność w przebiegu choroby wieńcowej o 25% (p < 0,001) i śmiertelność z powodu incydentów mózgowonaczyniowych o 36% (p < 0,001). Obniżyło również chorobowość związaną z chorobą wieńcową o 15% i chorobowość wtórną do wystąpienia incydentów mózgowonaczyniowych o 35% (p < 0,001).
Metaanaliza przeprowadzona przez Pearce'a (Aren. Intern. Med. 1995; 4: 943950), oparta na 8 próbach obejmujących 15 900 chorych na nadciśnienie w wieku powyżej 60 roku życia, leczonych średnio przez 4,6 roku, wykazała, że leczenie zmniejsza względne ryzyko śmiertelnych lub niezakończonych zgonem zdarzeń wieńcowych o 18% (stosunek ryzyka: 0,82; 95procentowy przedział ufności: 0,730,92, p = 0,001, tzn. całkowite zmniejszenie incydentów wieńcowych o 3 na 1000 pacjentolat), względne ryzyko śmiertelnego lub nieprowadzącego do śmierci incydentu naczyniowomózgowego o 35% (stosunek ryzyka: 0,65; 95procentowego przedział ufności: 0,570,75, p < 0,001; tzn. całkowite zmniejszenie incydentów naczyniowomózgowych o 5,4 na 1000 pacjentolat), ogólnej śmiertelności o 15% (stosunek ryzyka: 0,85; 95procentowy przedział ufności: 0,780,92, p = 0,007; tzn. w wartościach bezwzględnych uniknięcie 4,3 zgonów na 1000 pacjentolat).
Niedawna metaanaliza przeprowadzona przez Gueyffiera (/. Hum. Hypertens. 1996; 10: 18) wykazała, że leczenie przeciwnadciś
Nadciśnienie tętnicze
nieniowe u chorych powyżej 60 roku życia zapobiegło wystąpieniu 9 incydentów naczyniowomózgowych i 4 poważnych incydentów wieńcowych na 1000 pacjentolat. Trzeba także podkreślić (badania SHEP, STOPHypertension), że skuteczność leczenia zmniejsza się z wiekiem, zwłaszcza powyżej 80 roku życia (Ann. Intern. Med. 1994; 121: 355362).
U chorych na nadciśnienie tętnicze powyżej 60 roku życia długoterminowe leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi (chlortalidon w dawce 12,525 mg dziennie) tylko nieznacznie wpływa na podstawowe, stale parametry metaboliczne i stężenia elektrolitów
Wykazano to w retrospektywnej analizie (Arch. Intern. Med. 1998;
158: 741751) chorych włączonych do badania SHEP. W czasie 3letniej obserwacji nie stwierdzono znaczącej różnicy pod względem zapadalności na cukrzycę pomiędzy osobami leczonymi i stosującymi placebo (8,6% nowych zachorowań vs 7,5%, p = 0,25), jednak zastosowany lek moczopędny nieznacznie wpływał na stężenie glukozy we krwi (+0,036 mg/l, tzn. +0,20 mmol/1, p < 0,01), stężenie cholesterolu całkowitego (+0,035 g/l, tzn. +0,09 mmol/1, p < 0,01), stężenie cholesterolu HDL w surowicy (0,007 g/l, tzn. 0,02 mmol/1, p < 0,01) i stężenie kreatyniny w surowicy (+0,003 g/l, tzn. 2,8/^m Leczenie przeciwnadciśnieniowe jest jednakowo korzystne u mężczyzn i u kobiet
Wykazano to na podstawie metaanalizy przeprowadzonej przez Gueyffiera (Ann. Intern. Med. 1997; 126: 761767), opartej na 7 randomizowanych próbach, obejmujących łącznie 19 975 mężczyzn i 20 802 kobiety, w których stosowano głównie /5blokery i leki moczopędne tiazydowe. U obu płci leczenie przeciwnadciśnieniowe powodowało podobne zmniejszenie względnego ryzyka incydentów naczyniowomózgowych i wieńcowych oraz ryzyka śmierci z jakiejkolwiek przyczyny i z powodu choroby sercowonaczyniowej.
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Leczenie nadciśnienia tętniczego sprzyja regresji przerostu lewej komory serca
Działanie takie wykazano na podstawie metaanalizy przeprowadzonej przez Dalhófa (Am.J. Hypertens. 1992; 5: 95110), a dotyczy to 4 podstawowych, badanych grup terapeutycznych: leków moczopędnych, /?blokerów, blokerów kanału wapniowego, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE).
Wedtug metaanalizy przeprowadzonej przez Schmiedera (JAMA 1996; 275: 15071513), opartej na 39 próbach, zmniejszenie masy lewej komory serca oceniane u 1205 chorych leczonych przez średnio 19 tygodni, narastało proporcjonalnie do obniżania się SBP (p < 0,001), a w mniejszym stopniu DBP (p = 0,08), i czasu trwania leczenia (p < 0,01).
Obie metaanalizy sugerują, że inhibitory ACE wywołują większą regresję masy lewej komory serca niż leki z innych grup.
Stwierdzenie to zostanie prawdopodobnie nieznacznie zmienione i skorygowane w ciągu kilku następnych lat w związku z rozwojem bardziej rygorystycznej metodologii opartej na zrandomizowanym, ślepym, centralnym odczytywaniu echokardiogramów. Takie postępowanie poprawi ocenę ilościową i pozwoli uniknąć zbyt częstego rozpoznawania przerostu lewej komory serca. Metoda ta była stosowana w badaniach LIVE i PRESERVE, a uzyskane wyniki mogą wpłynąć na zmianę niektórych, uprzednio dobrze udokumentowanych opinii.
W europejskim, wieloośrodkowym badaniu LIVE (l 8th Journees de L'Hypertension Arterielle, 1998) objęło 505 chorych na nadciśnienie z przerostem lewej komory serca, stosowanie indapamidu SR (1,5 mg dziennie) przez 12 miesięcy vs enalapryl (20 mg dziennie) w większym stopniu niż statystycznie porównywalne obniżenie ciśnienia tętniczego, znamiennie zmniejszało wskaźnik masy lewej komory serca, głównie przez zmniejszenie grubości ściany tylnej i przegrody.
W badaniu PRESERVE (Circulation 1998; 98 supl. I: 129) obejmującym 291 chorych z nadciśnieniem i z przerostem lewej komory serca porównywano działanie enalaprylu z nifedypiną SR. Ogólnie biorąc, leczenie przeciwnadciśnieniowe znacząco obniżało w 6. miesiącu ciśnienie tętnicze i masę lewej komory, nie obserwowano jednak różnic pomiędzy wpływem enalaprylu i nifedypiny na ten ostatni parametr.
Nadciśnienie tętnicze
Niezależnie od stosowanego leczenia zmniejszenie masy lewej komory jest ważne w aspekcie klinicznym, gdyż wiadomo, że zwiększenie masy lewej komory wpływa na wzrost chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowonaczyniowych (ponieważ zwiększa się częstość występowania przedsionkowych i komorowych zaburzeń rytmu, nasila się niedokrwienie mięśnia sercowego, a zmniejsza się relaksacja i podatność lewej komory), zwłaszcza gdy masa lewej komory jest większa niż 125 g/m2.
Według badania Framingham (N. Engl.J. Med. 1990; 322: 15611566) zwiększeniu masy lewej komory o 50 g/m2 w ciągu 4 lat towarzyszy zwiększenie względnego ryzyka śmiertelności sercowonaczyniowej o 2,21 u kobiet i 1,73 u mężczyzn.
W żadnym kontrolowanym badaniu nie wykazano jednak, że regresja przerostu lewej komory serca stanowi dodatkową korzyść w stosunku do korzyści uzyskanej poprzez samo obniżenie ciśnienia tętniczego (J. Hypertens. 1996; 14 supl.2:S95S102)
Stwierdzenie to jest ciągle aktualne, choć pojedyncze dane wskazują, że cofaniu się elektrokardiograficznych oznak przerostu lewej komory towarzyszyło zmniejszenie ryzyka wystąpienia incydentu sercowonaczyniowego (Circulation 1994; 90: 17861793).
•M Niefarmakologiczne leczenie nadciÅ›nienia może obniżać ciÅ›nienie tÄ™tnicze
• Do metod leczenia niefarmakologicznego zalicza siÄ™ postÄ™powanie zdrowotne i dietetyczne: zmniejszenie masy ciaÅ‚a w przypadku otyÅ‚oÅ›ci, zmniejszenie spożycia soli i alkoholu oraz zwiÄ™kszenie aktywnoÅ›ci fizycznej.
Badanie TAIM (Arch. Intern. Med. 1992; 152: 131136), które objęło 529 chorych z nadwagą i łagodnym nadciśnieniem (DBP 90100 mm Hg), wykazało, że zmniejszenie masy ciała przynosiło większe korzyści niż ograniczenie spożycia sodu czy zwiększenia wysiłku: utrata 4 kg obniżała DBP średnio o 2,3 mm Hg, a SBP średnio o 2,9 mm Hg. Zwiększała się także skuteczność leczenia przeciwnadciśnieniowego.
Badanie DASH (N. Engl.J. Med. 1997; 336: 11171124) obejmujące 459 chorych z łagodnym nadciśnieniem (SBP < 160 mm Hg i DBP między 80 a 95 mm Hg) wykazało, że dieta zawierająca
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
dużo warzyw, owoców oraz produktów mlecznych o niskiej zawartości tłuszczów, zwłaszcza tłuszczów nasyconych, stosowana przez 3 tygodnie znacząco obniża ciśnienie tętnicze.
Stosowanie się do zaleceń niefarmakologicznych zmniejsza się jednak wraz z upływem czasu. W badaniu TOMHS (JAMA 1993; 270:
713724) obejmującym 902 chorych z łagodnym nadciśnieniem (DBP pomiędzy 90 a 99 mm Hg) wyraźnie wykazano, że po upływie l roku monoterapia skuteczniej zapobiegła występowaniu powikłań sercowonaczyniowych niż sam zdrowy tryb życia i przestrzeganie diety.
Przez długi czas jedynie leki moczopędne i/3blokery, stosowane jako leki pierwszego wyboru w prewencji pierwotnej, stanowiły grupy terapeutyczne, których wpływ na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z powodu nadciśnienia został potwierdzony (/. Hypertens. 1996; 14: 929933)
Wydaje się, że w tym aspekcie leki moczopędne są równie skuteczne jak ^blokery: w badaniach MRC (BMJ 1985;291:97104) i HAPPHY (/. Hypertens. 1987; 5: 571572) zmniejszały one chorobowość i śmiertelność związaną z nadciśnieniem. Należy jednak podkreślić, że w żadnym z tych badań nie zaplanowano wykazania różnic pomiędzy skutecznością tych 2 grup terapeutycznych, które były zlecane łącznie w ponad połowie wszystkich przypadków.
W metaanalizie przeprowadzonej przez Psaty'ego (JAMA 1997;
277: 739745), opartej na 18 randomizowanych próbach klinicznych z zastosowaniem placebo, obejmujących łącznie 48 220 chorych z nadciśnieniem, ze średnim okresem obserwacji wynoszącym 5 lat, oceniono skuteczność leczenia nadciśnienia lekami pierwszego wyboru. Betablokery i tiazydy w małych dawkach (12,525 mg chlortalidonu lub hydrochlorotiazydu) vs placebo znacząco zapobiegały występowaniu powikłań naczyniowomózgowych i zastoinowej niewydolności serca. Małe dawki tiazydów zmniejszały również zapadalność na incydenty wieńcowe, śmiertelność z przyczyn sercowonaczyniowych i śmiertelność ogólną.
U osób starszych leki moczopędne są skuteczniejsze niż /?blokery
Wykazano to w metaanalizie przeprowadzonej przez Messerliego, opartej na 10 próbach klinicznych, obejmujących 16 164 cho
Nadciśnienie tętnicze 9
rych z nadciśnieniem (izolowanym nadciśnieniem skurczowym lub rozkurczowym), w wieku ponad 60 lat, leczonych jednym lekiem pierwszego wyboru. W okresie obserwacji wynoszącym średnio 5 lat leki moczopędne kontrolowały ciśnienie tętnicze u 2/3 chorych (vs mniej niż u 1/3 chorych leczonych/3blokerami) i zmniejszały względne ryzyko wystąpienia śmiertelnych i niezakończonych zgonem incydentów naczyniowomózgowych o 33% (stosunek ryzyka: 0,67), podczas gdy/3blokery zmniejszały jedynie względne ryzyko niezakończonych zgonem zdarzeń naczyniowomózgowych o 26% (stosunek ryzyka: 0,74). Leki moczopędne znacząco zmniejszały również częstość występowania incydentów wieńcowych, śmiertelność z przyczyn sercowonaczyniowych i ogólną śmiertelność, podczas gdy /5blokery nie wpływały na te 3 parametry.
^y Leki z grupy blokerów kanału wapniowego są obecnie przedmiotem sporów, ożywionych z powodu opublikowania korzystnych wyników badań STONE, SYSTEUR, VHAS i SYSTChina (zob. s. 38) oraz mniej korzystnych wyników badania ABCD (zob. s. 40)
^y Ostatnio po raz pierwszy wykazano skuteczność inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) w prewencji pierwotnej
Badanie CAPPP (Lancet 1999; 353: 611616) objęto 10 985 chorych z nadciśnieniem, włączonych w 536ośrodkach w Szwecji i Finlandii, którzy po randomizacji otrzymywali w warunkach próby otwartej (metodaPROBE, zob. s. 15) albo kaptopryl (50100 mg dziennie) zlecany w razie konieczności razem z lekiem moczopędnym albo /3bloker, albo lek moczopędny (przepisywany razem z innym lekiem, gdy wystąpiła taka konieczność) w celu uzyskania DBP < 90 mm Hg. Przy średnim czasie obserwacji wynoszącym 6,1 lat kaptopryl wywierał taki sam wpływ na główny cel badania to znaczy na złożone kryterium, obejmujące zawały zakończone lub niezakończone zgonem, śmiertelne lub niezakończone zgonem incydenty naczyniowomózgowe i inne przyczyny śmiertelności sercowonaczyniowej jak leczenie innego typu. Pierwotny cel osiągnięto u 363 chorych (11,1 na lOOOpacjentolat) vs 335 [10,2 na 1000 pacjentolat; stosunek ryzyka: 1,05 (95procentowy przedział ufności: 0,901,22), p = 0,52]. Śmiertelność sercowonaczyniowa była niższa przy stosowaniu kaptoprylu [76 vs 95 przypadków; stosunek ryzyka: 0,77 (95procentowy przedział ufności: 0,571,04), p = 0,092]. Częstość występowania
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
zawałów serca zakończonych zgonem lub nie była podobna (162 vs 161), ale śmiertelne i niezakończone zgonem przypadki udaru byiy częstsze w grupie leczonej kaptoprylem [189 vs 148; stosunek ryzyka: 1,25 (9 5procentowy przedział ufności: l,011,55), p = 0,044].
U chorych na cukrzycę i nadciśnienie tętnicze ścisła kontrola ciśnienia zmniejsza liczbę powikłań i śmiertelność związaną z cukrzycą
Wykazano to w badaniu UKPDS 38 (BMJ 1998; 317: 703713), w którym porównano 2 sposoby kontroli ciśnienia tętniczego u 1148 chorych na nadciśnienie (średnie ciśnienie tętnicze: 160/ /94 mm Hg) i cukrzycę typu 2: ścisłą kontrolę (758 chorych) opartą głównie na stosowaniu kaptoprylu (2550 mg 2 razy dziennie) lub atenololu (50100 mg dziennie) w celu obniżenia ciśnienia tętniczego poniżej 150/85 mm Hg i mniej ścisłą kontrolę (390 chorych), w której unikano stosowania inhibitorów ACE lub /3blokerów, mającą na celu uzyskanie wartości ciśnienia tętniczego poniżej 180/105 mm Hg.
Przy przeciętnym okresie obserwacji wynoszącym 4,8 lat ścisła kontrola ciśnienia tętniczego ułatwiała skuteczniejsze obniżenie ciśnienia tętniczego niż kontrola mniej ścisła (144/82 mm Hg vs 154/87 mm Hg, p < 0,0001); zmniejszała liczbę poważnych powikłań sercowonaczyniowych związanych z cukrzycą (głównie nagły zgon, zawał serca zakończony lub niezakończony zgonem, niewydolność serca, chorobę wieńcową, incydent naczyniowomózgowy, niewydolność nerek) o 24% (95procentowy przedział ufności: 838%, p = 0,0046), liczbę zgonów związanych z cukrzycą (nagły zgon, zgon związany z zawałem serca, incydent naczyniowomózgowy, niewydolność nerek lub choroba naczyń obwodowych) o 32% (95procentowy przedział ufności: 651%, p = 0,019), liczbę incydentów naczyniowomózgowych o 44% (95procentowy przedział ufności: 1165%, p = 0,013) i następstw z mikroangiopatii o 37% (95procentowy przedział ufności: 1156%, p = 0,0092). Zarysowała się tendencja do zmniejszenia ogólnej śmiertelności (p = ns); o 47% zmniejszyła się liczba chorych z osłabioną ostrością wzroku (95procentowy przedział ufności:
770%, p = 0,004).
Ścisłą kontrolę ciśnienia tętniczego osiągano dzięki częstszemu stosowaniu przynajmniej 3 leków przeciwnadciśnieniowych (przepisanych w 29% przypadków), a jednak koszt takiego leczenia jest niższy od leczenia mniej agresywnego, gdyż jak wykazało badanie
Nadciśnienie tętnicze 11
UKPDS 40 (BM; 1998; 317: 720726) wyraźnie ograniczona zostaje częstość powikłań.
^^ Wykazano, ze u chorych na nadciÅ›nienie i cukrzycÄ™ kaptopryl i atenolol skutecznie obniżajÄ… wartoÅ›ci ciÅ›nienia tÄ™tniczego i zmniejszajÄ… ryzyko powikÅ‚aÅ„ sercowonaczyniowych •w przebiegu makroangiopatii i nasilonej retinopatii
Wykazano to w badaniu UKPDS 39 (BMJ 1998; 317: 713720), w którym nie stwierdzono różnic dotyczących szkodliwego bądź korzystnego wpływu pomiędzy kaptoprylem a atenololem (odsetek chorych, u których wystąpił epizod hipoglikemii był podobny w obu tych grupach. W grupie leczonych atenololem obserwowano nieznacznie większy przyrost masy ciała), co sugeruje, że ważniejsze jest prawdopodobnie obniżenie ciśnienia tętniczego niż zastosowany sposób leczenia.
^^ Kontrola ciśnienia tętniczego u chorych na nadciśnienie jest ciągle daleka od doskonałości
Od czasów badań NAHNES II (19761980) do pierwszej fazy badań NAHNES III (19881991) odsetek Amerykanów z rozpoznanym nadciśnieniem wzrósł z 51% do 73%. W tym samym okresie odsetek chorych leczonych z powodu nadciśnienia wzrósł z 31% do 55%, podczas gdy odsetek chorych, u których ciśnienie tętnicze zostało obniżone poniżej 140/90 mm Hg wzrósł z 10% do 29% (Hypertension 1995; 26: 6069). Pamiętając o tym, że około 50 milionów Amerykanów ma nadciśnienie tętnicze, należy podkreślić, że u 3/4 z nich ciśnienie tętnicze stale jest większe niż 140/90 mm Hg (Hypertension 1995; 25: 305313).
W badaniu Berlowitza (N. Engl. ]. Med. 1998; 339: 19571963), które trwało około 2 lat i objęto 800 mężczyzn chorych na nadciśnienie od średnio 12,6 ą 5,3 lat, w wieku średnio 65 ą 9,1 lat, u 40% chorych ciśnienie tętnicze było wyższe niż 160/90 mm Hg, pomimo że przeprowadzono więcej niż 6 kontroli lekarskich w ciągu roku. Bardziej intensywne leczenie pozwalało istotnie lepiej kontrolować ciśnienie tętnicze (p < 0,01), gdyż w tej grupie SBP zmniejszyło się o 6,3 mm Hg w czasie 2letniej obserwacji, a w grupie chorych leczonych mniej intensywnie wzrosło o 4,8 mm Hg.
Nie dziwi więc, że jak wykazano w badaniu Glasgow Blood Pressure Clinic (J. Hypertens. 1986; 4: 141156), ryzyko śmierci (ogólne i z przyczyn sercowonaczyniowych) u chorych na nadciśnienie obu płci jest ciągle 5 razy większe niż w populacji o prawidłowym ciśnieniu tętniczym.
Leczenie chorób sercowonaczvniowvch
Kwestie nierozstrzygnięte j
• Choć wiadomo obecnie, że SBP jest lepszym niż DBP wskaźnikiem ryzyka chorób sercowonaczyniowych, nie ustalono dotÄ…d wpÅ‚ywu stosunku dawki leku do jego skutecznoÅ›ci na wahania SBP ani wpÅ‚ywu na ten parametr prawdopodobnych różnic skutecznoÅ›ci różnych grup leków przeciwnadciÅ›nieniowych, ponieważ we wszystkich badaniach porównawczych jedynym kryterium doboru dawki leku byÅ‚y wahania wartoÅ›ci DBR
• Jakie jest kliniczne znaczenie izolowanego nadciÅ›nienia biaÅ‚ego fartucha? Jaka jest faktyczna wartość ambulatoryjnego monitorowania ciÅ›nienia tÄ™tniczego i pomiarów wykonywanych samodzielnie przez chorego przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych dotyczÄ…cych leczenia nadciÅ›nienia?
• Do jakich wartoÅ›ci należy obniżać ciÅ›nienie tÄ™tnicze (zob. s. 30)?
• Czy zmniejszenie masy lewej komory serca wpÅ‚ywa na chorobowość i Å›miertelność?
• Czy nowe leki przeciwnadciÅ›nieniowe (blokery kanaÅ‚u wapniowego, inhibitory konwertazy angiotensyny, inhibitory receptora AT1 angiotensyny II) wykazujÄ… wyższość nad lekami moczopÄ™dnymi i/?blokerami pod wzglÄ™dem wpÅ‚ywu na chorobowość i Å›miertelność z przyczyn sercowonaczyniowych?
• Czy poszczególne grupy leków przeciwnadciÅ›nieniowych w różnym stopniu zmniejszajÄ… chorobowość z przyczyn sercowonaczyniowych? Nie opublikowano jeszcze wyników żadnej próby klinicznej dotyczÄ…cej prewencji pierwotnej lub wtórnej, której celem byÅ‚oby wykazanie takiej różnicy.
• Czy korzystny wpÅ‚yw stosowania nitrendypiny wykazany w badaniach SYSTEUR i SYSTChina przemawia za stosowaniem innych blokerów kanaÅ‚u wapniowego nowej generacji, jak amiodypina czy felodypina?
• Jakie znaczenie w leczeniu nadciÅ›nienia tÄ™tniczego majÄ… staÅ‚e kombinacje leków, zwÅ‚aszcza kombinacje maÅ‚ych dawek (zob. s. 20)?
Nadciśnienie tętnicze 13
Jeżeli przy stosowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających małe dawki estrogenów lub jedynie progestagenów występuje wzrost ciśnienia tętniczego, to czy jest on porównywalny ze zmianami, jakie u niektórych kobiet wywołuje stosowanie klasycznych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen i progesteron?
Podział nadciśnienia uwzględniający uszkodzenia narządów
(J. Hypertens. 1993; 11: 905918)

Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Główne zalecenia międzynarodowe
Piąty raport JNC na temat wykrywania, oceny i leczenia podwyższonego ciśnienia tętniczego (Arch. Intern. Med. 1993; 153:
154183)
Drugie Zebranie Robocze British Society of Hypertension: wytyczne postępowania w nadciśnieniu pierwotnym (BMJ 1993;
306:983987)
Raport grupy roboczej narodowego programu edukacyjnego dotyczącego podwyższonego ciśnienia tętniczego o nadciśnieniu u osób starszych (Hypertension 1994; 23: 275285)
Szósty raport JNC na temat wykrywania, oceny i leczenia podwyższonego ciśnienia tętniczego (Arch. Intern. Med. 1997; 157:
24132446)
Połączone zalecenia brytyjskie dotyczące prewencji choroby wieńcowej w praktyce klinicznej (Heart 1998; 80 supl. 2: S1S29)
Wytyczne WHO/ISH z 1999 roku dotyczÄ…ce postÄ™powania •w Å‚agodnym nadciÅ›nieniu (J. Hypertens. 1999; 17: 151183)
Definicja nadciśnienia według WHO/ISH
(Hypertension 1999; 17: 151183)
Za nadciśnienie przyjmuje się wartość SBP wynoszącą co najmniej 140 mm Hg i/lub wartość DBP wynoszącą co najmniej 90 mm Hg u osób niestosujących leków przeciwnadciśnieniowych.
Nadciśnienie tętnicze
Podział nadciśnienia według JNCVI*
(Arch. Intern. Med. 1997; 157: 24132446)
Metoda PRÓBĘ
(Blond Press. 1992; l: 113119)
Jest to nowe podejście metodologiczne, stanowiące bardziej pragmatyczną alternatywę klasycznej metody podwójnie ślepej próby. Polega ono na ściślej, centralnej randomizacji chorych, przy czym badanie jest wykonywane w warunkach jawnego oznakowania leków. Wyniki analizowane są jednak metodą ślepą przez niezależny zespół ekspertów informowanych o rodzaju zastosowanego leczenia dopiero po analizie wyników. Taka metoda, bardziej przypominająca zwykłą praktykę kliniczną, pozwala na lepszą współpracę chorego podczas leczenia.

Kiedy należy rozpocząć leczenie nadciśnienia?

Praktyczne aspekty leczenia nadciśnienia

Według WHO w praktyce nie wolno opierać decyzji o leczeniu nadciśnienia wyłącznie na wartościach SBP i DBP należy również uwzględnić ocenę ogólnego ryzyka powikłań sercowonaczyniowych (J. Hypertens. 1996; 14: 929933).
• Leczenie jest konieczne, gdy SBP > 160 mm Hg lub DBP > 95 mm Hg.
• Gdy SBP wynosi 140160 mm Hg, a DBP 9095 mm Hg (tzw. nadciÅ›nienie graniczne), rokowanie pod wzglÄ™dem wystÄ…pienia chorób ukÅ‚adu sercowonaczyniowego jest dobre, jeżeli nie wystÄ™pujÄ… inne czynniki ryzyka. W przeciwnym razie ryzyko caÅ‚kowite znaczÄ…co wzrasta. Wdrożenie leczenia przeciwnadciÅ›nieniowego zależy wiÄ™c od stopnia indywidualnego ryzyka caÅ‚kowitego, które można Å‚atwo ocenić na podstawie wczeÅ›niej stworzonych tabel (Eur. Heart f. 1994; 15: 13001331).
Regularna kontrola lekarska może wystarczać u chorych o niskim ryzyku (510% zdarzeń na 10 lat). Leczenie jest wskazane u chorych o wyższym ryzyku (> 20% zdarzeń na 10 lat) lub przy istnieniu uszkodzeń narządowych (mózgowych, mięśnia sercowego, nerek itp.), które dramatycznie zwiększają bezwzględne ryzyko.
Istotne jest, aby nie leczyć łagodnego i umiarkowanego nadciśnienia od razu: ważna jest trwająca wiele tygodni, a nawet miesięcy, obserwacja, dzięki której można określić rzeczywiste wartości ciśnienia tętniczego oraz stały charakter nadciśnienia.
Leczenie poprawia jakość życia chorych na nadciśnienie, ponieważ usuwa liczne objawy lub zmniejsza ich nasilenie; niektóre z nich jedynie retrospektywnie można skojarzyć z wysokimi wartościami ciśnienia tętniczego. Obecnie wiadomo, że nadciśnienie nie jest, jak wcześniej sądzono, schorzeniem zupełnie bezobjawowym.
Placebo obniża ciśnienie tętnicze u chorych na nadciśnienie. W badaniu Yeterans Comparative Study (N. Engl.J. Med. 1993;
328: 914921) obniżone wartości ciśnienia tętniczego, stwierdzone w 4. i 8. tygodniu u 1/3 chorych, utrzymywały się po roku u 25% osób.
Według WHO (/. Hypertens. 1996; 14: 929933) terapia skojarzona z zastosowaniem 2 lub 3 leków z różnych grup konieczna jest u ponad 50% chorych na nadciśnienie.
Nie ma przeciwwskazań do stosowania hormonalnej terapii zastępczej niskimi dawkami estrogenu u kobiet w okresie pomenopauzalnym, pod warunkiem zapewnienia częstszej kontroli ciśnienia tętniczego (J. Hypertens. 1996; 14: 929933).
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Miejsce leków moczopędnych w leczeniu nadciśnienia
(Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1996; 89 supl. 4: 3943)
Mechanizm działania leków moczopędnych w nadciśnieniu nie został całkowicie wyjaśniony. Początkowo działają one poprzez niewielkie zmniejszenie objętości krążącej krwi i rzutu serca, a następnie wywierając bezpośredni wpływ na włókna mięśni gładkich ściany letniczek, obniżają obwodowy opór naczyń. Ich swoistemu działaniu przeciwnadciśnieniowemu towarzyszy zwiększenie korzystnego wpływu stosowania diety ubogosodowej i inhibitorów konwertazy angiotensyny.
Leki moczopędne są najskuteczniejszymi lekami stosowanymi w leczeniu skojarzonym z większością leków przeciwnadciśnieniowych. Nie można uznać, że nadciśnienie jest oporne na leczenie, dopóki nie zastosuje się leku moczopędnego.
Aby leki moczopędne były skuteczne, muszą być stosowane w małych dawkach. Przy dużych dawkach zwiększa się częstość występowania działań niepożądanych.
Osoby rasy czarnej chore na nadciśnienie są szczególnie wrażliwe na działanie leków moczopędnych.
Nadciśnienie tętnicze
Miejsce /?blokerów w leczeniu nadciśnienia
Skuteczność /:?blokerów w leczeniu nadciśnienia wykazał w 1964 roku Prichard, który badając ich użyteczność jako środków przeciwdławicowych u chorych na niewydolność wieńcową, odkrył ich właściwości przeciwnadciśnieniowe (BMJ 1964; l: 12271228). Działanie to jest specyficzne dla wszystkich /Jblokerów, niezależnie od ich lipofilności czy hydrofilności, kardioselektywności czy wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej.
Bezpośrednio po podaniu /5blokera zmniejsza się rzut serca, jednak ciśnienie tętnicze nie obniża się natychmiast. Spowodowane jest to odruchowym wzrostem oporu obwodowego, wywołanym zmniejszeniem rzutu serca. Efekt leczniczy stwierdzany jest po 2448 godzinach: ciśnienie tętnicze obniża się wraz ze spadkiem oporu obwodowego, a stopień obniżenia różni się w zależności od zastosowanego /3blokera (początek działania jest bardziej gwałtowny po zastosowaniu kardioselektywnego /^blokera i cząsteczek o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej).
Niezależnie od rodzaju /?blokera działanie przeciwnadciśnieniowe, którego mechanizm ciągle nie jest w pełni poznany, związane jest ze zmniejszeniem oporu obwodowego. Jest ono spowodowane przez wiele czynników, w tym: zmniejszenie napięcia wspólczulnego, zmniejszone wydzielanie reniny, a przez to zmniejszone wytwarzanie angiotensyny, zmniejszone wydzielanie aldosteronu, zwiększoną syntezę prostacykliny i zmniejszoną tromboksanu, uwalnianie NO przez śródblonek i stymulację wydzielania przedsionkowego czynnika natriuretycznego.
Około 50% chorych reaguje na wyłączne leczenie /?blokerem w zwykłej dawce. W wypadku braku efektu leczenia, zastosowanie innego /5blokera jest z reguły nieskuteczne.
Leczenie chorób s^0"'0"3")'"1""^
Zasady prowadzenia terapii skojar^o"^ matymi dawkami leków przeciwnadciśnieniowych
Pod względem skuteczności
• jedynie u 4050% chorych można kontrolować nadciÅ›nienie, stosujÄ…c monoterapiÄ™;
• poÅ‚Ä…czenie 2 leków przeciwnadciÅ›nieniowych ^ niskich dawkach, dziaÅ‚ajÄ…cych poprzez różne mechanizmy ° odmiennym punkcie uchwytu, zwiÄ™ksza prawdopodobieÅ„stwo uzyskania kontroli ciÅ›nienia tÄ™tniczego;
• poÅ‚Ä…czenie 2 leków przeciwnadciÅ›nieniowych ^ niskich dawkach jest prawdopodobnie tak samo skuteczne JÄ…Å‚* zastosowanie zwykÅ‚ej dawki jednego leku.
Pod względem bezpieczeństwa
• poÅ‚Ä…czenie 2 różnych klas leków przeciwnadP51116*110^^!1 przynajmniej częściowo pozwala na wzajemnie zwrotne zniesienie kontrregulacji;
• poÅ‚Ä…czenie 2 leków w niskich dawkach prawdopodobnie zmniejsza nasilenie zależnych od dawki dziaÅ‚aÅ„ niepożądanych.
Wpływ zwiększonej podaży potasu w diecie na ciśnienie tętnicze
W metaanalizie przeprowadzonej przez Wheltona (JAMA 1997;
277: 11241132), opartej na 33 randomizowanyfr11 badaniach, które objęły łącznie 2609 chorych na nadciśnienia oceniono wpływ doustnej suplementacji potasu na ciśnienie tętnicze. Suplementacja potasu znacząco zmniejszała SBP i DBP średnio o odpowiednio 3,11 mm Hg i 1,97 mm Hg. Wpływ ten zaznaczał się wyraźniej, gdy utrzymano wysoką podaż sodu.
Nadciśnienie tętnicze
Wplyw zmniejszenia podaży sodu w diecie na ciśnienie tętnicze
W metaanalizie przeprowadzonej przez Midgleya (JAMA 1996;
275: 15901597), opartej na 28 randomizowanych próbach, obejmujących łącznie 1131 chorych na nadciśnienie, wykazano, że zmniejszenie dziennego wydalania sodu o 100 mmol znamiennie obniża SBP średnio o 3,7 mm Hg i DBP średnio o 0,9 mm Hg. W porównaniu z całą populacją chorych na nadciśnienie, reakcja na dietę niskosodową jest wyraźniejsza u chorych w wieku powyżej 45 lat. U tych chorych zmniejszenie dziennego wydalania sodu o 100 mmol znamiennie obniża SBP średnio o 6,3 mm Hg i DBP średnio o 2,2 mm Hg.
Metaanaliza opracowana przez Graudala (JAMA 1998; 279:
13831391) potwierdziła te dane. W 58 próbach dotyczących chorych na nadciśnienie zmniejszeniu poboru sodu, ocenianemu na podstawie zmniejszenia średniego dziennego wydalania sodu o 118 mmol, towarzyszyło obniżenie SBP o 3,9 mm Hg (95procentowy przedział ufności: 3,04,8 mm Hg, p < 0,001) i DBP o 1,9 mm Hg (95procentowy przedział ufności: 1,32,5 mm Hg, p < 0,001). W 56 próbach wykonanych u osób z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego zmniejszenie dziennego poboru sodu (średnio o 160 mmol) obniżało SBP o 1,2 mm Hg (95procentowy przedział ufności: 0,61,8 mm Hg, p < 0,001) i DBP o 0,26 mm Hg (95procentowy przedział ufności: 0,30,12 mm Hg, p = 0,12, p = ns). Stężenie reniny w osoczu zwiększyło się 3,6 razy (p < 0,001), a stężenie aldosteronu 3,2 razy (p < 0,001); wzrost ten był proporcjonalny do stopnia zmniejszenia poboru sodu.
Powyższe wyniki nie potwierdzają zatem słuszności zmniejszania dziennego poboru sodu w całej populacji. Postępowanie takie powinno być zalecane tylko w grupie chorych na nadciśnienie tętnicze jako leczenie wspomagające.
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Nadciśnienie tętnicze u dzieci
(N. EngLJ. Med. 1996; 335: 19681973)
Nadciśnienie może być rozpoznane dopiero po wykonaniu 3 kolejnych pomiarów w trakcie 3 kolejnych badań. Rzeczywista częstość występowania nadciśnienia u dzieci jest więc znacznie niniejsza niż 5% i wynosi prawdopodobnie około 1%.
Nadciśnienie u dzieci ma najczęściej możliwą do wykrycia etiologię, a spowodowane jest przede wszystkim chorobą nerek lub naczyń.
Zalecane postępowanie terapeutyczne obejmuje, w większym nawet stopniu niż u osób dorosłych, zmniejszenie masy ciała i wykonywanie regularnych ćwiczeń fizycznych (nie wykazano, aby u dzieci chorych na łagodne i umiarkowane nadciśnienie tętnicze występowało zwiększone ryzyko incydentu sercowonaczyniowego w czasie zorganizowanych zajęć sportowych).
Lekami pierwszego wyboru są inhibitory konwertazy angiotensyny lub blokery kanału wapniowego, gdyż są one zwykle skuteczne i wywołują niewiele działań niepożądanych. Można jednak wybierać określony lek, a wszystkie leki stosowane u dorosłych są skuteczne również u dzieci.
Brak danych pochodzących z obserwacji odległych, dotyczących związku pomiędzy wartościami ciśnienia tętniczego w dzieciństwie lub w wieku młodzieńczym a ryzykiem chorób układu sercowonaczyniowego w wieku dorosłym.
Nadciśnienie tętnicze u dzieci SBP i DBP > 95 centyla
(Pediatrics 1996; 98: 649658)
^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^3 ^^^^^^^^^^^^^^^^^U^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^nnw^^^^^^^^l
^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^s^^^^^^^Bw
fs^^O^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^S
Nadciśnienie tętnicze
Ambulatoryjny pomiar ciśnienia tętniczego
(Ann. Intern. Med. 1993; 118: 867882)
W stanie czuwania prawidłowe wartości ciśnienia tętniczego wynoszą < 135/85 mm Hg, a w czasie snu < 120/75 mm Hg. U większości osób ciśnienie tętnicze obniża się w nocy o 1020%.
Uszkodzenie narządów spowodowane nadciśnieniem, szczególnie przerost lewej komory serca, ściślej koreluje z ambulatoryjnym pomiarem ciśnienia tętniczego niż z pomiarem wykonanym w szpitalu lub w poradni.
Samodzielne mierzenie ciśnienia tętniczego przez chorego
(Am.J. Hypertens. 1997; 9: 111 i 1997; 10: 409418)
Ciśnienie tętnicze osoby chorej na nadciśnienie zwykle jest wyższe przy pomiarze wykonywanym w szpitalu lub poradni (Lancet 1997; 349: 454457). Nie ustalono dotąd jednoznacznie górnej wartości prawidłowego ciśnienia tętniczego mierzonego w domu, jednak wartości 135/85 mm Hg lub większe należy uznawać za podwyższone.
Badania w toku: porównanie leków moczopędnych i /^blokerów z nowymi grupami terapeutycznymi
ALLHAT Różne grupy leków przeciwnadciśnieniowych (chlortalidon, amiodypina, doksazosyna, lizynopryl) i leki obniżające stężenia lipidów? (prawastatyna vs typowe leczenie) u 40 000 chorych na nadciśnienie w wieku > 55 lat z umiarkowaną hipercholesterolemią, w obserwacji trwającej 5 lat (Am.J. Hypertens. 1996; 9: 342360).
ASCOT Atenolol vs amiodypina, łączone następnie z odpowiednim lekiem tiazydowym i peryndoprylem u 18 000 chorych na nadciśnienie z umiarkowaną hipercholesterolemią (stężenie cholesterolu w surowicy a 6,5 mmol/1, tj. 2,5 g/l); 5letni okres obserwacji; w razie konieczności do każdego stosowanego połączenia 2 leków dołączana jest doksazosyna GITS; w jednej z 2 strategii leczenia oceniany jest także wpływ atorwastatyny vs placebo (Am.J. Hypertens. 1998; 11: 9A10A).
CONVINCE Werapamil vs leki moczopędne lub ^blokery u 15 000 chorych na nadciśnienie; 5letni okres obserwacji.
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
CPHRP ffblokery vs /5blokery vs inhibitory ACE vs leki moczopędne; u 5000 chorych na nadciśnienie w obserwacji trwającej 15 lat.
INSIGHT Leki moczopędne vs nifedypina SR u 6600 chorych na nadciśnienie; 3letni okres obserwacji (/. Hwn. Hypertens. 1996; 10 supl. 3: S157S160).
INVEST Werapamil w dawce 240 mg dziennie vs atenolol w dawce 50 mg dziennie stosowane przez 6 tygodni u 27 000 chorych na nadciśnienie z niewydolnością wieńcową; dopuszczalne jest leczenie skojarzone werapamilem z trandolaprylem w dawce 2 mg dziennie, a następnie 4 mg dziennie, lub hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg dziennie; w drugiej grupie badanych dawkę atenololu zwiększa się do 100 mg dziennie, następnie łączy z trandolaprylem w dawce 2 mg dziennie (/. Am. CoH. Cardiol. 1998; 32: 12281237).
NORDIL Leki moczopędne lub /3blokery vs diitiazem u 12 000 chorych na nadciśnienie; 5letni okres obserwacji (BloodPress 1993; 2: 312321).
STOP Badanie z 4Ietnim okresem obserwacji przeprowadzę Hyperten ne u 6628 chorych na nadciśnienie powyżej 70 roku sion 2 życia; 3 strategie leczenia: l. /?blokery (atenolol, metoprolol lub pindolol) lub leki moczopędne; 2. felodypina lub isradypina; 3. enalapryl lub lizynopryl (Blood Press 1993; 2:136141).
Badania w toku: cele szczególne
Prewencja incydentów naczyniowomózgowych
PROGRESS Peryndopryl w prewencji nawracających incydentów? naczyniowomózgowych u 6000 chorych z prawidłowym ciśnieniem tętniczym lub u chorych z leczonym nadciśnieniem; w 4Ietniej obserwacji (J. Hypertens. 1995; 13:18691873).
Cechy elektrokardiograficzne przerostu lewej komory serca
LIFE Losartan vs atenolol u 8300 chorych na nadciśnienie z elektrokardiograficznymi cechami przerostu lewej komory serca; 4letni okres obserwacji (Am. J. Hypertens. 1997; 10:705713).
Nadciśnienie tętnicze
Badania w toku dotyczące osób starszych, chorych na cukrzycę i chorych z grupy wysokiego ryzyka
ANBP 2 Inhibitory konwertazy angiotensyny vs leki moczopędne u 6000 starszych chorych na nadciśnienie; 5letni okres obserwacji (Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1997;
24: 188192).
CSG Irbesartan u chorych na cukrzycę typu 2 z nadciśnieniem i nefropatią.
HOPE Ramipryl vs placebo u 9541 chorych obciążonych wysokim ryzykiem; 5letni okres obserwacji (Can.J. Cardiol. 1996;12:127137).
HYVET Indapamid SR w dawce 1,5 mg dziennie; dopuszczalne połączenie z peryndoprylem w dawce 2 mg dziennie lub 4 mg dziennie u osób w podeszłym wieku (> 80 rź.) (7. Hum. Hypertens. 1994; 8: 631632); 5letni okres obserwacji; prewencja pierwotna i wtórna incydentów naczyniowomózgowych.
SCOPE Kandezartan vs placebo u 4000 chorych na nadciśnienie (SBP: 160179 mm Hg i/lub DBP: 9099 mm Hg) w wieku 7089 lat; 3letni okres obserwacji.
SHELL Lacydypina vs leki moczopędne u 4800 chorych w wieku powyżej 60 lat z izolowanym nadciśnieniem skurczowym, w obserwacji trwającej 2,55 lat (/. Hypertens. 1995;13 supl. 4:S35S39).
VALUE Valsartan (80160 mg dziennie) vs amiodypina (510 mg dziennie); możliwe leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem (12,525 mg dziennie); 14 000 chorych na nadciśnienie w wieku 5085 lat, z hipercholesterolemią u 50% i cukrzycą u ponad 30%.
Nadciśnienie tętnicze a incydenty naczyniowomózgowe
Badania epidemiologiczne, a zwłaszcza badanie Framingham (JAMA 2970;
214: 301310), wyraźnie wyka.za.ly, ze wartości ciśnienia tętniczego korelują z ryzykiem incydentów sercowonaczyniowych: jakiekolwiek podwyższenie średniego rozkurczowego ciśnienia tętniczego zwiększa względne ryzyko incydentów naczyniowamózgowych i wieńcowych.
Prewencja pierwotna
Obecny stan wiedzy j
^y Ryzyko chorób układu sercowonaczyniowego ściśle koreluje z SBP i DBP
Zwiększa się ono wraz ze wzrostem SBR Nie określono granicznej wartości prawidłowego ciśnienia tętniczego, poniżej której nie występuje takie ryzyko. Istnieje ono zatem nawet w łagodnym nadciśnieniu (90104 mm Hg), dotyczy w równym stopniu obu pici i zwiększa się wraz z wiekiem.
^y Leczenie nadciśnienia zmniejsza częstość występowania incydentów sercowonaczyniowych, a zwłaszcza incydentów naczyniowomózgowych (JAMA 1970; 214: 301310)
Według metaanalizy przeprowadzonej przez Collinsa (Lancet 1990; 335: 827838), dotyczącej łagodnego i umiarkowanego nadciśnienia, obniżenie DBP o 56 mm Hg zmniejsza w ciągu 5 lat częstość występowania śmiertelnych lub niezakończonych zgonem incydentów naczyniowomózgowych o 42% (p < 0,0001) i częstość występowania incydentów wieńcowych o 14% (p < 0,001).

Korzystny wpływ leczenia przeciwnadciśnieniowego wykazano w wypadku stosowania leków moczopędnych, Rblokerów oraz, niedawno, blokerów kanału wapniowego (nifedypiny SR w badaniu STONE, nitrendypiny w badaniach SYSTEUR i SYSTChina)
Jedyne dostępne dane dotyczące inhibitorów konwertazy angiotensyny uzyskano w badaniu CAPPP (zob. s. 9), w którym wykazano, że kaptopryl wywierał porównywalny z /?blokerami lub lekami moczopędnymi wpływ na obniżenie ciśnienia tętniczego oraz na prewencję występowania wszystkich incydentów sercowonaczyniowych. Przy stosowaniu kaptoprylu obserwowano jednak większą częstość niezakończonych zgonem incydentów naczyniowomózgowych. Nie oceniono dotąd długoterminowej skuteczności antagonistów receptora AT1 angiotensyny II.
Oszacowano skuteczność leczenia nadciśnienia skurczowego u osób starszych [badania SYSTEUR, SYSTChina (zob.
s. 3)]
We wszystkich 4 metaanalizach [Mac Mahona i Rodgersa, Insua, Pearce'a, Gueyffiera (zob. s. 3 i 4)], z których każda obejmowała 12 00016 000 chorych w wieku powyżej 60 lat, wykazano przy średnim 5letnim okresie obserwacji, że leczenie nadciśnienia zmniejsza o 35% względne ryzyko śmiertelnych i niezakończonych zgonem incydentów naczyniowomózgowych oraz o 1825% ryzyko incydentów wieńcowych poprzez średnie obniżenie ciśnienia tętniczego o 15/6 mm Hg. Zmniejszenie względnego ryzyka incydentów naczyniowomózgowych u osób starszych jest podobne do obserwowanego u osób poniżej 60 roku życia, jednak bezwzględne zmniejszenie liczby incydentów naczyniowomózgowych jest 2krotnie większe. Według Gueyffiera dzięki leczeniu można zapobiec rocznie 10 incydentom sercowonaczyniowym na 1000 leczonych chorych.
Kwestie nierozstrzygnięte i
• DokÅ‚adny charakter incydentów naczyniowomózgowych wikÅ‚ajÄ…cych nadciÅ›nienie jest sÅ‚abo poznany
Wbadaniu Framingham (/AMA 1970; 214: 301310) w 20% przypadków incydenty naczyniowomózgowe zostały opisane jako krwotoczne, a w 80% jako niedokrwienne, czyli zatorowe, zakrzepowe lub zatokowe.
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
• Mechanizm rozwoju incydentów naczyniowo mózgowych nie jest dokÅ‚adnie znany
Wiadomo, że nadciśnienie przyspiesza rozwój zmian miażdżycowych, może mechanicznie uszkodzić naczynia krwionośne, zmieniać funkcję lewej komory serca i zmniejszać perfuzję mózgową, zwiększać częstość występowania niewydolności serca, choroby niedokrwiennej serca, zaburzeń elektrokardiograficznych oraz wszystkich czynników związanych ze zwiększoną częstością występowania incydentów naczyniowomózgowych.
W praktyce ocena ryzyka sercowonaczyniowego nie może być ograniczona do prostego pomiaru ciśnienia tętniczego. Ocena powinna być całościowa, a przy współistniejących innych czynnikach ryzyka, szczególnie hipercholesterolemii, kontrola ciśnienia tętniczego powinna być dokładniejsza.
Choć zależność ta jest złożona, wydaje się, że 3 koncepcje są już opracowane.
Na podstawie Prospective Studies Collaboration (Lancet 1995;
346: 16471653) obejmującej 450 000 osób obserwowanych średnio przez 16 lat, po uwzględnieniu charakteru etnicznego grupy, pici, DBP i wywiadu w kierunku choroby wieńcowej serca nie stwierdzono zależności pomiędzy stężeniem całkowitego cholesterolu w surowicy krwi a występowaniem incydentów naczyniowomózgowych, być może z wyjątkiem osób poniżej 45 lat. Jednak ze względu na niewystarczającą liczbę danych dotyczących typu obserwowanych incydentów naczyniowomózgowych nie można wykluczyć, że całkowity brak korelacji w rzeczywistości maskuje dodatnią zależność z niedokrwiennymi incydentami naczyniowomózgowymi i ujemną zależność z incydentami krwotocznymi.
Według metaanalizy przeprowadzonej przez Atkinsa (Ann. Intern. Med. 1993; 119: 136145) zmniejszenie całkowitego stężenia cholesterolu poprzez samą dietę lub poprzez zastosowanie innego leku niż statyny nie zmniejsza ryzyka wystąpienia incydentów naczyniowomózgowych. Przy stosowaniu klofibratu ryzyko nawet się zwiększa.
Według metaanaliz przeprowadzonych przez Heberta (JAMA 1997;
278: 313321) i Buchera (Ann. Intern. Med. 1998; 128: 8995) zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu w surowicy po

zastosowaniu statyn znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia śmiertelnych i niezakończonych zgonem incydentów naczyniowomózgowych. W badaniu CARE ryzyko zmniej szyło się o 31% (p = 0,003) (zob. s. 67), a w badaniu LIPID o 20% (zob. s. 69).
Prewencja wtórna
Fragmentaryczne dane dotyczące prewencji wtórnej pochodzą głównie z 2 badań, przy czym nie u wszystkich chorych stwierdzano nadciśnienie.
MetaanalizaINDANA (Strofce 1997; 28: 25572562) została oparta na 9 bardzo zróżnicowanych próbach (obejmujących 6752 chorych):
2 próby obejmowały 551 chorych na nadciśnienie, którzy przeżyli udar; l próba obejmowała osoby po przebytym udarze, z nadciśnieniem i o prawidłowym ciśnieniu (5665 chorych), a 6 prób dotyczyło chorych na nadciśnienie, wśród których (w niewielkiej liczbie) znajdowali się również chorzy po przebytym udarze (536 chorych). W metaanalizie wykazano, że obniżenie ciśnienia tętniczego znacząco zmniejszało ryzyko ponownego wystąpienia śmiertelnego lub niezakończonego zgonem incydentu naczyniowomózgowego (stosunek ryzyka: 0,72; 95procentowy przedział ufności: 0,610,85). Nie udowodniono, że takie postępowanie wywołuje poważne działania niepożądane.
Chińskie badanie PATS (]. Am. Coli. Cardiol. 1998; 31 supl. A: 211A) dotyczyło 5665 chorych w średnim wieku 60 ą 8 lat, z nadciśnieniem lub prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego (średnie ciśnienie tętnicze 154/93 mm Hg) i wywiadem w kierunku występowania przemijających ataków niedokrwiennych lub incydentów naczyniowomózgowych. Przy średnim 3letnim okresie obserwacji, indapamid (2,5 mg dziennie) vs placebo zmniejszał o 31% częstość występowania śmiertelnych i niezakończonych zgonem incydentów naczyniowomózgowych (8,2% vs 12,1 %, p < 0,001).
Z niecierpliwością oczekuje się wyników badania PROGRESS (/. Hypertens. 1995; 13: 869973).
To randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby z 45letnim okresem obserwacji objęło 6000 chorych z przemijającymi atakami niedokrwiennymi lub incydentami naczyniowomózgowymi (niedokrwiennymi lub krwotocznymi) w wywiadzie. Jego celem jest ustalenie wpływu obniżenia ciśnienia tętniczego poprzez stosowanie peryndoprylu lub indapamidu na ryzyko ponownego wystąpienia incydentu naczyniowomózgowego.
Do jakich wartości należy obniżać ciśnienie tętnicze? Krzywa J
Chociaż w latach 19601991 skuteczność leczenia nadciśnienia uległa poprawie, jednak według badania NAHNES III (Hypertension 1995; 25: 305313) kontrole nadciśnienia (SBP < 140 mm Hg i DBP < 90 mm Hg) uzyskuje się jedynie w 21% przypadków. Wartość ta zostata potwierdzona w badaniu STEPHY (16. Sesja International Society of Hypertension, 2996), które wykazało, że w populacji chorych na nadciśnienie 34% nie jest świadomych swojej choroby, 12% nie szuka możliwości leczenia, 32% jest leczonych, lecz ich ciśnienie utrzymuje się > 160 mm Hg, a ciśnienie tętnicze kontrolowane jest jedynie u 22% wszystkich chorych na nadciśnienie lub u 41% chorych na nadciśnienie poddawanych leczeniu. Badanie PHARE (Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 7996; 89: 10751080), przeprowadzone we Francji przez 235 przedstawicieli lekarzy ogólnych, obejmujące 12 351 osób ujawniło, że jedynie u 24% leczonych wartości ciśnienia tętniczego są prawidłowe. Nieznacznie lepsze wyniki (28%) uzyskano w grupie chorych w wieku poniżej 65 lat w porównaniu z grupą osób starszych (21%). Wobec takich danych nie dziwi fakt, że chorzy na nadciśnienie obciążeni są 5krotnie większym ryzykiem śmiertelności ogólnej i z przyczyn sercowonaczyniowych niż populacja osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym.
Ponieważ w praktyce tak trudno utrzymać prawidłowe wartości ciśnienia tętniczego przez długi czas, należy się zastanowić, czy jest możliwe albo nawet czy jest słuszne dalsze jego zmniejszanie.
Hipoteza krzywej J
W 1979 roku Stewart (Lancet 1979; l: 861865) wykazał, że zależność pomiędzy ryzykiem powikłań sercowonaczyniowych a ciśnieniem tętniczym u chorych z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego leczonych na nadciśnienie nie ma charakteru liniowego, ale przyjmuje kształt krzywej J lub U. Względne ryzyko wystąpienia zawału serca jest więc 5krotnie większe, gdy z powodu leczenia przeciwnadciśnieniowego DBP spadnie poniżej 90 mm Hg. Nie odnosi się to do osób bez cech choroby niedokrwiennej serca, u których obniżenie DBP pozostaje proporcjonalne do zmniejszo
\\idciśnienie tętnicze 31
nej częstości występowania zawału serca zakończonego zgonem, nawet przy DBP < 85 mm Hg. Według Cruickshanka (Lancet 1987;
l: 581584) wyniki te wykazują prawdziwość teorii krzywej J, której występowanie stwierdzono w takich badaniach, jak badanie Coope'a i Warendera (BMJ 1986; 293: 11451151) i badanie Goteborg (JAMA 1987; 258: 17681776), a oparte są na teorii zmienionego ciśnienia perfuzji wieńcowej.
Zmienione ciśnienie perfuzji wieńcowej
W warunkach prawidłowych przepływ przez naczynia wieńcowe podlega samoregulacji i pozostaje stały w szerokim zakresie ciśnień perfuzji. Autoregulacja wieńcowa jest szybka (1530 s) i odbywa się za pośrednictwem zmian średnicy małych tętnic i letniczek, które kurczą się lub rozszerzają wraz ze wzrostem lub obniżaniem się ciśnienia. Mechanizmy tych zmian zostały wyjaśnione jedynie częściowo. Termin "rezerwa wieńcowa" oznacza zdolność rozszerzania się tętnic wieńcowych; może ona wywołać 5krotny wzrost perfuzji wieńcowej w odpowiedzi na spadek DBR
U chorych z nadciśnieniem rezerwa wieńcowa zmniejsza się i w końcu zanika. Osiąga ona poziom, powyżej którego zanika ciśnienie perfuzji wieńcowej; perfuzja wieńcowa zmienia się również przy wyższych wartościach DBR Oznacza to, że umiarkowane obniżenie ciśnienia tętniczego (które byłoby dobrze tolerowane przez osoby o prawidłowym ciśnieniu tętniczym) może powodować niedokrwienie mięśnia sercowego nasilone przez prawie maksymalne wykorzystanie tlenu już w spoczynku, zwiększoną lepkość krwi i adhezję płytek krwi związane z ryzykiem zakrzepu wewnątrz naczynia wieńcowego i niejednorodną perfuzję odpowiadającą za przesunięcia metaboliczne, które z kolei mogą wywoływać komorowe zaburzenia rytmu.
Zmniejszenie rezerwy wieńcowej u chorych na nadciśnienie jest następstwem niezależnych zaburzeń mikrokrążenia lub zaburzeń związanych z przerostem lewej komory serca. Przyczyną może być wiele czynników: czynniki anatomiczne (powiększenie przestrzeni międzywlośniczkowych i zmniejszenie liczby letniczek), czynniki mechaniczne (zwiększona sztywność tkanek i napięcie ścian), czynniki strukturalne (zwłaszcza proliferacja mięśni gładkich błony środkowej, wywołująca zmniejszenie światła letniczek) i czynniki funkcjonalne (zmiana czynności śródbłonka ze zwiększoną reaktywnością naczynioskurczową).
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Zmniejszenie rezerwy wieńcowej znacząco nasila się przy istotnym zwężeniu naczyń wieńcowych.
Podsumowując, zwolennicy koncepcji krzywej J uważają za nierozważne obniżanie DBP u chorych na nadciśnienie i chorobę niedokrwienną serca do wartości poniżej 8085 mm Hg.
Kontrowersje
Wielu autorów nie przyjmuje koncepcji krzywej J, argumentując, iż oparta jest ona na badaniach niekontrolowanych, retrospektywnych, niezaplanowanych w celu oceny poziomu, do którego należy obniżać DBP; iż próby przytaczane jako dowód opierają się na niewielkiej liczbie zgonów; krzywa J jest trudniejsza do wykazania w badaniach obejmujących dużą liczbę chorych; że krzywą J obserwowano zarówno w grupie kontrolnej, jak i w grupie najciężej chorych, czyli starszych chorych; chorych na niewydolność serca, cukrzycę i chorobę wieńcową po przebytym zawale serca; że nie określono minimalnego poziomu krytycznego perfuzji wieńcowej u chorych na niewydolność wieńcową z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (mógłby on wynosić < 60 mm Hg); że krzywa J może nie być następstwem leczenia, ale po prostu odzwierciedleniem wcześniej istniejącej dysfunkcji sercowonaczyniowej, niezależnej od leczenia.
Przyjęcie koncepcji krzywej J rodzi wiele praktycznych pytań: czy można sobie wyobrazić, że dolny zakres wartości ciśnienia tętniczego o wykazanym, korzystnym wpływie jest faktycznie ograniczony do wartości 8590 mm Hg? Czy jest możliwa długoterminowa kontrola DBP w zakresie wartości kilkunastu mm Hg, biorąc pod uwagę zmienność ciśnienia tętniczego? Czy w celu uzyskania takiej kontroli powinno się dokonywać pomiaru ciśnienia tętniczego standardowym sfigmomanometrem, czy prowadzić ciągłe ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia tętniczego? Ile dodatkowych wizyt byłoby koniecznych, aby zapewnić tak dokładną kontrolę? I w końcu, czy jeżeli DBP nie będzie obniżane do granic możliwości, chorzy będą przez to bardziej narażeni na wystąpienie incydentów naczyniowomózgowych?
Nadciśnienie tętnicze 33
Wnioski z dużych prób klinicznych
Dane retrospektywne
W badaniu IPPPSH (J. Hypertens. 1985; 3: 379392), obejmującym 6357 chorych na nadciśnienie, ryzyko incydentów naczyniowych i mózgowych korelowało bezpośrednio z wartościami DBP osiągniętymi w okresie leczenia. Najlepszą ochronę wykazano przy najniższych wartościach DBP (< 90 mm Hg).
W badaniu MRC (BMJ 1985; 291: 97104), obejmującym 17 354 chorych na nadciśnienie, u większości osób z chorobą niedokrwienną serca nie wykazano krzywej J.
W badaniu SOLVD (N. Engl.J. Med. 1991; 325: 293302 i 1992; 327:
685691) obejmującym 6797 chorych z cechami objawowej lub bezobjawowej niedokrwiennej dysfunkcji lewej komory (przebyty zawał serca), enalapryl zmniejszał średnie DBP o 4 mm Hg, z 77 mm Hg do 73 mm Hg, bez jakichkolwiek działań niepożądanych.
W badaniu MRFIT (JAMA 1982; 248: 14651477) na podstawie 16letniej obserwacji 5362 mężczyzn po przebytym zawale serca, którzy przeszli wstępną ocenę pod kątem włączenia do badania, jedynie przez pierwsze 2 lata stwierdzano zależność zarówno między SBP a DBP jak i SBP a śmiertelnością z powodu choroby wieńcowej i ogólną śmiertelnością. Następnie jednak tylko SBP ^140 mm Hg (vs < 140 mm Hg) zwiększało wymienione wskaźniki dotyczące śmiertelności o 40%, niezależnie od wartości DBP (> albo s 80 mm Hg). W badaniu tym ryzyko związane z nadciśnieniem po zawale serca jest więc mocniej skorelowane z wysokimi niż z niskimi wartościami ciśnienia tętniczego.
W badaniach SHEP i SYSTEUR przeprowadzonych u starszych osób z izolowanym nadciśnieniem tętniczym, czyli z prawidłowymi wartościami DBP w chwili włączania do badania (średnio 77 mm Hg w badaniu SHEP i 87 mm Hg w badaniu SYSTEUR), leczenie spowodowało umiarkowane obniżenie DBP (9 mm Hg w badaniu SHEP i 7,3 mm Hg w badaniu SYSTEUR). Wydaje się, że obniżenie DBP do takiego stopnia nie było niekorzystne (nie zwiększyła się częstość incydentów sercowonaczyniowych).
Leczenie chorób sercowonaczvniowvch
Dane prospektywne
W dwóch badaniach prospektywnych próbowano znaleźć bardziej bezpośrednie odpowiedzi na postawione pytania.
Szwedzkie wieloośrodkowe badanie BBB (BloodPress. 1994; 3: 248
254) nie przyniosło ostatecznej odpowiedzi, jednak uzyskano wiele interesujących danych. Badanie przeprowadzone u 2127 chorych na nadciśnienie obojga pici, bez objawów choroby niedokrwiennej serca w badaniu fizykalnym i elektrokardiograficznym, miało na celu znalezienie odpowiedzi na 3 pytania: czy poprzez intensyfikację leczenia można istotnie obniżyć DBR czy cel ten można osiągnąć bez zwiększenia częstości i stopnia nasilenia działań niepożądanych, a jeżeli tak, to czy dalszemu zmniejszeniu DBP towarzyszy zmniejszenie chorobowości i śmiertelności. Po randomizacji grupa A została poddana intensywnemu leczeniu w celu obniżenia DBP do wartości ^ 80 mm Hg, a w grupie B nadal stosowano podstawowe leczenie, tak aby zapewnić wartość DBP rzędu 90 mm Hg.
Po 4letnim okresie obserwacji intensywne leczenie przeciwnadciśnieniowe w porównaniu z leczeniem podstawowym w większym stopniu obniżało SBP i DBP kosztem zwiększenia o 58% liczby leków. Liczba ta wzrastała średnio z 1,24 do 1,96 dziennie. Liczba działań niepożądanych znacząco zmniejszyła się w grupie A, a w grupie B pozostała niezmieniona. Stosowane leczenie nie zmodyfikowało całkowitej liczby powikłań sercowonaczyniowych (zawału serca czy incydentów naczyniowomózgowych), jednak siła statystyczna badania nie była wystarczająca, aby wykazać różnice dotyczące tego parametru.
•Badanie HOT (Lancet 1998; 351: 17551762) stanowi istotnÄ… skÅ‚adowÄ… tej dyskusji. To otwarte, randomizowane, wielooÅ›rodkowe badanie zostaÅ‚o przeprowadzone u 18 790 chorych na nadciÅ›nienie z DBP wynoszÄ…cym 100115 mm Hg (Å›rednio 105 mm Hg), wÅ›ród których byÅ‚o 3080 chorych (16,4%) na dÅ‚awicÄ™ piersiowÄ… lub po przebytym zawale serca. Wyznaczono 2 cele badania. Po pierwsze:
ustalenie wartości optymalnego DBP przy stosowaniu leczenia przeciwnadciśnieniowego poprzez porównanie chorobowości i śmiertelności sercowonaczyniowej w 3 losowo dobranych grupach chorych. W każdej z grup wyznaczono 3 różne docelowe wartości DBP:
DBP < 90 mm Hg, DBP ^ 85 mm Hg, DBP < 80 mm Hg. Po drugie: ocena wpływu kwasu acetylosalicylowego stosowanego
35
w niskiej dawce (75 mg dziennie) w porównaniu z placebo na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowonaczyniowych. Stosowano felodypinę (510 mg dziennie), w dopuszczalnym połączeniu z /3blokerem lub inhibitorem konwertazy angiotensyny (w niskiej lub wysokiej dawce) lub nawet z hydrochlorotiazydem.
Przy średnio 3,8letnim okresie obserwacji DBP zmniejszyto się o 20,3 mm Hg, 22,3 mm Hg i 24,3 mm Hg w grupach, w których zamierzano osiągnąć odpowiednio wartości DBP ź 90 mm Hg, < 85 mm Hg, < 80 mm Hg. Najmniejszą częstość występowania znaczących incydentów sercowonaczyniowych (zawału serca i śmiertelnych lub niezakończonych zgonem incydentów naczyniowomózgowych, wszystkich innych przyczyn śmierci z powodu chorób układu sercowonaczyniowego) obserwowano przy średniej wartości DBP wynoszącej 82,6 mm Hg, a najmniejsze ryzyko śmierci z powodu choroby układu sercowonaczyniowego przy wartości 86,5 mm Hg. U chorych na cukrzycę liczba istotnych incydentów sercowonaczyniowych zmniejszyła się o 51% w grupie chorych z DBP ^ 80 mm Hg w porównaniu z grupą chorych z DBP ź 90 mm Hg (dla tej tendencji p = 0,005).
Kwas acetylosalicylowy vs placebo zmniejszał częstość występowania istotnych incydentów sercowonaczyniowych o 15% (p = 0,03) i zawałów serca o 36% (p = 0,002) bez wpływu na liczbę incydentów naczyniowomózgowych. Znacząco zwiększyła się liczba ciężkich krwawień niezakończonych zgonem (129 vs 70, p < 0,001) bez wzrostu liczby śmiertelnych krwawień (7 przypadków vs 8 przy stosowaniu placebo).
Według Kapłana (Lancet 1998; 351: 17481749) wyniki badania HOT były równocześnie rozczarowaniem i sukcesem.
• Rozczarowaniem, gdyż badanie nie wyjaÅ›niÅ‚o kontrowersji dotyczÄ…cych istnienia krzywej J, a byÅ‚ to cel nadrzÄ™dny. Różnice DBP stwierdzone pomiÄ™dzy 3 grupami (<: 80, 85 albo 90 mm Hg) osiÄ…gnęły jedynie poÅ‚owÄ™ spodziewanej wartoÅ›ci. Wskutek tego zmiany DBP w każdej z grup byÅ‚y tak do siebie zbliżone, że niemożliwe byÅ‚o wykazanie na podstawie stopnia obniżenia ciÅ›nienia tÄ™tniczego różnego stopnia ochrony. Teoria krzywej J nie zostaÅ‚a zatem obalona, choć badanie HOT jasno wykazaÅ‚o, że zwiÄ™kszenie Å›miertelnoÅ›ci w przebiegu choroby wieÅ„cowej prawdopodobnie nie jest spowodowane obniżeniem ciÅ›nienia tÄ™tniczego, lecz to istniejÄ…ca choroba wieÅ„cowa odpowiada za niższe wartoÅ›ci ciÅ›nienia tÄ™tniczego.
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Badanie HOT było sukcesem, gdyż:
DBP zostało obniżone o ponad 20 mm Hg u większości z prawie 19 000 chorych. Uzyskano więc znacznie większe obniżenie DBP niż w innych przeanalizowanych przez Collinsa kontrolowanych badaniach, w których osiągnięto obniżenie wartości 56 mm Hg (zob. s. 3) (różnica ta jednak w porównaniu z innymi badaniami jest w rzeczywistości mniejsza niż się wydaje, ponieważ w badaniu HOT nie było grupy przyjmującej placebo);
zwróciło uwagę na korzyści płynące z intensywnego leczenia. Największą ochronę osiągano przy wartościach ciśnienia tętniczego wynoszących 140/85 mm Hg. Wykazano to w odniesieniu do długoterminowego użycia blokerów kanału wapniowego. Badanie uwypukliło także ochronny wpływ na serce uzyskany w grupie chorych na cukrzycę i u 3000 chorych z wcześniej obecną chorobą niedokrwienną serca. Nie zaleca się jednak obniżania ciśnienia tętniczego poniżej 140/85 mm Hg, gdyż badanie nie wykazało, że niższe wartości przynoszą dodatkowe korzyści;
w badaniu tym wykazano po raz pierwszy, że stosowanie kwasu acetylosalicylowego u chorych z dobrze kontrolowanym nadciśnieniem znacząco zmniejsza liczbę incydentów sercowonaczyniowych, a zwłaszcza liczbę śmiertelnych i niezakończonych zgonem zawałów serca, bez zwiększenia liczby śmiertelnych krwawień lub udarów, jednak kosztem znaczącego zwiększenia liczby krwawień niezakończonych zgonem.
Kontrowersje dotyczące stosowania blokerów kanału wapniowego
Po opublikowaniu wyników 2 metaanaliz znaczenie blokerów kanalu wapniowego w leczeniu nadciśnienia stalo się przedmiotem kontrowersji.
Metaanalizy opracowane przez Psaty'ego i Furberga
Psaty (JAMA 1995; 274: 620625) przeprowadził metaanalizę opartą na danych z prób, w których wyniki pacjentów badanych pojedynczo odnoszono do grupy kontrolnej. Porównał on leczenie przeciwnadciśnieniowe chorych, którzy w ciągu 7 lat trwania badania przebyli pierwszy zawał serca, z leczeniem chorych na nadciśnienie, u których zawał nie wystąpił.
Ryzyko wystąpienia zawału serca było większe o 60% u chorych na nadciśnienie leczonych blokerami kanału wapniowego (werapamilem, diłtiazemem, nifedypiną) w porównaniu z osobami leczonymi lekami moczopędnymi lub /^blokerami.
Ryzyko zmniejszało się znacząco przy stosowaniu dużych dawek /?blokerów, a wzrastało przy stosowaniu dużych dawek blokerów kanału wapniowego.
Metaanaliza opracowana przez Furberga (Circulation 1995; 92:
13261331), dotycząca wpływu stosowania nifedypiny w przypadku choroby wieńcowej z objawami ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego wykazała, że lek ten zwiększał ogólną śmiertelność równolegle do zwiększającej się dawki. Stosunek ryzyka wynoszący 1,06 przy 3050 mg dziennie wzrastał do 2,83 przy dawce 80 mg dziennie. Jest wiele hipotez, które mogą tłumaczyć szkodliwy wpływ nifedypiny, żadna z nich nie została jednak ostatecznie potwierdzona. Należą do nich: nasilenie niedokrwienia spowodowane zespołem podkradania; zwiększone zużycie tlenu przez mięsień sercowy, wtórne do obniżonego ciśnienia tętniczego, przyspieszonej akcji serca i zwiększonej aktywności współczulnej;
ujemne działanie inotropowe; zwiększona skłonność do krwawień wywołana rozszerzeniem naczyń i działaniem swoistych inhibitorów agregacji płytek.
Leczenie chorób scrcowonaczyniuwych
Metaanaliza opracowana przez Furberga została jednak skrytykowana ze względu na liczne błędy metodologiczne. Zauważono na przykład, że grupy chorych nie były jednorodne, gdyż znacznie różniły się datą włączenia do badań i datą zgonu, w grupie kontrolnej stosowano szeroki wachlarz leków i, co najważniejsze, we wszystkich badaniach analizowano stosowanie nifedypiny szybko działającej, o krótkim okresie półtrwania, w kapsułkach. Obecnie zaleca się stosowanie najnowszej generacji pochodnych dihydropirydyny o długim okresie półtrwania amłodypiny, felodypiny i nifedypiny GITS (postać farmaceutyczna pozwalająca na stopniowe uwalnianie nifedypiny w przewodzie pokarmowym).
Niezależnie od istotności stawianych przez krytykę pytań, nie wolno zapominać, że według międzynarodowych wytycznych blokery kanału wapniowego są jedną z grup, obok leków moczopędnych, /5blokerów i inhibitorów konwertazy angiotensyny, polecanych w leczeniu przeciwnadciśnieniowym pierwszego wyboru. Blokery kanału wapniowego są lekami podstawowymi w terapii dusznicy bolesnej spowodowanej skurczem naczyń. Są także bardzo skuteczne w leczeniu przełomu nadciśnieniowego (zaleca się raczej stosowanie dożylne niż podawanie drogą doustną), w niektórych przypadkach nadciśnienia płucnego lub ciężkiej niedomykalności zastawki aorty w tym ostatnim wskazaniu stosowanie blokerów kanału wapniowego pozwala odroczyć leczenie operacyjne (N. Engl.J. Med.1994; 331: 689694).
Badania STONE, SYSTEUR, SYSTChina, VHAS i ABCD
Do omówionych kontrowersji należy również dodać sprzeczne wyniki kilku przeprowadzonych ostatnio badań.
Badaniem STONE (/. Hypertens. 1996; 14: 12371245) objęto 1632 chorych na nadciśnienie (SBP =160 mm Hg lub DBP = 96 mm Hg) w wieku 6079 lat. Średni okres obserwacji wynosił 36 miesięcy. W próbie tej wykazano, że nifedypina SR (1060 mg dziennie) w dopuszczalnym połączeniu z kaptoprylem (2550 mm Hg dziennie) lub hydrochlorotiazydem (25 mg dziennie) w celu utrzymania wartości SBP pomiędzy 140 a 159 mm Hg i DBP poniżej 90 mm Hg w porównaniu do placebo, po 18 miesiącach leczenia znacząco zmniejszała chorobowość (ogólna częstość incydentów sercowonaczyniowych była 4krotnie mniejsza u osób leczonych, a wpływ był największy w przypadkach ciężkich zaburzeń rytmu i incydentów naczyniowomózgowych). Obserwowano również tendencję do zmniejszania się liczby zgonów (p = ns).
39
W badaniu SYSTEUR (Lancet 1997; 350: 757764), obejmującym 4695 chorych w wieku powyżej 60 roku życia, z izolowanym nadciśnieniem skurczowym (SBP w granicach 160210 mm Hg i DBP < 95 mm Hg), przy średnio 4letnim okresie obserwacji wykazano, że nitrendypina (640 mg dziennie) w porównaniu z placebo, w dopuszczalnym połączeniu z enalaprylem (520 mg dziennie) i hydrochlorotiazydem (12,525 mg dziennie) stosowana w celu uzyskania SBP < 150 mm Hg lub obniżenia SBP przynajmniej o 20 mm Hg, obniżała SBP o 10,7 mm Hg i DBP o 7,3 mm Hg. Znacząco, o 31% zmniejszyła się liczba incydentów sercowonaczyniowych, o 44% liczba niezakończonych zgonem incydentów naczyniowomózgowych, o 33% liczba niezakończonych zgonem incydentów sercowych. Obserwowano tendencję do zmniejszenia liczby zgonów z przyczyn sercowonaczyniowych o 27% (p = ns).
Należy również podkreślić, że czynne leczenie (1238 chorych) w porównaniu ze stosowaniem placebo (l 180 chorych) wdrożone w innym, bardziej swoistym badaniu (Lancet 1998; 352: 13471351) trwającym ponad 2 lata zmniejszało częstość występowania otępienia o 50% 3,8 przypadków vs 7,7 na 1000 pacjentolat (21 vs 11 chorych, p = 0,05). Leczenie farmakologiczne 1000 chorych na nadciśnienie przez 5 lat zapobiegłoby więc 19 przypadkom otępienia.
W badaniu SYSTChina (/. Hypertens. 1998; 16: 18231829), obejmującym 2394 chorych powyżej 60 roku życia, z izolowanym nadciśnieniem skurczowym (SBP S 160 mm Hg i DBP < 95 mm Hg), wykazano, że nitrendypina (1040 mg dziennie) stosowana w dopuszczalnym połączeniu z kaptoprylem (12,550 mg dziennie) lub hydrochlorotiazydem (12,550 mg dziennie) w celu obniżenia SBP o conajmniej 20 mm Hg lub poniżej 150 mm Hg, w porównaniu z placebo, przy 2letnim okresie obserwacji, obniżała SBP o 20,0 mm Hg i DBP o 5 mm Hg oraz znamiennie, o 38% zmniejszała całkowitą liczbę śmiertelnych i niezakończonych zgonem incydentów naczyniowomózgowych, z 20,8 do 13,0 na 1000 pacjentolat (p = 0,01); zmniejszała ogólną śmiertelność o 39%, z 28,4 do 17,4 na 1000 pacjentolat (p = 0,003); obniżała śmiertelność sercowonaczyniową o 39%, z 15,2 do 9,4 na 1000 pacjentolat (p = 0,03), śmiertelność spowodowaną incydentami naczyniowemózgowymi o 58%, z 6,9 do 2,9 na 1000 pacjentolat (p = 0,02); oraz częstość występowania śmiertelnych lub niezakończonych zgonem incydentów sercowonaczyniowych z 33,3 do 21,4 na 1000 osobolat (p = 0,004). Ujmując więc zagadnienie praktycznie, 5letnie leczenie 1000 chorych w wieku powyżej 60 lat, z izolowanym nadciśnieniem tętniczym zapobiegłoby 55 zgonom, 39 udarom lub 59 poważnym incydentom sercowonaczyniowym.
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
W badaniu VHAS (J. Hypertens. 1997; 15: 13371344), w którym uczestniczyło 1414 chorych na nadciśnienie (SBP S 160 mm Hg i DBP 5 95 mm Hg) w wieku 4065 lat, przy 2letnim okresie obserwacji skuteczność obniżania ciśnienia tętniczego wykazana przy stosowaniu werapamilu SR w dawce 240 mg dziennie była porównywalna ze skutecznością przy stosowaniu chlortalidonu w dawce 25 mg dziennie (kontrolę DBP uzyskano u 69,3% chorych vs 66,9%). Jednak tylko werapamil SR zmniejszał częstość pracy serca o 5,8% (p < 0,01), całkowite stężenie cholesterolu w surowicy (p < 0,01) i stosunek stężenia całkowitego cholesterolu do stężenia cholesterolu HDL w surowicy (p < 0,01). Częstość występowania śmiertelnych i niezakończonych zgonem incydentów sercowonaczyniowych była podobna w obu grupach (42 przypadki na 707 leczonych vs 43 przypadki na 707 leczonych).
Wkrótce dostępne będą wyniki licznych, trwających obecnie prób klinicznych, które dostarczą cennych, uzupełniających informacji dotyczących miejsca blokerów kanału wapniowego w leczeniu nadciśnienia (zob. s. 34, 40 i 41).
W prospektywnym, randomizowanym badaniu metodą podwójnie ślepej próby ABCD (N. Engl.J. Med. 1998; 338: 645652), dotyczącym 950 chorych na cukrzycę niewymagającą stosowania insuliny, z towarzyszącym nadciśnieniem (470 chorych DBP S: 90 mm Hg) lub z prawidłowymi wartościami ciśnienia (480 chorych DBP 8089 mm Hg), leczonych nisoldypiną (1060 mg dziennie) lub enalaprylem (540 mg dziennie), porównano wpływ 2 różnych wartości ciśnienia tętniczego na czynność nerek (cel główny). Drugorzędnym celem badania było porównanie wpływu intensywnej i umiarkowanej terapii przeciwnadciśnieniowej na częstość występowania retinopatii, przerostu lewej komory serca, albuminurii i incydentów sercowonaczyniowych (nagła śmierć, postępująca niewydolność serca, zawał serca zakończony zgonem, śmiertelne zaburzenia rytmu, incydenty naczyniowomózgowe, pęknięcie tętniaka aorty brzusznej).
Celem intensywnego leczenia było uzyskanie u chorych na nadciśnienie wartości DBP równej 75 mm Hg, a u chorych z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego obniżenie o 10 mm Hg wyjściowej wartości DBR Celem leczenia umiarkowanego było uzyskanie DBP pomiędzy 80 a 89 mm Hg u chorych na nadciśnienie, bez zmiany jego wartości u chorych z prawidłowym ciśnieniem tętniczym.
Badanie zostało przerwane po 5 latach obserwacji, ponieważ, choć oba leki powodowały porównywalne obniżenie ciśnienia tętnicze
NJdciśnienie tętnicze 41
go, przy stosowaniu nisoldypiny obserwowano większą częstość śmiertelnych i niezakończonych zgonem zawałów serca: 25 przypadków w porównaniu z 5 przypadkami przy stosowaniu enalaprylu (stosunek ryzyka: 9,5; 95procentowy przedział ufności: 2,321,4). Również czas do momentu wystąpienia zawału serca był dłuższy w grupie leczonych enalaprylem. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie jest jasne, czy wyniki te są związane ze szkodliwym wpływem nisoldypiny, ochronnym działaniem enalaprylu czy połączeniem obu możliwości. Wyniki dotyczące drugorzędnego celu badania należy interpretować ostrożnie i nie można wyciągnąć żadnych ostatecznych wniosków dotyczących bezpieczeństwa lub szkodliwości stosowania nisoldypiny zalecanej w opisanych warunkach. Jak podkreślił Cutler (N. Engl. J. Med. 1998; 338: 679681), wyniki te pozostają niepewne, ale można mieć nadzieję, że trwające badanie ALLHAT, obejmujące 40 000 chorych, wyjaśni wątpliwości.
Powikłania krwotoczne i działania kancerogenne
W kilku retrospektywnych lub pojedynczych badaniach wykazano zwiększone ryzyko krwotoków (BM] 1995; 310: 776777 i Lancet 1996; 347: 10611065) i raka (Lancet 1996; 348: 493497) przy leczeniu blokerami kanału wapniowego. Wyniki te są jednak trudne do interpretacji. W prospektywnych badaniach SYSTEUR i SYSTChina, przy średniej obserwacji trwającej odpowiednio 4 i 2 lata, nie stwierdzono żadnej różnicy pomiędzy nitrendypiną a placebo pod względem częstości występowania zgonów niezwiązanych z chorobami układu sercowonaczyniowego, krwotoków i raka.
Hipercholesterolemia a prewencja pierwotna
Jak już sugerowano na podstawie badań epidemiologicznych i doświadczalnych, próby dotyczące prewencji pierwotnej potwierdzają zależność pomiędzy stężeniem cholesterolu w surowicy a częstością występowania choroby niedokrwiennej serca. Wykazują one również proporcjonalne do stopnia zmniejszenia stężenia cholesterolu w surowicy względne zmniejszenie częstości występowania choroby niedokrwiennej serca. Ponadto w kilku badaniach wykazano zmniejszenie śmiertelności w przebiegu choroby wieńcowej, jednak bez znaczącego zmniejszenia ogólnej śmiertelności.
Obecny stan wiedzy i
^y Wysokie stężenie cholesterolu w surowicy zwiększa ryzyko choroby niedokrwiennej serca
Przed wieloma laty za prawidłowe stężenie cholesterolu w surowicy uznawano wartość wyrażoną następująco: 2g/l, a po przecinku wiek chorego podany w latach (np. 2,30 g/l dla wieku 30 lat, 2,60 g/l dla wieku 60 lat).
Wyniki 2 badań doprowadziły do zarzucenia tej koncepcji.
W badaniu Framingham (Am.J. Med. 1984; 76: 412) średnie stężenie cholesterolu w surowicy osób, u których wystąpila choroba niedokrwienna serca, wynosilo 2,44 g/l (6,3 mmol/1), a w populacji osób bez choroby niedokrwiennej serca 2,19 g/l (5,6 mmol/1).
Badanie MRFIT (JAMA 1990; 263: 17951800) wykazało, że przy stężeniu cholesterolu w surowicy < 1,7 g/l (4,3 mmol/1) ryzyko wieńcowe jest bardzo niewielkie, a przy stężeniu powyżej 2 g/l (5,1 mmol/1) staje się znaczące.
Przy tym samym stężeniu cholesterolu w surowicy ryzyko wieńcowe w różnych krajach jest odmienne
W tak zwanym badaniu 7krajowym (Circulation 1970; 41 supl. I:
1211) wykazano, że przy tym samym stężeniu cholesterolu
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
w surowicy śmiertelność w przebiegu choroby wieńcowej była 20krotnie niższa na Krecie niż w innych krajach.
W nowszym badaniu MONICA (Circulation 1994; 90: 583612) chorobowość i śmiertelność w przebiegu choroby wieńcowej byty niższe w Tuluzie niż w Lilie i w Strasburgu, niezależnie od rodzaju czynników ryzyka sercowonaczyniowego stwierdzanych w tych 3 miastach.
Ryzyko zwiększa się, jeżeli z hipercholesterolemią współistnieje jeden lub więcej takich czynników ryzyka, jak: nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, wiek powyżej 50 roku życia, pleć męska, obciążenie rodzinne, cukrzyca
Zwalczanie hipercholesterolemii zmniejsza chorobowość i śmiertelność w przebiegu choroby wieńcowej
Wykazano to w próbach klinicznych dotyczących stosowania samej diety (zob. s. 47), w próbach oceniających wpływ różnych czynników na ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (zob. s. 49) i w próbach dotyczących leków obniżających stężenie lipidów (zob. s. 51) zalecanych w wypadku niewystarczającej reakcji na dietę.
Metaanaliza przeprowadzona przez Muldoona (N. Engl. f. Med. 1991; 324: 922923), oparta na 6 próbach dotyczących prewencji pierwotnej i obejmująca łącznie 24 847 mężczyzn leczonych średnio przez 4,8 roku, wykazała, że w wyniku obniżenia stężenia cholesterolu w surowicy po zastosowaniu leków obniżających stężenie lipidów, znamiennie, o 14,4% (p = 0,04), zmniejszała się śmiertelność z powodu choroby wieńcowej, bez znaczącego wpływu na zmniejszenie ogólnej śmiertelności.
Jeżeli wyjściowe stężenie cholesterolu w surowicy jest wysokie (badanie WOSCOPS) lub jedynie nieznacznie podwyższone (badanie AFCAPSTexCAPS), to uzyskanie kontroli hipercholesterolemii zmniejsza chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowonaczyniowych
W badaniu WOSCOPS (N. Engl. J. Med. 1995; 333: 13011307) przeprowadzonym w populacji szkockiej, w której ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest znacznie większe niż w populacji francuskiej, przy średnim stężeniu cholesterolu w surowicy 2,72 g/l (7,0 mmol/1) i średnim stężeniu cholesterolu LDL w surowicy
nercholesterolemia a prewencja pierwotna 45
l ,92 g/l (5,0 mmol/1), prawastatyna znamiennie, o 32% (p = 0,033), zmniejszała śmiertelność z przyczyn sercowonaczyniowych przy średnim czasie obserwacji wynoszącym 4,9 roku.
W badaniu AFCAPSTexCAPS (JAMA 1998; 279: 16151622), w którym wzięło udział 6605 osób ze średnim stężeniem cholesterolu w surowicy wynoszącym 2,21 g/l (5,6 mmol/1), cholesterolu LDL 1,50 g/l (3,8 mmol/1) i cholesterolu HDL nieznacznie niższym niż średnie wartości prawidłowe, czyli 0,36 mg/l (0,94 mmol/1) u mężczyzn i 0,40 mg/l (1,03 mmol/1) u kobiet, wykazano, że Iowastatyna (2040 mg dziennie) w porównaniu z placebo znamiennie, o 36%, zmniejszała ryzyko wystąpienia pierwszego ostrego incydentu wieńcowego, przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,2 roku. Sita statystyczna tego badania nie była jednak wystarczająca, aby wykazać prawdopodobny wpływ na śmiertelność z powodu chorób układu sercowonaczyniowego lub choroby wieńcowej (zob.s. 53).
Stosowanie statyn jest bardzo bezpieczne
Badanie WOSCOPS potwierdziło wyniki badania 4S dotyczącego stosowania symwastatyny w prewencji wtórnej, które wykazało, że obniżeniu stężenia cholesterolu w surowicy nie towarzyszyło zwiększenie śmiertelności z przyczyn pozasercowych. Badania te położyły kres kontrowersjom dotyczącym problemu, czy w kontekście prewencji pierwotnej zmniejszenie stężenia cholesterolu zmniejsza chorobowość i śmiertelność w przebiegu choroby wieńcowej jedynie kosztem zwiększenia śmiertelności z przyczyn pozasercowych, zwłaszcza z powodu raka i gwałtownej śmierci.
Kwestie nierozstrzygnięte
Zwalczanie hipercholesterolemii poprzez stosowanie statyn prawdopodobnie zmniejsza ogólną śmiertelność
W badaniu WOSCOPS prawastatyna (40 mg dziennie) zmniejszała znamiennie (p = 0,051) o 22% ogólną śmiertelność.
Nie uzyskano takich wyników przy stosowaniu fibratów ani kolestyraminy.
W przeprowadzonym przez WHO badaniu (Br. Heart J. 1978;
40: 10691118), dotyczącym 15 745 mężczyzn w wieku 3059 lat, ze stężeniem cholesterolu w surowicy (średnio 2,48 g/l, czyli
Leczenie chorób sercowonaczvniowvch
6,4 mmol/1) mieszczącym się w górnej 1/3 rozkładu stężenia cholesterolu w populacji ogólnej i przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,3 roku, wykazano, że klofibrat (1,6 g dziennie) w porównaniu z grupą kontrolną, znamiennie, o 20% zmniejszał częstość występowania pierwszego poważnego incydentu wieńcowego (p < 0,05), ale również znamiennie, o 20% (p < 0,05), zwiększał ogólną śmiertelność (zob. s. 49).
W badaniu LRCCPPT (JAMA 1984; 251: 351364 i 365374), w którym wzięło udział 3806 mężczyzn w wieku średnio 47,8 roku, ze średnim stężeniem cholesterolu w surowicy wynoszącym 2,65 g/l (6,8 mmol/1), cholesterolu LDL 1,9 g/l (4,9 mmol/1) i średnim okresem obserwacji 7,4 roku, wykazano, że kolestyramina (12 g 2 x dziennie lub 6 g 4 x dziennie) w porównaniu z placebo znamiennie, o 19% (p < 0,05), zmniejszała ryzyko wieńcowe. Wykazano natomiast jedynie nieznaczne zmniejszenie ogólnej śmiertelności ze względu na nieznamienne, o 33%, zwiększenie śmiertelności z przyczyn niezwiązanych z chorobami układu sercowonaczyniowego (zob. s. 51).
Wbadaniu Helsinki Heart Study (N. Engl.J. Med. 1987; 317: 12371245), w którym uczestniczyło 4081 mężczyzn w wieku 4055 lat, ze stężeniem całkowitego cholesterolu w surowicy > 2 g/l (5,1 mmol/1) i średnim okresem obserwacji wynoszącym 5 lat, gemfibrozyl (600 mg 2 x dziennie) w porównaniu z placebo znamiennie, o 34% (p < 0,02), zmniejszał łączną częstość występowania incydentów sercowych, nie wpływał jednak na całkowitą liczbę zgonów (zob. s. 52).
U osób obciążonych wysokim ryzykiem może być potrzebna prewencja pierwotna i wtórna
U mężczyzn, u których występuje wiele czynników ryzyka, miażdżyca naczyń wieńcowych może się pojawić wcześniej. Początkowo jednak może mieć charakter łagodny i bezobjawowy.
Przeliczanie jednostek
Całkowite stężenie cholesterolu w surowicy mmol/1 x 0,387 = g/l g/l x 2,58 = mmol/1
Trójgiicerydy mmol/1 x 0,875 = g/l g/l x 1,14 = mmol/1
Próby kliniczne dotyczące leczenia dietetycznego
Ujmując problem ogólnie, stosowane w badaniach diety charakteryzują się wysoką proporcją wielonienasyconych kwasów tłuszczowych do nasyconych kwasów tłuszczowych oraz dużym spożyciem włókien.
Trzy główne badania
W badaniu Veterans Administration (Circulation 1969; 39 i 40 supl. II: 163), dotyczącym 846 mężczyzn w wieku średnio 65 lat, z umiarkowanie podwyższonym stężeniem cholesterolu w surowicy (2,34 g/l, czyli 6,0 mmol/1), stosowano leczenie dietetyczne (zmniejszone spożycie cholesterolu z pokarmem, zwiększone spożycie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych kosztem tłuszczów nasyconych oraz zastępowanie większości tłuszczów zwierzęcych olejami roślinnymi, uzyskując wskaźnik stosunku wielonienasyconych kwasów tłuszczowych do nasyconych kwasów tłuszczowych 2,0 vs 0,9 w grupie kontrolnej).W porównaniu ze standardową w Ameryce Północnej dietą (w grupie kontrolnej), dostarczającą 40% energii w postaci tłuszczów, przy 8letnim okresie obserwacji, stężenie cholesterolu w surowicy zmniejszyło się o 12,7%, częstość występowania zawałów serca niezakończonych zgonem i zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca o 20% i śmiertelność z powodu choroby wieńcowej o 18%. Badanie to nie wykazało różnicy pod względem ogólnej śmiertelności, co spowodowane było zwiększoną liczbą zgonów z powodu raka lub gwałtownych zgonów w grupie leczonej dietą.
W badaniu Finnish Mental Hospital Study (Int.J. Epidemiol. 1979;
8: 99118), w którym wzięło udział 450 pacjentów szpitali psychiatrycznych obu płci, w wieku 3464 lat, ze średnim stężeniem cholesterolu w surowicy 2,7 g/l (6,9 mmol/1), w 6letnim okresie obserwacji stwierdzono, że dieta niskocholesterolowa w porównaniu ze zwykłą dietą zmniejszała stężenie cholesterolu w surowicy w przybliżeniu o 15%. Zmniejszała również znamiennie o 44%, częstość występowania choroby niedokrwiennej serca. Obserwowano także tendencję do zmniejszania śmiertelności z przyczyn sercowonaczyniowych o 50% (p = ns) i śmiertelności ogólnej o 11% (p = ns).
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
W badaniu Minnesota Coronary Survey (Arterioscierosis 1989; 9:
129135), dotyczącym ponad 9000 chorych obu pici, bez ograniczenia pod względem wieku, z prawidłowym stężeniem cholesterolu w surowicy (średnio: 2,07 g/l, czyli 5,3 mmol/1), przy 4,5rocznym okresie obserwacji, dieta niskocholesterolowa w porównaniu ze standardową dietą amerykańską (w grupie kontrolnej) obniżała stężenie cholesterolu w surowicy o 14,5% (vs 0,7% w grupie kontrolnej), ale nie modyfikowała ani częstości występowania choroby niedokrwiennej serca (z wyjątkiem grupy osób w wieku 3549 lat), ani śmiertelności ogólnej.
Próby wieloczyimikowe
Celem prób klinicznych dotyczących wieloczynnikowej prewencji pierwotnej jest kontrola licznych czynników ryzyka. Próby te opierają się na wynikach badań epidemiologicznych, w których wykazano istotne znaczenie współistniejących czynników ryzyka w patogenezie choroby niedokrwiennej serca.
Trzy gtówne badania
W badaniu Oslo (Lancet 1981; l: 13031310), uczestniczyło 1232 mężczyzn w wieku 4049 lat, ze znaczną hipercholesterolemią (średnio 3,23 g/l, czyli 8,3 mmol/1), z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego. Badaną grupę, w której zalecono bardzo rygorystyczne leczenie dietetyczne oraz rzucenie palenia tytoniu, obserwowano przez 5 lat. W porównaniu z grupą kontrolną stężenie cholesterolu w surowicy zmniejszyło się o 13%, liczba palących o 40% i łączne ryzyko wystąpienia zawału serca niezakończonego zgonem i nagłej śmierci o 47% (p < 0,05).
W badaniu przeprowadzonym przez WHO (Lancet 1986; l: 869872), obejmującym 60 881 mężczyzn z 4 krajów (Belgii, Wielkiej Brytanii, Wioch i Polski), w wieku 4059 lat (opublikowane wyniki dotyczącą jedynie 49 784 osób ze względu na niepełne dane z Polski), z praktycznie prawidłowym stężeniem cholesterolu w surowicy (średnio 2,17 g/l, czyli 5,6 mmol/1), wykazano, że postępowanie obejmujące dietę niskocholesterolowa w połączeniu ze zmniejszeniem masy ciała, zmniejszeniem liczby wypalanych papierosów i z wykonywaniem ćwiczeń fizycznych, przy 6letnim okresie obserwacji, jedynie nieznacznie modyfikowało stężenie cholesterolu w surowicy w porównaniu z grupą kontrolną. Wykazano jednak tendencję do nieznamiennego statystycznie, o 14,8%, zmniejszenia częstości występowania niezakończonych zgonem zawałów serca, śmiertelności z powodu choroby niedokrwiennej serca o 6,9%, ogólnej śmiertelności o 5,3% i częstości występowania choroby niedokrwiennej serca o 10,2%. Pomimo wyraźnie korzystnego wpływu, wyniki badania nie osiągnęły poziomu istotności ze względu na krótki czas kontroli czynników ryzyka w gru
Leczenie chorób sercou'onaczvniowych
pie brytyjskiej, co powodowało nieznaczne (< 4%) zmniejszenie ryzyka. W grupie belgijskiej zaś, w której wieloczynnikowe ryzyko zostało zmniejszone o 15%, częstość występowania różnych powikłań wieńcowych zmniejszyła się znacząco w ciągu pierwszych 4 lat, po 10 latach nie obserwowano jednak dalszego spadku.
W badaniu MRFIT (JAMA 1982; 248: 14651477 [JAMA 1990;
263: 17951800, Circulation 1990; 82: 16161628), obejmującym 12 866 mężczyzn w wieku 3557 lat, z hipercholesterolemią (średnio 2,54 g/l, czyli 6,5 mmol/1), palących (średnio 22 papierosy dziennie), z których 8012 (62%) chorowało na nadciśnienie (DBP > 90 mm Hg, średnie DBP 99 mm Hg), wykazano, że porady dietetyczne, zaprzestanie palenia tytoniu oraz standardowe leczenie nadciśnienia (postępowanie szczególne) w porównaniu ze zwykłą opieką spowodowały:
• przy Å›rednim 7letnim okresie obserwacji wiÄ™ksze zmniejszenie nasilenia czynników ryzyka, zmniejszanie siÄ™ Å›miertelnoÅ›ci z powodu choroby wieÅ„cowej o 7,1% (17,9 na 1000 vs 19,3 na 1000, p = ns), postÄ™powanie takie jednak nie wpÅ‚ynęło na ogólnÄ… Å›miertelność;
• przy Å›rednim okresie obserwacji wynoszÄ…cym 10,5 roku zmniejszenie Å›miertelnoÅ›ci z powodu choroby wieÅ„cowej o 15% (p = 0,19) i ogólnej Å›miertelnoÅ›ci o 11% (p = 0,13). W podgrupie chorych na nadciÅ›nienie z DBP S 100 mm Hg obserwowano w wyniku zastosowanego leczenia tendencjÄ™ do zmniejszenia Å›miertelnoÅ›ci z powodu choroby wieÅ„cowej o 36% (p = 0,07) i znamiennie, o 50%, zmniejszenie Å›miertelnoÅ›ci ogólnej (p = 0,0001).
W badaniu tym śmiertelność w grupie kontrolnej leczonej w sposób konwencjonalny była niższa od oczekiwanej, ponieważ osoby należące do grupy kontrolnej, świadome problemu prewencji, próbowały z własnej inicjatywy ograniczać wpływ czynników ryzyka.
W praktyce leki obniżające stężenie lipidów mogą być zastosowane dopiero wtedy, gdy wielotygodniowe stosowanie diety nie zapewni kontroli stężenia lipidów w surowicy.
Pięć głównych badań
W badaniu przeprowadzonym przez WHO (Br. Heart J. 1978;40:
10691118 i Lancet 1980; 2: 379385), w którym uczestniczyło 15 745 mężczyzn w wieku 3059 lat, w dobrym ogólnym stanie zdrowia, ale ze stężeniem cholesterolu w górnej 1/3 rozkładu stężeń cholesterolu w populacji ogólnej (średnio 2,48 g/l, czyli 6,4 mmol/1), wykazano, że klofibrat (1,6 g dziennie) w porównaniu z grupą kontrolną, w której jako placebo stosowano kapsułki z oliwą z oliwek, przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,3 roku, zmniejszał stężenie cholesterolu średnio o 9%, znamiennie zmniejszał częstość występowania pierwszego poważnego incydentu wieńcowego o 20% (p < 0,05) wyłącznie poprzez zmniejszenie o 25% częstości występowania zawału serca niezakończonego zgonem, bez wpływu na występowanie pierwszego śmiertelnego incydentu sercowego. W wyniku takiego postępowania leczniczego zwiększa się jednak znamiennie, o 20%, ogólna śmiertelność (p < 0,05). Choć badanie to potwierdziło, że zmniejszenie stężenia cholesterolu w surowicy może zmniejszać częstość występowania zawału serca niezakończonego zgonem, jednak ze względu na zwiększenie śmiertelności ogólnej utrzymuje się niepewność co do bezpieczeństwa stosowania w prewencji pierwotnej leków obniżających stężenie lipidów.
W badaniu LRCCPPT (JAMA 1984; 251: 351364 i 365374), obejmującym 3806 mężczyzn w wieku średnio 47,8 roku, bez wywiadu w kierunku sprzebytej choroby układu sercowonaczyniowego i bez objawów ze strony tego układu, a szczególnie bez choroby niedokrwiennej serca, ze stężeniem cholesterolu w surowicy & 2,65 g/l (6,8 mmol/1), cholesterolu LDL s 1,9 g/l (4,9 mmol/1) i stężeniem trójgiicerydów w surowicy < 3 g/l (3,4 mmol/1), kolestyramina (12 g lub 6 g 2 X dziennie) w porównaniu z placebo,
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 7,4 roku, zmniejszała: całkowite stężenie cholesterolu w surowicy o 13,9%, cholesterolu LDL o 20,3% (proporcjonalnie do przyjętej dawki), ryzyko wieńcowe o 19% (p < 0,05) (obejmujące zgon z powodu choroby wieńcowej i niezakończony zgonem zawal serca), ryzyko wystąpienia dusznicy bolesnej o 20% (p < 0,01) i ryzyko niedokrwienia w czasie próby wysiłkowej o25% (p < 0,001). Obserwowano jedynie tendencję do zmniejszenia ogólnej śmiertelności, gdyż w grupie leczonej zwiększyła się nieznamiennie, o 33%, liczba zgonów niezwiązanych z układem sercowonaczyniowym, zwłaszcza śmierci z powodu wypadków i przyczyn gwałtownych. W badaniu tym wykazano korelację pomiędzy zmniejszeniem stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy i stężeniem cholesterolu LDL a zmniejszeniem częstości występowania choroby niedokrwiennej serca. Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 1% zmniejszało ryzyko wieńcowe o 2%.
W badaniu Helsinki Heart Study (N. Engl. J. Med. 1987;317: 12371245) uczetniczyło 4081 mężczyzn bez objawów chorobowych, w wieku średnio 47,3 roku i ze stężeniem cholesterolu w surowicy S 2g/l (5,2 mmol/1). Przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 60,4 miesięcy, wykazano, że gemfibrozyl (600 mg 2 x dziennie) w porównaniu z placebo zmniejszał stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy o 11%, cholesterolu LDL o 10%, trójghcerydów o 43% i cholesterolu HDL o około 10%. Znamiennie, o 37%, zmniejszał liczbę niezakończonych zgonem zawałów serca (p < 0,05), łączną częstość incydentów sercowych (zgonów i śmiertelnych lub niezakończonych zgonem zawałów serca) o 34% (p < 0,02). Stwierdzano również tendencję do zmniejszania śmiertelności z powodu choroby wieńcowej o 26% (p = ns) i zwiększania ogólnej śmiertelności o 6% (p = ns) bez wpływu na liczbę zgonów z powodu raka.
W badaniu WOSCOPS (N. Engl. J. Med. 1995; 333: 13011307), którym objęto 6595 mężczyzn w wieku średnio 55,1 roku, bez przebytego zawału serca (u 5% osób włączonych do badania występowała stabilna choroba wieńcowa), ze średnim stężeniem cholesterolu w surowicy 2,72 g/l (7,0 mmol/1) i cholesterolu LDL 1,92 g/l (5,0 mmol/1), przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 4,9 roku, prawastatyna (40 mg dziennie) zastosowana łącznie z dietą w porównaniu z placebo zmniejszała stężenie cholesterolu w surowicy o 20%, cholesterolu LDL o 26%, trójglicerydów o 12% i zwiększała stężenie cholesterolu HDL w surowicy o 5%. Postępowanie takie znamiennie zmniejszało liczbę
Hipercholesterolemia a prewencja pierwotna 53
incydentów wieńcowych (łączną częstość występowania niezakończonych zgonem incydentów wieńcowych lub zgonów z powodu choroby wieńcowej) o 31% (p < 0,001), liczbę zgonów z powodu choroby wieńcowej o 33% (p = 0,042), zgonów z powodu chorób układu sercowonaczyniowego o 32% (p = 0,033), liczbę zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego o 37% (p = 0,009) i ogólną śmiertelność o 22% (p = 0,051). Postępowanie lecznicze nie wpływało na śmiertelność niezwiązaną z chorobami układu sercowonaczyniowego i nie modyfikowało liczby przypadków śmiertelnego lub niezakończonego zgonem raka, samobójstw i wypadków.
Według danych uzyskanych w tym badaniu, dzięki prewencji pierwotnej z zastosowaniem prawastatyny u 1000 mężczyzn w średnim wieku, z umiarkowaną hipercholesterolemią (średnio 2,70 g/l, czyli 7,0 mmol/1), można po 5 latach zapobiec: 20 niezakończonym zgonem zawałom serca, 14 koronarografiom, 8 zabiegom rewaskularyzacji, 7 zgonom z powodu chorób układu sercowonaczyniowego i 2 zgonom z innych powodów. W badaniu tym obserwowano zmniejszenie względnego ryzyka incydentu wieńcowego u osób w wieku poniżej i powyżej 55 lat, u palaczy tytoniu, osób niepalących, u osób ze stężeniem cholesterolu w surowicy mniejszym lub większym niż 2,69 g/l (6,9 mmol/1), stężeniem cholesterolu LDL w surowicy mniejszym lub większym niż 1,89 g/l (4,8 mmol/1) i stężeniem trój glicerydów w surowicy > 1,48 g/l (1,68 mmol/1).
W badaniu AFCAPSTexCAPS (JAMA 1998; 279: 16151622), dotyczącym prewencji pierwotnej, u 6505 osób (5608 mężczyzn, 997 kobiet), w wieku 4573 lat, bez klinicznych objawów choroby niedokrwiennej serca, ze średnim stężeniem cholesterolu w surowicy 2,21 g/l (5,6 mmol/1), średnim stężeniem cholesterolu LDL w surowicy 1,50 g/l (3,8 mmol/1), cholesterolu HDL 0,36 g/l, czyli nieznacznie niższym od stężenia prawidłowego i średnim stężeniem trój glicerydów 1,58 mg/l (1,78 mmol/1), przy okresie obserwacji wynoszącym 5,2 roku wykazano, że Iowastatyna (20 mg dziennie, a w razie konieczności w dawce 40 mg dziennie stosowana w celu obniżenia stężenia cholesterolu LDL w surowicy do wartości 1,10 g/l, czyli 2,8 mmol/1) w porównaniu z placebo zmniejszała stężenie cholesterolu w surowicy o 18,4%, stężenie cholesterolu LDL w surowicy o 25% i stężenie trójgiicerydów w surowicy o 15% oraz zwiększała stężenie cholesterolu HDL w surowicy o 6%. Lowastatyna zmniejszała również znamiennie, o 37% (p < 0,001), względne ryzyko wystąpienia pierwszego ostrego incydentu wieńcowego (nagłego zgonu, zawału serca, niestabilnej
choroby wieńcowej, zabiegów rewaskularyzacji). Ryzyko zmniejszało się w podobnym stopniu u obu pici, bez względu na wiek badanych i stężenie cholesterolu LDL w surowicy. Innymi słowy, leczenie Iowastatyną 1000 mężczyzn i kobiet przez 5 lat zapobiegałoby 19 poważnym incydentom wieńcowym i 17 zabiegom rewaskularyzacji naczyń wieńcowych. Śmiertelność i liczba śmiertelnych lub niezakończonych zgonem przypadków raka były porównywalne w grupach stosujących Iowastatynę lub placebo, badanie jednak nie miało wystarczającej mocy statystycznej, aby wykazać możliwy wpływ na śmiertelność z powodu chorób układu sercowonaczyniowego lub choroby wieńcowej.
Hipertrójgiicerydemia jako czynnik ryzyka chorób sercowonaczyniowych
W jednoczynnikowej analizie statystycznej hipertrójgiicerydemia stanowi czynnik ryzyka u obu płci; w analizie wieloczynnikowej zależność ta zmniejsza się z powodu istnienia innych czynników ryzyka (nadciśnienia, palenia tytoniu, otyłości, cukrzycy itd.).
W metaanalizie opracowanej przez Hokansona i Austina (J. Cardiovasc. Risk 1996; 3: 213219), opartej na 17 prospektywnych badaniach, w których obserwowano łącznie 46 413 mężczyzn i 10 864 kobiety przez 8 lat, wykazano, że hipertrójgiicerydemia jest dodatkowym czynnikiem ryzyka.
Hipertrójgiicerydemia jest czynnikiem ryzyka niezależnym od wywoÅ‚anego przez niÄ… obniżenia stężenia cholesterolu HDL w surowicy (istnieje odwrotna zależność miÄ™dzy stężeniem •w surowicy cholesterolu HDL a stężeniem trójgiicerydów).
^ercholesrerolemia a prewencja pierwotna
Prewencja pierwotna z zastosowaniem diety u dzieci
Bezpiecznie można zaproponować zmniejszenie spożycia tłuszczów nasyconych i cholesterolu u dzieci przed okresem dojrzewania, czyli w okresie aktywnego wzrostu, gdy stężenie cholesterolu LDL w surowicy mieści się między 80 a 90 centylem. Potwierdzono to w 3letniej obserwacji w badaniu DISC (JAMA 1995; 273: 14291435), przeprowadzonym u 663 dzieci w wieku 810 lat. Badanym zalecono dietę, w której tłuszcze stanowiły 28% poboru kalorii (przy czym mniej niż 8% pochodziło z tłuszczów nasyconych, a do 9% z tłuszczów nienasyconych; dzienna zawartość cholesterolu w pożywieniu była mniejsza niż 75 mg/kcal). Przestrzeganie diety zwiększono poprzez sesje terapii behawioralnej. Takie postępowanie dietetyczne, w porównaniu z grupą kontrolną, zmniejszylo stężenie całkowitego cholesterolu w surowicy znamiennie o 0,033 g/l (0,08 mmol/1, p = 0,04) i stężenie cholesterolu LDL o 0,154 g/l (0,40 mmol/1, p = 0,02) bez wywołania działań niepożądanych.
Zalecenia krajowe i międzynarodowe
Grupa Robocza przy Europejskim Towarzystwie Kardiologicznym (Tasfe Force of the European Society of Cardiology) (Arch. Mai. Coeur. Yaiss 1995; 88: 14931542) Zakres prewencji wtórnej (Circulation 1995; 92: 24) Zalecenia ANDEM (Et. Eval. Cardiovasc.l995; 12: 397428) 27 Konferencja w Betesdzie (J. Am. Coli. Cardiol. 1996; 27:
9571047)
Wspólne zalecenia brytyjskie dotyczące prewencji choroby niedokrwiennej serca w praktyce klinicznej (Heart 1998; 80 supl. 2: S1S29)
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Prewencja pierwotna: badania w toku
W badaniu FIELD (I Kongres AsianPacific Society ofAtherosclerosis and Yascular Disease, 1998) dotyczącym prewencji pierwotnej (75% badanych) i wtórnej (25% badanych), przeprowadzanym u 8000 chorych obu płci, w wieku 5075 lat, z objawami cukrzycy typu 2 i z czystą lub mieszaną hipercholesterolemią, ocenia się wpływ fenofibratu w postaci mikronizowanej (200 mg dziennie) w porównaniu z placebo na chorobowość i śmiertelności z przyczyn sercowych oraz ogólną śmiertelność, przy 5letnim okresie obserwacji.
W badaniu FAMĘ, przeprowadzanym u osób obu pici zamieszkujących region śródziemnomorski, w wieku 7085 lat, bez wywiadu w kierunku choroby układu sercowonaczyniowego i stężeniem cholesterolu LDL w surowicy > 1,6 g/l (4,1 mmol/1) i stężeniem trójgiicerydów w surowicy < 4 g/l (4,5 mmol/1), w 5Ietnim okresie obserwacji ocenia się wpływ stosowania fluwastatyny w jednej dawce dobowej (80 mg postaci zmodyfikowanej) na częstość występowania pierwszego incydentu sercowonaczyniowego (śmiertelnego lub niezakończonego zgonem incydentu naczyniowomózgowego, incydentu wieńcowego) w porównaniu z placebo.
Hiperchole stercie mia a prewencja wtórna.
Dzięki stosowaniu prewencji wtórnej u osób z chorobą niedokrwienną serca, śmiertelność zmniejsza się proporcjonalnie do stopnia zmniejszenia stężenie cholesterolu. Wykazano ostatnio wpływ łącznego stosowania statyn i diety na ten parametr.
Obecny stan wiedzy j
^B Częstość występowania incydentów sercowych zmniejsza się prawie równolegle ze zmniejszaniem się stężenia cholesterolu w surowicy
W metaanalizie przeprowadzonej przez Roussouwa (N. Engl. J. Med. 1990; 323: 11121119), opublikowanej przed badaniami 4S (Lancet 1994; 344: 13831389), CARE (N. Engl. J. Med. 1996; 335: 10011009) i LIPID (N. Engl. J. Med. 1998; 339:13491357), zmniejszenie stężenia cholesterolu w surowicy o 10% powodowało zmniejszenie całkowitej liczby zawałów serca o 15%.
Według metaanalizy opracowanej przez Holme'a (Br. HeartJ. 1993;
69 supl. I: S42S47), opartej na 19 badaniach wykonanych przed opublikowaniem badań 4S, CARE i LIPID, aby uzyskać skuteczne zmniejszenie ogólnej śmiertelności, konieczne jest zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu w surowicy o 89%.
W metaanalizie wykonanej przez Goulda (Circulation 1995; 91:
22742282), opartej na 35 badaniach (z których 26 oceniało wtórną prewencję jednoczynnikową), obejmującej łącznie 77 000 osób, zmniejszenie stężenia cholesterolu w surowicy o 10% znamiennie zmniejszało śmiertelność z powodu choroby wieńcowej o 13% (p < 0,002) i ogólną śmiertelność o 10% (p < 0,03). Dołączenie wyników przeprowadzonych ostatnio 8 badań dotyczących statyn (Circulation 1998; 97: 946952) pozwoliło Gouldowi potwierdzić wyniki jego wcześniejszej metaanalizy: śmiertelność z powodu choroby wieńcowej zmniejszyła się o 15% (p < 0,001), a ogólna śmiertelność o 11% (p < 0,001).
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Symwastatyna (badanie 4S) i prawastatyna (badania CARE i LIPID) zmniejszają chorobowość i śmiertelność z powodu choroby wieńcowej dzięki zmniejszeniu stężenia w surowicy cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL o około 30%
Jedyne stosowane obecnie statyny, które znacząco zmniejszają śmiertelność ogólną, to symwastatyna (badanie 4S) i prawastatyna (badanie LIPID)
W badaniu 4S symwastatyna (1040 mg dziennie) zmniejszała ogólną śmiertelność o 30% (p = 0,0003).
W badaniu LIPID (zob. s. 69) prawastatyna (40 mg dziennie) zmniejszała ogólną śmiertelność o 23% (p = 0,00002).
Zmniejszenie śmiertelności zależy od stopnia średniego zmniejszenia stężenia cholesterolu w surowicy
W metaanalizie opracowanej przez Marchioliego (Arch. Intern. Med. 1996; 156: 11581172), opartej na 34 badaniach, obejmujących łącznie 24 968 osób leczonych na chorobę niedokrwienną serca, obniżenie wyjściowego stężenia cholesterolu w surowicy o 1020% zmniejszało śmiertelność o 23%, natomiast większe obniżenie stężenia (o ponad 20%) zmniejszało śmiertelność o 30%.
Korzyść związana ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu w surowicy nie zależy od jego wyjściowej wartości
W badaniu 4S (zob. s. 66) chorzy z względnie niskim stężeniem cholesterolu w surowicy (2,12 g/l, czyli 5,4 mmol/1) odnosili taką samą korzyść z leczenia statynami, jak chorzy z wysokim stężeniem cholesterolu w surowicy (2,72,98 g/l, czyli 6,97,7 mmol/1).
W badaniu CARE (zob. s. 67) chorzy ze stężeniem cholesterolu w surowicy > 2,09 g/l (5,4 mmol/1) i ^ 2,09 g/l odnosili porównywalne korzyści z zastosowanego leczenia.
W badaniu LIPID (zob. s. 69) korzystny wpływ prawastatyny obserwowano zarówno u chorych z wyjściowym stężeniem cholesterolu w surowicy < 2,10 g/l (5,5 mmol/1), jak i > 2,5 g/l (6,5 mmol/1).
Stężenie cholesterolu LDL należy obniżać do możliwie najniższych wartości
Z badania CARE wynika, że leczenie obniżające stężenie cholesterolu LDL w surowicy poniżej 1,25 g/l (3,2 mmol/1) najprawdopodobniej nie było konieczne, gdyż nie stwierdzono zmniejszenia liczby incydentów wieńcowych.
W badaniu PostCABGT (zob. s. 94 i 103), dotyczącym chorych po przebytym pomostowaniu aortalnowieńcowym, wykazano jednak, że osiągane w wyniku leczenia Iowastatyną zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w surowicy poniżej 1,0 g/l (2,6 mmol/1), w porównaniu z mniej rygorystycznym leczeniem, w wyniku którego uzyskano jedynie wartości 1,321,36 (3,43,5 mmol/1), znamiennie zmniejsza częstość zabiegów rewaskularyzacji serca o 29% (p = 0,03).
Również w badaniu CARS (zob. s. 84), przeprowadzonym u osób z chorobą niedokrwienną serca i zwykle prawidłowym stężeniem cholesterolu w surowicy (1,602,20 g/l; 4,15,6 mmol/1) i średnim stężeniem cholesterolu LDL w surowicy 1,23 ą 0,24 g/l (3,17 ą ą 0,61 mmol/1), prawastatyna (10 mg dziennie) w porównaniu z grupą kontrolną, znamiennie zmniejszała w surowicy stężenie cholesterolu całkowitego o 11 % i stężenie cholesterolu LDL o 18%, osiągając wartość 0,99 ą 0,21 g/l (2,55 ą 0,54 mmol/1) i zmniejszała odsetek chorych (21% vs 49%, p < 0,05), u których wystąpiła progresja stopnia zwężenia naczyń wieńcowych.
Korzyść ze stosowania statyn występuje u obu pici oraz u osób powyżej 60 roku życia
W badaniach 4S (symwastatyna) CARE i LIPID (prawastatyna) statyny zmniejszały ryzyko poważnego incydentu wieńcowego w tym samym stopniu u obu płci.
W badaniu 4S symwastatyna powodowała również podobne wydłużenie przeżycia u chorych powyżej 60 roku życia.
W badaniu CARE wpływ prawastatyny na poważne incydenty wieńcowe byt praktycznie taki sam u chorych, którzy przy włączaniu do badania byli w wieku 6075 lat, jak i u chorych w wieku 2459 lat.
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Stosowanie statyn jest bardzo bezpieczne
Znaczna skuteczność statyn łączy się z dużym bezpieczeństwem ich stosowania. Badania 4S, CARE i LIPID rozwiały wszelkie wątpliwości dotyczące długoterminowego stosowania leków z tej nowej grupy terapeutycznej. Nie zaobserwowano żadnych różnic pomiędzy grupami (statyny vs placebo), szczególnie w odniesieniu do poważnych incydentów lub zgonów niezwiązanych z chorobami układu sercowonaczyniowego i częstością występowania raka.
Stosowanie statyn charakteryzuje się dobrym stosunkiem kosztów do skuteczności leczenia
Wykazała to analiza wyników badania 4S przeprowadzonego z symwastatyną (Eur. HeartJ. 1996; 17: 10011007).
Kwestie nierozstrzygnięte
Wptyw fibratów na chorobowość i śmiertelność sercową jest ciągle kontrowersyjny
W badaniu BIP (Am.J. Cardiol. 1993; 71: 909915 i 71 Sesja American Heart Association, 1998) nie obserwowano tak korzystnych wyników.
W badaniu, którym objęto 3122 osób z chorobą wieńcową, obu płci, w wieku średnio 53,9 roku, z umiarkowaną dyslipidemią, czyli stężeniem cholesterolu w surowicy wynoszącym 1,82,5 g/l (4,66,4 mmol/1), stężeniem cholesterolu LDL w surowicy <: 1,80 g/1 (4,6 mmol/1), cholesterolu HDL ^ 0,45 g/l (1,1 mmol/1) i trójglicerydów ^ 3 g/l (3,4 mmol/1), w 57letnim okresie obserwacji (średnio 96 miesięcy) wykazano, że stosowanie bezafibratu (400 mg dziennie) w porównaniu z placebo, zmniejszyło o 9% (p = 0,27;
p = ns) częstość występowania głównego kryterium, łączącego śmiertelne i niezakończone zgonem przypadki zawału serca oraz nagłe zgony. Nie obserwowano żadnej różnicy pomiędzy obiema grupami pod względem ogólnej śmiertelności i częstości występowania działań niepożądanych.
Badanie VAHIT (Am. J. Cardiol. 1993; 71: 4552, Am.J. Cardiol. 1996; 78: 572575 i 71 Sesja American Heart Association, 1998) było pierwszym badaniem, którego wyniki przemawiały na korzyść fibratów.
uipercholesterolemia a prewencja wtórna 61
W tej próbie, dotyczącej 2513 mężczyzn z chorobą niedokrwienną serca, w wieku średnio 74 lata, wykazujących umiarkowaną dyslipidemię, czyli ze stężeniem cholesterolu w surowicy < 2,4 g/l (6,2 mmol/1), cholesterolu HDL 5: 0,40 g/l (1,0 mmol/1), cholesterolu LDL ^ 1,40 g/l (3,6 mmol/1) i stężeniem trójgiicerydów w surowicy <: 3g/l (3,4 mmol/1) stosowano gemfibrozyl (1200 mg dziennie), porównując z placebo. Przy 57letnim okresie obserwacji stwierdzono, że gemfibrozyl zwiększał stężenie cholesterolu HDL w surowicy o 7,5%, zmniejszał stężenie trójgiicerydów o 25% (z 1,61 do 1,15 g/l, czyli z 1,8 do 1,3 mmol/1) i nie wpływał na stężenie cholesterolu LDL w surowicy (przy średnich wartościach 1,11 g/l, czyli 2,8 mmol/1). Najważniejszym efektem badania było wykazanie, że gemfibrozyl zmniejszał względne ryzyko zawału serca lub śmierci z powodu choroby wieńcowej (główne kryterium zakończenia badania) o 22% (p = 0,006) oraz liczbę incydentów naczyniowomózgowych i przemijających ataków niedokrwiennych.
• Czy sÅ‚uszne jest stosowanie statyny Å‚Ä…cznie z fibratem?
Według zaleceń francuskich nieuzasadnione jest łączne zlecanie statyny i fibratu ze względu na ryzyko sumowania się działań niepożądanych, a zwłaszcza niekorzystnego wpływu na mięśnie. Odstępstwem od tej zasady jest ciężka hiperlipidemia ze współistniejącym dużym ryzykiem powikłań sercowonaczyniowych.
• Czy statyny różniÄ… siÄ™ skutecznoÅ›ciÄ…?
W badaniu CURVES (Am.J. Cardiol. 1998; 81: 582587), trwającym 8 tygodni, w którym wzięło udział 534 chorych ze stężeniem cholesterolu LDL > 1,60 g/l (4,2 mmol/1) i trójgiicerydów ^ 4 g/l (4,5 mmol/1), stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 2841% przy stosowaniu symwastatyny (1040 mg dziennie), o 1834% przy stosowaniu prawastatyny (1040 mg dziennie), o 2538% przy stosowaniu łowastatyny (2040 mg dziennie), o 1827% przy stosowaniu fluwastatyny (2040 mg dziennie) i o 3851% przy stosowaniu atorwastatyny (1040 mg dziennie). Ten ostatni lek wywoływał więc znamiennie większe obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu i cholesterolu LDL w surowicy (p < 0,01) niż inne inhibitory reduktazy HMGCoA zastosowane w równoważnej dawce.
• Jakie miejsce w leczeniu zajmujÄ… leki przeciwutleniajÄ…ce?
Mechanizm ich działania nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony (N. Engl.J. Med. 1997; 337: 408416). Badania epidemiologiczne wykazały odwrotną zależność między występowaniem choroby nie
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
dokrwiennej serca a stosowaniem witaminy E (atokoferolu).
W badaniu CHAOS (Lancet 1996; 347: 781786), którym objęto 2002 chorych z udokumentowaną chorobą wieńcową, ze średnim okresem obserwacji wynoszącym 510 dni, regularne przyjmowanie 400800 j.m. atokoferolu znamiennie zmniejszało łączne ryzyko niezakończonego zgonem zawału serca i śmierci z powodu chorób układu sercowonaczyniowego o 47% (p = 0,005). Wyniki te są ważne ze względu na bardzo znamiennie zmniejszenie, o 77% (p = 0,005) liczby niezakończonych zgonem zawałów serca. Zjawisku temu towarzyszyło nieznamienne zwiększenie liczby zgonów z powodu chorób układu sercowonaczyniowego powinno to zostać bardziej szczegółowo zbadane w następnych próbach klinicznych.
Badaniem PART (J. Am. Coli. Cardiol. 1997; 30: 855862) i MVP (N. Engl. J. Med. 1997; 337: 365372) objęto odpowiednio 101 i 317 chorych. W celu zapobiegania restenozie po angioplastyce wieńcowej podawano probukol lek obniżający stężenie lipidów o właściwościach antyoksydantu (badanie PART) lub probukol łącznie z preparatami wielowitaminowymi (badanie MVP). Okazało się, że lek ten w obu badaniach zmniejszał częstość restenozy naczyń wieńcowych w sposób porównywalny. Wyniki te nie są zgodne z wynikami badania PORST (zob. s. 76), na podstawie których stwierdzono, że probukol, wycofany następnie z obrotu handlowego, nie wywiera żadnego wpływu na cofanie się zmian miażdżycowych w naczyniach obwodowych.
•holcsterolemia a prewencja wtórna
Badania w toku
Do metaanalizy CTT (Am.J. Cardiol. 1995; 75: 11301134) zostaną włączone zarówno opublikowane, jak również nieopublikowane jeszcze wyniki badań oceniających wpływ leków obniżających stężenie lipidów na śmiertelność ogólną, śmiertelność z powodu choroby wieńcowej i zgonów spowodowanych innymi przyczynami; metaanaliza obejmie ponad 60 000 chorych, w tym 12 000 kobiet oraz 20 000 osób starszych.
Badanie DAIS (Diabetologia 1996; 39: 16551661), w którym uczestniczy 400 chorych na cukrzycę typu 2, z dyslipidemią, dotyczy oceny działania fenofibratu w porównaniu z placebo na cofanie się blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych, w czasie 35letniej obserwacji.
Badanie HPS, obejmujące 20 000 chorych obciążonych dużym ryzykiem, dotyczy oceny wpływu symwastatyny (40 mg dziennie) w połączeniu z witaminami A, E i C na ogólną śmiertelność
Badanie PRESERVE, obecnie nazywane PROSPER (18"' International Symposium onLipidLoweringDrugs, 30 maja do 3 czerwca 1998), obejmujące 5500 chorych w wieku 7082 lat, z ryzykiem wystąpienia lub po przebytym zawale serca lub incydencie naczyniowomózgowym, ocenia wpływ prawastatyny na kryterium złożone ze śmiertelności z powodu choroby wieńcowej, niezakończonego zgonem zawału serca i śmiertelnego lub niezakończonego zgonem incydentu naczyniowomózgowego.
Próby kliniczne dotyczące leczenia dietetycznego
Postępowanie dietetyczne jest integralną częścią każdej metody leczenia hipercholesterolemii. Korzystny wplyw stosowania diety zosta? wyraźnie wykazany w badaniach DART, Indian i Lyon.
W badaniu DART (Lancet 1989: 2: 757761) wzięło udział 2033 mężczyzn w średnim wieku 56,4 roku których włączono do programu średnio 41 dni po zawale serca. Pacjenci z grupy badanej otrzymywali zalecenie regularnego spożywania, przynajmniej 2 razy w tygodniu, 200400 g tłustych ryb (makreli, śledzi, łososi i pstrągów), w których znajduje się 2,5 g kwasu eikozapentaenowego. Pod koniec programu u 22% pacjentów z tej grupy częściowo lub całkowicie zastąpiono spożywanie ryb zażywaniem kapsułek zawierających wielonienasycone kwasy tłuszczowe z rodziny L23. W grupie kontrolnej zalecono jedynie ograniczenie spożycia tłuszczów. Podczas 2letniej obserwacji w grupie badanej wystąpiło znamienne zmniejszenie ogólnej śmiertelności o 29% (9,3% vs 12,8%, p < 0,05) i śmiertelności z powodu choroby niedokrwiennej serca (7,7% vs 11,4%, p < 0,001), ale nie stwierdzono zmiany ogólnej częstości występowania incydentów niedokrwienia mięśnia sercowego (zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonych zgonem zawałów serca), gdyż niezakończone zgonem zawały serca występowały u chorych częściej.
W programie indyjskim przeprowadzonym przez Singha (Ąm.J. Cardiol. 1992; 69: 879885), w którym uczestniczyło 406 chorych włączanych do badania po 2448 godzinach od ostrego zawału serca, wykazano, że dieta A (niskokaloryczna, ze zwiększoną zawartością węglowodanów złożonych, warzyw, ryb, wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, a przez to ze zwiększonym stosunkiem wielonienasyconych kwasów tłuszczowych do nasyconych kwasów tłuszczowych) w porównaniu z dietą B (dostarczającą większej liczby kalorii i nasyconych kwasów tłuszczowych), po 6tygodniowym okresie obserwacji znamiennie zmniejszała stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy i stężenie cholesterolu LDL oraz znamiennie zmniejszała całkowitą liczbę incydentów sercowych (śmiertelnych i niezakończonych zgonem zawałów serca oraz nagłych zgonów) o 34,5% (p < 0,01).
•, .[•Jiolesierolemia a prewencja wtórna
• W badaniu Lyon (Lancet 1994; 343: 14541459) wzięło udziaÅ‚ 605 osób obu pÅ‚ci, w wieku Å›rednio 54 lat, po przebytym w ostatnim czasie zawale serca (< 6 miesiÄ™cy). Chorzy stosowali dietÄ™ Å›ródziemnomorskÄ… (dieta obfitujÄ…ca w pieczywo, warzywa, owoce i ryby, ze zmniejszonym spożyciem miÄ™sa, masÅ‚a i Å›mietany, zastÄ…pionych oliwÄ… z oliwek), która w porównaniu ze zwykÅ‚Ä… dietÄ… zalecanÄ… przez American Heart Association po zawale serca (lipidy 30% caÅ‚kowitego zapotrzebowania kalorycznego, tÅ‚uszcze nasycone 10%, stosunek tÅ‚uszczów wielonienasyconych do tÅ‚uszczów nasyconych 0,8), po 25 latach obserwacji, bardzo istotnie zmniejszaÅ‚a Å‚Ä…czne ryzyko niezakoÅ„czonego zgonem zawaÅ‚u serca i zgonu z powodu choroby ukÅ‚adu sercowonaczyniowego o 73% (p < 0,01) i Å›miertelność ogólnÄ… (4,5% vs 18%, p = 0,02). Nie obserwowano jednak znaczÄ…cej różnicy pod wzglÄ™dem stężenia cholesterolu caÅ‚kowitego w surowicy, trójgiicerydów i lipoproteiny A. Przy stosowaniu diety Å›ródziemnomorskiej stwierdzono tendencjÄ™ do zwiÄ™kszania siÄ™ stężenia cholesterolu HDL i zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL. Dieta tego rodzaju zapobiegaÅ‚aby 26 incydentom rocznie u 100 leczonych osób.
Brak względnej zależności pomiędzy umiarkowanym zmniejszeniem stężenia cholesterolu w surowicy (wahającym się w granicach 013%) a znacznym zmniejszeniem ryzyka chorób układu sercowonaczyniowego nasuwa hipotezę (dotąd niezweryfikowaną), że korzystny wplyw postępowania dietetycznego może być spowodowany w większym stopniu pozytywnym wpływem na krzepliwość krwi (wplyw hamujący agregację płytek) niż zwykłym wpływem obniżającym stężenie cholesterolu.
Badania dotyczące leków obniżających stężenie lipidów
Któż wyobrażal sobie, że leki obniżające stężenie cholesterolu w surowicy mogłyby znacząco poprawić rokowanie po zawale serca, zanim wykazano to po raz pierwszy w 1994 roku w badaniu 4S, a następnie potwierdzono w badaniach CARE (1996) i LIPID (1997).
Metaanaliza opracowana przez Roussouwa
W metaanalizie opracowanej przez Roussouwa (N. Engl. J. Med. 1990; 323: 11121118), opublikowanej przez badaniami 4S i CARE, opartej na 8 badaniach dotyczących prewencji wtórnej po zawale serca, obejmujących łącznie 4000 chorych, u których hipercholesterolemię leczono dietą lub lekami obniżającymi stężenie lipidów (w ponad połowie przypadków stosowano statyny), wykazano, że w porównaniu z grupą kontrolną leczenie zmniejsza stężenie cholesterolu LDL średnio o 25%; 2krotnie częściej towarzyszyło temu cofanie się zmian miażdżycowych (18% vs 9%), a znacząco zmniejszyła się liczba przypadków progresji zmian (34% vs 50%). Pod względem klinicznym leki obniżające stężenie lipidów znamiennie zmniejszały liczbę śmiertelnych (p < 0,001) i niezakończonych zgonem zawałów serca (p < 0,001) oraz śmiertelność z powodu chorób układu sercowonaczyniowego (p < 0,05), ale nie wpływały na ogólną śmiertelność. Według tej metaanalizy obniżenie stężenia cholesterolu w surowicy średnio o 10% zmniejszyłoby całkowitą liczbę zawałów serca o 15%, liczbę zawałów serca niezakończonych zgonem o 19% i liczbę śmiertelnych zawałów serca o 12%.
Badania 4S i CARE
Badanie 4S było pierwszym badaniem dotyczącym prewencji wtórnej, które miało na celu wykazanie, że leki obniżające stężenie cholesterolu w surowicy mogłyby znacząco zmniejszyć śmiertelność z powodu choroby wieńcowej i śmiertelność ogólną.
•holesterolemia a prewencja wtórna 67
Wzięło w nim udział 4444 chorych obu płci w wieku 3570 lat, ze stabilną dusznicą bolesną, ponad 6 miesięcy po przebytym zawale serca, z hipercholesterolemią 2,103,10 g/l (5,58,0 mmol/1) i stężeniem trój glicerydów ^ 2,20 g/l (2,5 mmol/1). Wykazano, że po średnim okresie obserwacji trwającym 5,4 roku, pomimo diety stosowanej przez 8 tygodni, symwastatyna (1040 mg dziennie) w porównaniu z placebo znacząco zmniejszała stężenie cholesterolu całkowitego o 25%, cholesterolu LDL o 35%, a trójgiicerydów o 10% oraz zwiększała stężenie cholesterolu HDL o 8%. Symwastatyna zmniejszała również znamiennie ogólną śmiertelność o 30% (8% vs 12%, p = 0,0003), liczbę zgonów z powodu incydentów wieńcowych o 42% bez wpływu na liczbę zgonów niespowodowanych chorobami układu krążenia, częstość występowania jednego lub kilku poważnych incydentów wieńcowych o 34% (19% vs 28%, p < 0,00001) i częstość przeprowadzania zabiegów rewaskularyzacji o 37% (p < 0,00001).
• Badanie CARE (N. Engl.]. Med. 1996; 335: 10011009) wykazaÅ‚o wartość nawet umiarkowanego obniżenia stężenia cholesterolu.
W badaniu tym wzięło udział 4159 chorych obu płci po przebytym zawale serca, w wieku średnio 59 lat, ze stężeniem cholesterolu w surowicy < 2,40 g/l (6,2 mmol/1) (średnio 2,09 g/l, czyli 5,4 mmol/1) i cholesterolu LDL w surowicy między 1,15 a 1,74 g/l (2,94,4 mmol/1). Średni okres obserwacji wynosił 5 lat. Wykazano, że prawastatyna (40 mg dziennie) w porównaniu z placebo znamiennie zmniejsza łączną częstość występowania zgonów z powodu choroby wieńcowej i niezakończonych zgonem zawałów serca o 24% (p = 0,003), niezakończonych zgonem zawałów serca o 23% (p = 0,01), liczbę zabiegów rewaskularyzacji o 27% (p < 0,001) i częstość występowania incydentów naczyniowomózgowych o 31% (p = 0,03), bez istotnego wpływu na śmiertelność ogólną i śmiertelność niezwiązaną z chorobami układu sercowonaczyniowego.
Metaanalizy przeprowadzone przez Goulda i Marchioliego
Metaanaliza opracowana przez Goulda (Circulation 1995; 91:
22742282), oparta na 35 badaniach randomizowanych (31 badań dotyczących postępowania uwzględniającego jeden czynnik w prewencji pierwotnej 5 badań, w prewencji wtórnej 26 badań; oraz 4 badania dotyczące postępowania uwzględniającegow prewencji pierwotnej wiele czynników) obejmujących łącznie 77 000 osób obserwowanych przez co najmniej 2 lata, wykazała, że
• obniżenie stężenia cholesterolu w surowicy proporcjonalnie zmniejsza ogólnÄ… Å›miertelność i Å›miertelność spowodowanÄ… chorobÄ… wieÅ„cowÄ… każde obniżenie stężenie cholesterolu w surowicy o 10% znaczÄ…co zmniejsza Å›miertelność z powodu choroby wieÅ„cowej o 13% (p < 0,002) i Å›miertelność ogólnÄ… o 10% (p < 0,03);
• czynne leczenie nie wpÅ‚ywa na Å›miertelność niezwiÄ…zanÄ… z chorobÄ… niedokrwiennÄ… serca;
• niektóre metody leczenia stosowane wiele lat temu, zwÅ‚aszcza podawania klofibratu i hormonów, jak dekstrotyroksyna czy estrogeny, wywieraÅ‚y szkodliwy wpÅ‚yw; nie obserwowano szkodliwych nastÄ™pstw leczenia dietetycznego, stosowania żywic, niacyny i statyn.
W metaanalizie przeprowadzonej przez Marchioliego (Arc/i. Jnter.Med. 1990; 156: 11581172), opartej na 34 badaniach obejmujących łącznie 24 968 osób z chorobą niedokrwienną serca, wykazano, że w odniesieniu do prewencji wtórnej zmniejszenie stężenia cholesterolu w surowicy z powodu zastosowania leków obniżających stężenie lipidów znacząco, o 13%, zmniejsza śmiertelność ogólną (12,5% w czasie leczenia vs 17,2% w grupie kontrolnej), śmiertelność z powodu choroby wieńcowej o 16% i śmiertelność z powodu chorób układu sercowonaczyniowego o 13%. Na zmniejszenie śmiertelności ogólnej jedynie w niewielkim stopniu wpływało wyjściowe stężenie cholesterolu w surowicy, ale znacząco wpływała wartość jego średniego obniżenia. Na przykład, obniżenie stężenia cholesterolu w surowicy o 1020% zmniejszało ogólną śmiertelność o 23%, a większe obniżenie (> 20%) powodowało zmniejszenie ogólnej śmiertelności o 30%. Natomiast zmniejszenie stężenia cholesterolu < 10% jedynie nieznacznie (4%) zmniejszało śmiertelność. Wydaje się więc konieczne obniżenie stężenia cholesterolu przynajmniej o 1020% w celu osiągnięcia zmniejszenia śmiertelności ogólnej. Dzięki stosowaniu statyn najwyraźniej szą korzyść uzyskuje się w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka zgonów. Zgodnie z uzyskanymi wynikami leczenie powinno być kontynuowane przez około 4 lata u 110 chorych, aby zapobiec jednemu zgonowi, 96 powinno być leczonych, aby zapobiec l zgonowi z powodu choroby niedokrwiennej serca, a 117, żeby zapobiec l zgonowi z powodu choroby układu sercowonaczyniowego. Należy także podkreślić, że czynne leczenie nie wywiera żadnego wpływu, ani korzystnego, ani niekorzystnego, na śmiertelność niezwiązaną z chorobami układu sercowonaczy> niowego, z przyczyn gwałtownych i na zgony z powodu raka.
. ^,.Jnilesterolemia a prewencja wtórna
Badanie LIPID
W badaniu LIPID (N. Engl. J. Med. 1998; 339: 13491357), w którym wzięło udział 9014 osób z chorobą niedokrwienną serca, w wieku 3175 lat, po przebytym zawale serca (64%) lub z niestabilną dusznicą bolesną (36%) oraz ze stężeniem cholesterolu w surowicy w granicach 1,552,71 g/l (4,07,0 mmol/1), wykazano po 6letnim okresie obserwacji, że prawastatyna (40 mg dziennie) w porównaniu z placebo obniżała stężenie cholesterolu w surowicy o 18% i stężenie cholesterolu LDL o 25%. Znamiennie, o 24% (6,4% vs 8,3%, 95procentowy przedział ufności: 1235%, p < 0,001, zmniejszała również śmiertelność z powodu choroby niedokrwiennej serca (pierwotne kryterium zakończenia badania), względne ryzyko ogólnej śmiertelności o 22% (11,0% vs 14,1%, 95pocentowy przedział ufności: 1331%, p < 0,001), częstość występowania wszystkich incydentów sercowonaczyniowych, szczególnie zawału serca o 29% (p < 0,001), łączne ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonego zgonem zawału serca o 24% (p < 0,001), ryzyko incydentu naczyniowomózgowego o 19% (p = 0,048) i ryzyko konieczności wykonania zabiegu rewaskularyzacji o 20% (p < 0,001).
BamFTnfł^^BBffinłuffiSJKCgSWiB
Miażdżyca rozwija si^ zwyfek bardzo powoli i narasta stopniowo przez wiele dziesięcioleci. Nacieczenie lipidowe powstaje przez 1020 lat, a blaszka włóknista przez 2030 lat. Zmiany te ulegają stopniowemu uwalnianiu. Pierwsza kliniczna manifestacja miażdżycy następuje okolo 50 roku życia. Wraz z uplywem czasu narastająca pod względem grubości blaszka miażdżycowa zwęża naczynia tętnicze i ostatecznie zmiana ta staje się istotna klinicznie. Blaszka miażdżycowa stwarza ryzyko wystąpienia licznych powikłań: zatoru cholesterolowego, zakrzepicy z zamknięciem światla naczynia i ryzykiem dystalnego zatoru skrzepliną włóknistą, powstania krwiaka pod powierzchnią ptytki powodującego nagle zwiększenie jej objętości, a przez to ostre nasilenie zwężenia naczynia tętniczego.
Od dawna problem cofania się zmian miażdżycowych byl tematem kontrowersyjnym. Opierając się na wynikach pierwszych badań doświadczalnych, niektórzy autorzy szybko zaakceptowali taką możliwość, uwzględniając plastyczne wlaściwości ściany tętnicy, dzięki którym mogłaby ona dostosować się do nowych warunków, oraz fakt, że miażdżyca naczyń, przez diugi czas mając charakter proliferacyjny i zapalny, rozwija się bardzo wolno. Inni odrzucili te argumenty, twierdząc, że trudno kontrolować proliferację miocytów, a blaszki miażdżycowe ze względu na słabe unaczynienie w niewielkim stopniu poddają się leczeniu oraz że wyników doświadczeń nie można bez zastrzeżeń przenosić na ludzi, u których blaszki miażdżycowe zawierają mniej lipidów, mają dużo więcej wlóknika i często ulegają owrzodzeniu.
Jaki więc jest obecny stan wiedzy na temat regresji zmian miażdżycowych?
Obecny stan wiedzy j
^f Nasilenie zmian miażdżycowych można wiarygodnie ocenić
Nasilenie zmian miażdżycowych można wiarygodnie zbadać dzięki ilościowej komputerowej analizie angiografii naczyń wieńcowych i ultrasonografu wysokiej rozdzielczości tętnic szyjnych i udowych. Badania te pozwalają ocenić grubość błony wewnętrznej i środko
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
wej naczynia. Obecnie wiadomo, że grubość tych bion wykazuje silną korelację z ryzykiem uszkodzenia tętnic wieńcowych.
Regresja zmian miażdżycowych jest rzeczywiście możliwa
Wykazano to za pomocą angiografii oraz ultrasonografu, wykonywanych głównie w próbach klinicznych dotyczących prewencji wtórnej.
Leczenie hipercholesterolemii hamuje postęp miażdżycy, zapobiega pojawianiu się nowych zmian lub nawet sprzyja cofaniu się długotrwałego uszkodzenia
Takie zmiany w tętnicach wieńcowych, udowych i szyjnych uzyskano stosując różnego rodzaju leczenie: dietę połączoną z kontrolą innych czynników ryzyka, zabiegi obniżające stężenie lipidów z zastosowaniem takich środków jak kolestyramina, niacyna, fibraty i ostatnio statyny, a nawet wykonanie chirurgicznych omijających zespoleń krętniczych.
Zwolnienie postępu zmian, a nawet cofanie się miażdżycy naczyń wieńcowych możliwe jest tylko wtedy, gdy stężenie cholesterolu w surowicy zostanie zmniejszone o 25%, a stężenie cholesterolu LDL w przybliżeniu o 40% (Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1992; 85 supl. III: 4755)
Takie wyniki można uzyskać przy monoterapii statynami lub przy leczeniu skojarzonym.
Badanie CIS (zob. s. 83) było pierwszym, w którym wykazano znaczącą korelację pomiędzy zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL a średnim zmniejszeniem najmniejszej średnicy naczynia na jednego chorego.
Cofanie się zwężenia tętnicy wieńcowej występuje niezależnie od tego, czy stopień zwężenia jest większy, czy mniejszy niż 50%
Oceniając związek z początkowym stopniem zwężenia tętnicy wieńcowej wynoszącym więcej albo mniej niż 50%, obserwowano nieznacznie częstsze cofanie się zmian miażdżycowych przy
ifanie się zmian miażdżycowych 73
wyjściowym zwężeniu naczynia >. 50% (badania FATS, STARS, MARS, MAAS), choć regresja występowała również przy wyjściowym zwężeniu < 50% (badania FATS, CCAIT, PLAC I) i przy zmianach rozsianych (badanie CIS) (zob. s. 7984 i 8894).
Uzyskane zmiany anatomiczne, choć istotne, są jednak minimalne (kilka setnych milimetra), w przeciwieństwie do rozmiarów i szybkości osiągania korzyści klinicznej, które były zauważalne już w pierwszym roku, o czym donoszono w niektórych badaniach
W badaniach FATS, STARS, ACAPS, PLAC I i II oraz REGRESS faktycznie wykazano statystycznie znamienne zmniejszenie częstości występowania incydentów wieńcowych i sercowonaczyniowych.
W metaanalizie przeprowadzonej przez Byingtona (Circulation 1995; 92: 20192025), opartej na 4 badaniach obejmujących 1891 osób, po 23letnim okresie obserwacji wykazano, że prawastatyna (40 mg dziennie) znamiennie, o 62% (p = 0,001), zmniejszała częstość występowania śmiertelnych i niezakończonych zgonem zawałów serca (zob. s. 7276 i 8894).
Duże zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w surowicy (poniżej 1,0 g/l) znacząco zmniej szyło szybkość postępu zmian miażdżycowych w żyle odpiszczelowej wszczepionej jako pomost wieńcowy
Wykazano to w badaniu PostCABG (N. Engl.J. Med. 1997; 336:
153162) dotyczÄ…cym stosowania Iowastatyny (zob. s. 83 i 93).
Prawdopodobnie mechanizmy ;
• Wszystkie statyny zmniejszajÄ… postÄ™p zmian miażdżycowych, prawdopodobnie •wykorzystujÄ…c ten sam mechanizm
Ilustrują to zgodnie wyniki uzyskane z badań dotyczących prawastatyny (badania KAPS, PLAC I i II, REGRESS, CARS), symwastatyny (badania MAAS, CIS), Iowastatyny (badania FATS, MARS, ACAPS, CCAIT, PostCABGT) i fluwastatyny (badanie LCAS) (zob. s. 7276 i 8894).
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Prawdopodobnie statyny działają korzystnie poprzez wiele różnych mechanizmów, innych niż poprawa warunków anatomicznych naczynia
Niewielka różnica obserwowana przy zwężeniu różnych naczyń nie może być odpowiedzialna za związaną z lepszym rokowaniem korzyść hemodynamiczną. Sugeruje się więc udział innych czynników: zmniejszenie niestabilności świeżo uformowanej blaszki miażdżycowej (poprzez zmniejszenie rozmiarów jej dużego jądra lipidowego), zmniejszenie agregacji płytek (powodujące zredukowane ryzyko zakrzepicy) oraz poprawę zaburzonej czynności śródbłonka.
Anatomiczna ocena1 wyników leczenia Ifil^ ^ (tętnice udowe i szyjne), '\'/'1;^"11
Cofanie się zmian miażdżycowych w tętnicach szyjnych i udowych oceniano za pomocą arteriografii (badanie CLAS) lub ultrasonografu (badania ACAPS, PLAC II, KAPS) zwykle w próbach klinicznych dotyczących prewencji wtórnej lub wyjątkowo u osób, u których nie występowały objawy (badania ACAPS, KAPS).
Badania dotyczące stosowania leków obniżających stężenie lipidów
W badaniu CLAS (Circulation 1991; 83: 438447), przeprowadzonym u 162 mężczyzn z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego, niepalących tytoniu (średnia wieku: 54,5 lat), chorujących na chorobę niedokrwienną serca, po wykonanym przed przynajmniej 3 miesiącami pomostowaniu aortalnowieńcowym, ze stężeniem cholesterolu w surowicy między 1,85 a 3,50 g/l (4,79,0 mmol/1) (średnio 2,45 g/l, tj. 6,3 mmol/1) i średnim stężeniem cholesterolu LDL w surowicy wynoszącym 1,70 g/l (4,4 mmol/1), wykazano po dwuletniej obserwacji, że kolestypol (30 g dziennie) w połączeniu z niacyną (312 g dziennie) w porównaniu z placebo znacząco zwalniał postępowanie umiarkowanych zmian miażdżycowych, zwłaszcza w proksymalnych odcinkach tętnicy udowej (p < 0,02). Towarzyszyła temu częstsza regresja zmian, obserwowana w 45% przypadków przy leczeniu w porównaniu z 28% przypadków przy stosowaniu placebo (p = 0,02).
Badaniem ACAPS (Circulation 1994; 90: 16791687) objęto 910 starszych osób, w wieku średnio 62 lata, bez objawów choroby układu sercowonaczyniowego, u których po 8 tygodniach stosowania intensywnej diety ciągle utrzymywało się podwyższone stężenie cholesterolu LDL o wartościach 1,601,89 g/l (4,14,9 mmol/1), bez współistniejących czynników ryzyka lub z występującym tylko jednym, innym niż podwyższone stężenie cholesterolu lub u których oprócz występowania wielu czynników ryzyka stwierdzano stężenie cholesterolu LDL 1,301,59 g/l (3,34,1 mmol/1).
Osoby te następnie metodą randomizacji podzielono na 4 grupy leczonych Iowastatyną (2040 mg dziennie) i placebo warfaryny leczonych warfaryną (l mg dziennie) i placebo Iowastatyny; leczonych Iowastatyną (2040 mg dziennie) i warfaryną (l mg dziennie); oraz grupę, w której stosowano podwójne placebo. Po 3 latach obserwacji stwierdzono jedynie tendencję do zmniejszania przez Iowastatynę (w porównaniu z placebo) przyrostu największej grubości błony wewnętrznej i środkowej, uwzględnianych oddzielnie (p = 0,12, p = ns).
W badaniu PORST (Am. J. Cardiol. 1994; 74: 875883) wzięło udział 303 chorych w wieku średnio 55 lat (u 17% występowało chromanie przestankowe, u 24% dusznica bolesna, u innych osób nie występowały objawy), ze stężeniem cholesterolu całkowitego w surowicy > 2,65 g/l (6,8 mmol/1), stężeniem cholesterolu LDL > 1,75 g/l (4,5 mmol/1). Przy leczeniu kolestyraminą (816 mg dziennie) i dodatkowo probukolem (0,5 g 2 razy dziennie), po 3letnim okresie obserwacji nie stwierdzono znaczących zmian światła tętnicy udowej w porównaniu z placebo. Leczenie nie modyfikowało również nieprawidłowości ściany naczynia, nie przynosiło więc dodatkowej korzyści wobec leczenia samą kolestyraminą.
W badaniu PLAC II {Am.]. Cardiol. 1995; 75: 455459), przeprowadzonym u 151 chorych na chorobę niedokrwienną serca, w średnim wieku 62,7 lat, z uszkodzeniem tętnicy szyjnej w odcinku pozaczaszkowym w przynajmniej jednym miejscu, które za pomocą badania ultradźwiękowego w projekcji Bmode określała grubość błony wewnętrznej i środkowej > 1,3 mm, ze stężeniem trójgiicerydów < 3,50 g/l (4,0 mmol/1) i stężeniem cholesterolu LDL w surowicy pomiędzy 60 a 90 centylem, stosowano prawastatynę (1040 mg dziennie) w porównaniu z placebo. Po 3letnim okresie obserwacji wykazano, że leczenie powoduje spadek postępu zmian miażdżycowych w tętnicy szyjnej wspólnej o 35% (p = 0,03), ale nie wpływa znacząco na zmiany w obrębie zatoki tętnicy szyjnej i tętnicy szyjnej wewnętrznej.
Badaniem KAPS (Circulation 1995; 92: 17581764) objęto 447 mężczyzn w wieku średnio 57 lat, z których u większości miażdżyca nie była zaawansowana (mniej niż 10% badanych przebyła w przeszłości zawał serca), stężenie cholesterolu LDL w surowicy było > 1,54 g/l (4,0 mmol/1), a stężenie cholesterolu w surowicy < 2,90 g/l (7,5 mmol/1) po 2,5 miesiącach stosowania diety zmniejszającej stężenie lipidów. Po 3letnim okresie obserwacji wykazano, że prawastatyna (40 mg dziennie) w porównaniu z placebo,
. ,,' mian miażdżycowych Cofan^ '' "
znamiennie zmniejsza roczną szybkość postępu zmian miażdżycowych w całej tętnicy szyjnej o 45% (p = 0,05), a także w zatoce tętnicy szyjnej i tętnicy szyjnej wspólnej. Wpływ leczenia był wyraźniej widoczny u palaczy tytoniu oraz u osób z większą wyjściową grubością błony wewnętrznej i środkowej. Nie obserwowano jednak znaczącego wpływu na postęp zmian miażdżycowych w tętnicy udowej.
^nattMiućzna ocena wyników leczenia
t;1!^^^^;^;];:^ !
W badaniach dotyczących stosowania leków obniżających stężenia lipidów, postępowania uwzględniającego wiele czynników oraz chirurgicznych krętniczych zespoleń omijających obserwowano cofanie się zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych.
Badania dotyczące stosowania leków obniżających stężenie lipidów
W badaniu przeprowadzonym przez National Heart, Lung and Blood Institute (Circulation 1984; 69: 313324), obejmującym 116 osób z chorobą niedokrwienną serca, ze średnim stężeniem cholesterolu w surowicy wynoszącym 3,2 g/l (8,2 mmol/1) i średnim stężeniem cholesterolu HDL 0,39 g/l (1,0 mmol/1), wykazano po 5letniej obserwacji przy stosowaniu kolestyraminy (6 g 4 x dziennie) łącznie z postępowaniem dietetycznym w porównaniu z placebo tendencję do hamowania postępu zmian w naczyniach wieńcowych. Progresję obserwowano zaledwie u 25% osób leczonych chorych w porównaniu z 35% przy stosowaniu placebo. Korzystny wpływ leczenia był wyraźniej widoczny po uwzględnieniu różnic spowodowanych różnymi czynnikami ryzyka znacząco zmniejszył się postęp zmian miażdżycowych występujących w zwężonych naczyniach > 50%, obserwowany u 12% leczonych, w porównaniu z 33% u osób stosujących placebo (p < 0,05).
W badaniu CLAS (JAMA 1987; 257: 32333240), które objęło 162 mężczyzn z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego, niepalących tytoniu (średnia wieku 54,5 roku), z chorobą niedokrwienną serca, po wykonanym przynajmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania pomostowaniu aortalnowieńcowym, ze stężeniem cholesterolu w surowicy między 1,85 a 3,50 g/l (4,79,0 mmol/1), wykazano, że kolestypol (30 g dziennie) w połączeniu z niacyną (312 g dziennie) w porównaniu z placebo, po 2letnim okresie obserwacji, znamiennie zmniejszał średnią liczbę progre
79
sji zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych (p < 0,03) i odsetek osób, u których wystąpiły nowe zmiany (p < 0,04) lub u których wystąpiły zmiany w obrębie wszczepionych naczyń. Czteroletnia obserwacja chorych (badanie CLAS II) (JAMA 1990; 264:
30133017) potwierdziła wyniki uzyskane po 2 latach i udowodniła, że można zahamować postęp zmian, a ich cofanie się można uzyskać poprzez obniżanie stężenia lipidów w surowicy, nawet gdy wyjściowe stężenie cholesterolu w surowicy wynosi < 2,40 g/l (6,2 mmol/1).
W badaniu FATS (N. Engl.J. Med. 1990; 323: 12891298), które objęło 146 mężczyzn powyżej 62 roku życia z miażdżycą naczyń wieńcowych i stężeniem apolipoproteiny B S: 1,25 g/l, wykazano, że leczenie obejmujące kolestypol (10 g 3 X dziennie) stosowany razem z niacyną (4 g dziennie) lub Iowastatyną (20 mg 2 x dziennie) w porównaniu z placebo lub przy stężeniu cholesterolu LDL powyżej 90. centyla dla określonego wieku ze stosowaniem kolestypolu, po 30miesięcznym okresie obserwacji, istotnie zmniejszało postęp zmian miażdżycowych (stwierdzany odpowiednio u 25% i 21% osób leczonych w porównaniu z 46% stosujących placebo) i znamiennie zwiększało częstość cofania się tych zmian (p < 0,005), co stwierdzono odpowiednio u 32% i 39% osób leczonych w porównaniu z 11% stosujących placebo. Istotny, korzystny wpływ wykazano zarówno przy zwężeniu naczyń wieńcowych s 50%, jak i < 50%.
Wbadaniu STARS (Lancet 1992; 339: 563569), 90 mężczyzn z chorobą niedokrwienną serca, w wieku średnim 51 lat, z wcześniej istniejącą dusznicą bolesną lub po przebytym zawale serca i ze stężeniem cholesterolu w surowicy > 2,32 g/l (6,0 mmol/1), przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 39 miesięcy wykazano, że kolestyramina (8 g 2 x dziennie) w połączeniu z dietą w porównaniu ze stosowaniem samej diety i w porównaniu z typowym postępowaniem znamiennie zwiększała (p < 0,05) średnią bezwględną szerokość odcinków naczyń wieńcowych o 0,103 mm w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (w której szerokość zwiększyła się o 0,003 mm) i w porównaniu z grupą typowo leczoną (w tej grupie szerokość zmniej szyła się o 0,201 mm). Leczenie znacząco zahamowało postęp zwężenia naczyń wieńcowych, stwierdzany u 12% chorych w tej grupie w porównaniu z 46% osób leczonych typowo i w porównaniu z 15% osób leczonych samą dietą. Znamiennie zwiększyła się regresja zmian (p < 0,02), stwierdzanych u 33% chorych z grupy leczonej kolestyramina w porównaniu z 38% osób leczonych samą dietą i w porównaniu 4% chorych leczonych typowo.
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Największe zmiany średnicy naczyń wieńcowych obserwowano w odcinkach naczyń zwężonych > 50%.
W badaniu MARS (Ann. Intern. Med. 1993; 119: 969976) wzięło udział 270 osób z chorobą niedokrwienną serca (średnia wieku 58 lat), ze zwężeniem co najmniej 2 odcinków naczyń wieńcowych, przy czym przynajmniej jedno było S 5D%, ze stężeniem cholesterolu między 1,90 a 2,95 g/l (4,97,6 mmol/1). Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 2,2 roku wykazano, że Iowastatyna (40 mg 2 x dziennie) w połączeniu z dietą w porównaniu z placebo zmniejszała o 4,1% średni odsetek średnicy zwężenia wyjściowo wynoszący >. 50% (w grupie leczonej placebo zmiany te zwiększyły się o 0,9%, p = 0,05). Ponadto znamiennie zwiększyła się liczba chorych, u których cofnęły się zmiany w naczyniach wieńcowych (p < 0,02). Lowastatyna znamiennie zmniejszała również średni wynik punktowy zmian globalnych (wskazujący na regresję zmian w naczyniach wieńcowych) (p = 0,002), niezależnie od wyjściowego stężenia cholesterolu w surowicy (S albo < 2,40 g/l; 6,2 mmol/1) i zmniejszała o 1/21/3 liczbę chorych, u których pojawiło się przynajmniej jedno nowe zwężenie naczynia wieńcowego. Lowastatyna zwalniała więc postęp i zwiększała częstość cofania się uszkodzenia naczyń wieńcowych, zwłaszcza przy zwężeniach większego stopnia (> 50%).
W badaniu CCAIT (Circulation 1994; 89: 959968), którym objęto 331 chorych (średni wiek 52 lata) z rozsianą, ale niekoniecznie ciężką miażdżycą naczyń wieńcowych, ze stężeniem cholesterolu na czczo pomiędzy 2,20 a 3 g/l (5,67,7 mmol/1), wykazano po 2letnim okresie obserwacji, że Iowastatyna (2080 mg dziennie), w porównaniu z placebo znamiennie zwalniała postęp zmian w naczyniach wieńcowych (p = 0,03) i zapobiegała pojawieniu się nowych zmian, które stwierdzono u 16% osób leczonych w porównaniu z 32% osób stosujących placebo (p = 0,001). Korzystny wpływ leczenia był najwyraźniej zaznaczony przy występowaniu licznych łagodniejszych zmian (< 50%) i wśród chorych, u których wartości wyjściowego stężenia cholesterolu całkowitego lub cholesterolu LDL w surowicy były powyżej mediany obliczonej dla tej grupy.
W badaniu MAAS (Lancet 1994; 344: 633638), obejmującym 3 81 osób z chorobą niedokrwienną serca, w średnim wieku 55 lat, u których występowało zwężenie S 20% co najmniej dwóch odcinków naczyń wieńcowych i z umiarkowaną hipercholesterolemią o wartościach między 2,10 a 3,10 g/l (5,58 mmol/1) i stężeniem trój glicerydów < 3,5 g/l (4,0 mmol/1), wykazano po 4let
Cofa"'^' si? zmia" m[:l7•diycowYch
niej obserwacji, że symwastatyna (20 mg dziennie) stosowana dodatkowo do leczenia dietetycznego w porównaniu z placebo zwalniała postęp zmian, sprzyjała ich cofaniu (połączone p = 0,02) i zapobiegała rozwojowi nowych zmian oraz wystąpieniu nowego zamknięcia naczynia (p = 0,02). Ilościowa regresja zmian, choć znacząca, była jednak niewielka i powodowała zwiększenie średniej średnicy światła naczynia o 0,06 mm, zwiększenie najmniejszej średnicy naczynia o 0,08 mm, a przy występowaniu wyjściowego zwężenia S: 50% o 0,17 mm.
W badaniu HARP (Lancet 1994; 344: 11821186), obejmującym 79 chorych obu płci w wieku średnim 58 lat, z objawami choroby niedokrwiennej serca i z prawidłowym stężeniem cholesterolu w surowicy (średnio 2,12 g/l, tj. 5,5 mmol/1), wykazano po 2,5letniej obserwacji, że czynne leczenie obniżające stężenie lipidów (leczenie kolejno: prawastatyną 40 mg dziennie, następnie niacyną 1,53 g dziennie, kolestyraminą 816 g dziennie i gemfibrozylem 6001200 mg dziennie w celu obniżenia stężenia cholesterolu ^ 1,58 g/l (4,1 mmol/1) i zmniejszenia wskaźnika stosunku stężenia cholesterolu LDL do stężenia cholesterolu HDL ^ 2,0) w porównaniu z placebo znacząco poprawiło profil lipidowy krwi, ale nie wpłynęło znacząco na miażdżycę naczyń wieńcowych.
W badaniu PLAC I (/. Am. Coli. Cardiol. 1995; 26: 11331139), którym objęto 408 osób z chorobą niedokrwienną serca, w wieku średnim 57 lat, u których stwierdzono przynajmniej jedno zwężenie naczynia wieńcowego > 50% lub po przebytym niedawno zawale lub wykonanym zabiegu plastyki naczyń wieńcowych, ze stężeniem cholesterolu LDL w surowicy pomiędzy 1,3 a 1,9 g/l (3,34,9 mmol/1) i trójgłicerydów < 3 g/l (3,9 mmol/1) wykazano po 3letnim okresie obserwacji, że prawastatyną (40 mg dziennie) w porównaniu z placebo zmniejszała częstość występowania nowych zmian (p ^ 0,03) i znamiennie, o 40%, zmniejszała postęp miażdżycy oceniany na podstawie najmniejszej średnicy światła naczynia, która zmniejszała się rocznie o 0,03 mm w porównaniu z 0,05 mm przy stosowaniu placebo (p = 0,04), co obserwowano zwłaszcza przy zwężeniu naczyń < 50%.
W badaniu REGRESS (Circulation 1995; 91: 25282540), które objęło 885 osób z chorobą niedokrwienną serca, w wieku średnio 56,5 roku, u których stwierdzono przynajmniej jedno zwężenie naczynia wieńcowego > 50% i ze stężeniem cholesterolu w surowicy między 1,55 a 3,10 g/l (4,08,0 mmol/1), wykazano po 2letnim okresie obserwacji, że prawastatyną (40 mg dziennie)
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
w połączeniu z dietą w porównaniu z placebo znacząco zwalniała postęp miażdżycy naczyń wieńcowych. W szczególności zmniejszyla się o 26% średnia średnica odcinka naczynia (0,06 mm przy stosowaniu prawastatyny vs z 0,10 mm przy stosowaniu placebo) (p = 0,019), a podobny wpływ stwierdzano w stosunku do najmniejszej średnicy zwężenia.
W badaniu BECAIT (Lancet 1996; 347: 849853) wzięło udział 92 mężczyzn poniżej 45 roku życia, z chorobą niedokrwienną serca, po przebytym pierwszym zawale serca (grupa chorych włączona do badania jest mniejsza niż w innych próbach klinicznych dotyczących regresji miażdżycy ze względu na względnie małą populację osób spełniających kryteria włączenia), ze stężeniem cholesterolu w surowicy > 2,0 g/l (5,2 mmol/1) i trój glicerydów >. 1,4 g/l (1,6 mmol/1). Po 5letnim okresie obserwacji wykazano, że bezafibrat (200 mg 3 x dziennie) w porównaniu z placebo znamiennie zwalniał postęp zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych ocenianych na podstawie średniej najmniejszej średnicy światła naczynia, która zmniejszyia się o 0,06 mm w porównaniu z 0,17 mm przy stosowaniu placebo (p = 0,049). Obserwowano również wpływ leczenia, choć nieznamienny statystycznie, na drugorzędne kryteria badania angiograficznego: średnią średnicę odcinka naczynia i odsetek zwężenia naczynia.
W badaniu LCAS (Am. ]. Cardiol. 1997; 80: 278286) obejmującym 340 chorych obu pici, w wieku 3575 lat, u których stwierdzono przynajmniej jedno zwężenie tętnicy wieńcowej o 3075% nieleczone angioplastyką, ze średnim stężeniem cholesterolu LDL w surowicy między 1,15 a 1,90 g/l (2,94,9 mmol/1), wykazano, że fluwastatyna (40 mg dziennie) w dopuszczalnym połączeniu z kolestyraminą przy utrzymującym się przed randomizacją stężeniem cholesterolu LDL w surowicy S 1,60 g/l (4,1 mmol/1) w porównaniu z placebo lub w porównaniu z placebo i leczeniem kolestyraminą powodowała znamiennie mniejsze zwężenie minimalnej średnicy światła naczynia, o 0,028 ą 0,021 mm vs 0,100 ą ą 0,022 mm przy stosowaniu placebo (p = 0,005). Fluwastatyna zmniejszała również o 25% liczbę chorych, u których wystąpiia progresja zmian miażdżycowych (29% chorych leczonych fluwastatyna vs 39% osób stosujących placebo), zwiększyła o 75% liczbę chorych, u których wystąpiła regresja zmian (15% przy leczeniu fluwastatyna vs 8% przy stosowaniu placebo) oraz znamiennie, o 40,5% (p = 0,03), zmniejszała liczbę chorych, u których wystąpiiy nowe zmiany (22 osoby leczone fluwastatyna i 37 osób stosujących placebo). Analiza post hoc przeprowadzona u 48 chorych
fanK' "? z"'"1" miażdżycowych
z wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL w surowicy < 1,30 g/l (tj. średnio 1,21 g/l) wykazała, że fluwastatyna powodowała zwiększenie średniej średnicy światła naczynia o 0,21 ą 0,040 mm w porównaniu z jej zmniejszeniem o 0,062 ą 0,040 mm występującym przy stosowaniu placebo. Wyniki badania LCAS wyraźnie więc wskazują, że u osób z chorobą niedokrwienną serca, z nieznacznie lub umiarkowanie podwyższonym stężeniem cholesterolu LDL w surowicy korzystne jest leczenie fluwastatyna (3/4 badanej populacji miała prawidłowe lub nieznacznie zwiększone stężenie cholesterolu LDL w surowicy, a 3/4 miało stężenie cholesterolu w surowicy < 1,3 g/l, czyli 3,36 mmol/1; są to wartości znacznie niższe od zalecanych przy chorobie niedokrwiennej serca).
Badanie PostCABGT (N. Engl.J. Med. 1997; 336: 153162) objęło 1351 chorych obu płci, u których wykonano pomostowanie aortalnowieńcowe (przed 111 laty) i u których stężenie cholesterolu LDL w surowicy wahało się między 1,30 a 1,75 g/l (3,3^,5 mmol/1). Rygorystyczne obniżenie stężenia cholesterolu LDL poniżej 1,0 g/l (2,6 mmol/1) (tj. pomiędzy 0,93 a 0,97 g/l), uzyskane dzięki stosowaniu Iowastatyny 4080 mg dziennie z dopuszczalnym połączeniem z kolestyraminą 8 g dziennie w porównaniu z bardziej umiarkowanym obniżeniem stężenia cholesterolu LDL pomiędzy 1,32 a 1,36 g/l (3,43,5 mmol/1), p < 0,001), uzyskanym dzięki stosowaniu Iowastatyny (2,5 mg dziennie) zmniejszało postęp zmian miażdżycowych, obserwowanych w 27% przeszczepionych naczyń po agresywnym leczeniu w porównaniu z 39% po leczeniu umiarkowanym (p < 0,001), po okresie obserwacji wynoszącym 4,3 roku. Należy zauważyć, że niskie dawki warfaryny (około l mg, aby trzymać wskaźnik INR < 2) nie zmniejszały postępu zmian miażdżycowych.
Badanie CIS (Eur. J. Heart. 1997; 18:22262234) objęło 254 mężczyzn z chorobą niedokrwienną serca, ze stężeniem cholesterolu w surowicy między 2 a 3,5 g/l (5,19,0 mmol/1) i stężeniem trój gliceryd ów w surowicy < 3,30 g/l (3,7 mmol/1). Po okresie obserwacji trwającym 2,3 roku wykazano, że symwastytyna (40 mg dziennie) w porównaniu z placebo, zwalniała postęp miażdżycy. Średnica najmniejszego światła zmniejszyła się o 0,02 mm przy stosowaniu symwastatyny w porównaniu z 0,10 mm przy stosowaniu placebo (p = 0,002). Było to pierwsze badanie, w którym wykazano zależność pomiędzy zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL w surowicy a średnim zmniejszeniem najmniejszej średnicy światła naczynia przypadającym na jednego chorego (p = 0,003).
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Badanie CARS (Am.J. Cardiol. 1997; 79: 893896) objęło 90 osób z chorobą niedokrwienną serca, u których stwierdzono przynajmniej jedno zwężenie głównej tętnicy wieńcowej >. 50%, i ze stężeniem cholesterolu w surowicy między 1,60 a 2,20 g/l (4,15,6 mmol/1) oraz średnim stężeniem cholesterolu LDL w surowicy 1,23 ą 0,24 (3,17 ą 0,61 mmol/1). Po 2letnim okresie obserwacji wykazano że prawastatyna (10 mg dziennie) w porównaniu z placebo znamiennie zmniejszała stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy, stężenie cholesterolu LDL i apolipoproteiny B oraz zmniejszała odsetek chorych (21% vs 49%, p < 0,05), u których stwierdzono progresję zwężenia naczyń wieńcowych, bez wpływu na odsetek chorych, u których stwierdzono regresję zmian miażdżycowych (3% vs 2%, p = ns).
Postępowanie uwzględniające wiele czynników
W badaniu Lifestyle Heart Triał (Lancet 1990; 336: 129133), obejmującym 48 osób (95% mężczyzn) z chorobą niedokrwienną serca, w wieku średnio 56 lat, ze średnim stężeniem cholesterolu w surowicy 2,24 g/l (5,8 mmol/1), średnim stężeniem cholesterolu LDL 1,51 g/l (3,9 mmol/1) i chorobą jedno, dwu lub trójnaczyniową, po rocznym okresie obserwacji, radykalna zmiana trybu życia (postępowanie dietetyczne dieta wegetariańska niskotiuszczowa umiarkowany, ale regularny wysiłek fizyczny, zaprzestanie palenia papierosów i nauka radzenia sobie ze stresem) w porównaniu z grupą kontrolną, w której nie zmodyfikowano trybu życia, znamiennie wpłynęła, co obserwowano nawet przy zwężeniach > 50%, na średni odsetek średnicy zwężenia naczynia, który zmniejszył się z 40% do 37,8% (p = 0,001), a u 53% osób z grupy kontrolnej znamiennie wzrósł z 42,7% do 46,1% (p = 0,001).
W programie niemieckim przeprowadzonym przez Schulera (0'rculation 1992; 86: 111), obserwowano 113 osób z chorobą niedokrwienną serca i stabilną dusznicą bolesną. Po roku regularne ćwiczenia fizyczne w połączeniu z dietą niskotłuszczową, w porównaniu z grupą kontrolną podlegającą typowej opiece i stosującą zwykłą dietę, w większym stopniu zwalniały postęp zmian, obserwowany u 23% osób w porównaniu z 48% osób z grupy kontrolnej (p < 0,05) oraz sprzyjały ich regresji, obserwowanej u 32% osób vs 17%, i stabilizacji w 45% przypadków w porównaniu z 35%.
nhw"' si? zrnian miażdżycowych
W badaniu SCRIP (Circulation 1994; 89: 975990), przeprowadzonym wśród 300 osób z chorobą niedokrwienną serca (średni wiek 56 lat), ze średnim stężeniem cholesterolu w surowicy 2,27 g/l (5,9 mmol/1), wykazano po 4letniej obserwacji, że intensywne postępowanie zmniejszające udział wielu czynników ryzyka [obejmujące właściwą dietę, zaprzestanie palenia, regularne ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała lub nawet w razie konieczności, leczenie obniżające stężenie lipidów w surowicy do wartości stężenia cholesterolu LDL < 1,10 g/l (2,8 mmol/1) i trójgiicerydów < 1,0 g/l (1,1 mmol/1)] w porównaniu z typowym postępowaniem w grupie kontrolnej, znacząco zahamowało postęp zmian, czego odzwierciedleniem jest spadek o 47% rocznej szybkości narastania zwężenia zmienionych chorobowo odcinków tętnic wieńcowych (średnica najmniejszego światła naczynia zmniejszyła się o 0,024 mm vs 0,045 mm w grupie kontrolnej, p < 0,02), a o 4,7% zmniejszyła się częstość powstawania nowych zmian (stwierdzanych w 6,1% badanych odcinków naczyń wieńcowych vs 7,6% w grupie kontrolnej, p = 0,05).
Chirurgiczne omijające zespolenia krętnicze
W badaniu POSCH (N. Engl. J. Med. 1990; 323: 946955), przeprowadzonym wśród 838 osób, które przeżyły pierwszy zawał, ze stężeniem cholesterolu w surowicy S 2,20 g/l (5,7 mmol/1) lub stężeniem cholesterolu LDL w surowicy > 1,40 g/l (3,6 mmol/1), wykazano po średnim okresie obserwacji trwającym 9,7 roku, że krętnicze zespolenie omijające w porównaniu z postępowaniem w grupie kontrolnej obejmującym jedynie stosowanie diety niskocholesterolowej, znacząco zwolniło (p < 0,001) postęp zmian miażdżycowych w obrębie naczyń wieńcowych, ocenianych w skali punktowej opartej na danych angiograficznych.
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Blokery kanału wapniowego a regresja zmian miażdżycowych
Blokery kanału wapniowego korzystnie zmieniają przebieg miażdżycy. Wpływ ich działania, choć istotny, pozostanie jednak zawsze znacznie bardziej ograniczony niż wpływ wywierany przez leki obniżające stężenie lipidów, a zwłaszcza przez statyny. Blokery kanału wapniowego zmniejszają częstość występowania nowych zmian w naczyniach wieńcowych lub zwalniają postęp mniejszych zmian (przy zwężeniu < 20%), ale nie wpływają na zmiany bardziej zaawansowane.
• W badaniu INTACT (Lancet 1990; 335: 11091113), przeprowadzonym wÅ›ród 348 chorych w wieku Å›rednio 53 lata, z niewielkimi zmianami miażdżycowymi tÄ™tnic wieÅ„cowych, wykazano po 3letnim okresie obserwacji, że nifedypina (20 mg 4 x dziennie) w porównaniu z placebo nie wpÅ‚ywaÅ‚a na stopieÅ„ ciężkoÅ›ci istniejÄ…cych zmian w naczyniach wieÅ„cowych, ale znamiennie, o 28% (p = 0,034), zmniejszaÅ‚a liczbÄ™ nowych zwężeÅ„ i opóźniaÅ‚a postÄ™p zmian miażdżycowych u chorych z niewielkimi zwężeniami tÄ™tnic wieÅ„cowych (< 20%). SzeÅ›cioletnia obserwacja (/. Cardiorasc. Pharmacol. 1996; 28 supl. 3: 1021) potwierdziÅ‚a te wyniki.
• W badaniu MHIS (Circulation 1990; 82: 19401953), przeprowadzonym wÅ›ród 383 chorych w wieku Å›rednio 51,5 roku, u których stwierdzono zwężenia o 575% w przynajmniej 4 odcinkach tÄ™tnic wieÅ„cowych, wykazano po 2letniej obserwacji, że nikardypina (30 mg 3 x dziennie) w porównaniu z placebo znaczÄ…co zwalniaÅ‚a postÄ™p zmian minimalnych (^ 20%), które zwiÄ™kszyÅ‚y siÄ™ tylko u 15% osób leczonych w porównaniu z 27% osób stosujÄ…cych placebo (p = 0,046). Leczenie nie wpÅ‚ywaÅ‚o jednak ani na progresjÄ™, ani na regresjÄ™ bardziej zaawansowanych zmian naczyÅ„ wieÅ„cowych.
• W badaniu MIDAS (JAMA 1996; 276: 785791), przeprowadzonym u 883 chorych na nadciÅ›nienie (DBP: 90115 mm Hg), •w wieku Å›rednio 58,2 Ä… 8,3 lata, porównywano stosowanie isradypiny (2,55 mg 2 x dziennie) z hydrochlorotiazydem (12,525 mg 2 x dziennie). Po 3letnim okresie obserwacji żaden z badanych leków nie wpÅ‚ywaÅ‚ na szybkość postÄ™pu zmian miażdżycowych, ocenianych za pomocÄ… ultradźwiÄ™kowego obrazowania w projekcji Bmode gruboÅ›ci bÅ‚ony wewnÄ™trznej i Å›rodkowej tÄ™tnic szyjnych.
• W badaniu PREVENT (Am. J. Cardiol. 1998; 80: 10871090 i 71. Kongres American Heart Association, 1998), przeprowa
rotai"1'si?zmia" mm<\7•f':owyd\
dzonym wśród 825 chorych w wieku średnio 57 lat, z udokumentowaną angiograficznie chorobą niedokrwienną serca, wykazano po średnio 3letnim okresie obserwacji, że amiodypina (5 mg dziennie przez 4 tygodnie, a następnie 10 mg dziennie przez pozostały czas badania) w porównaniu z placebo nie wpływała na zmiany miażdżycowe naczyń wieńcowych, ponieważ nie modyfikowała ani średniej średnicy światła naczyń zwężonych < 30% (głównego celu badania), ani naczyń o zwężeniu 3050% lub > 50%. Choć nie można znaleźć dokładnego wyjaśnienia obserwowanego zjawiska, leczenie takie stabilizuje jednak grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnic szyjnych ocenianej badaniem ultrasonograficznym w projekcji Bmode (amiodypina nie zmieniała tej grubości, jednak przy stosowaniu placebo zwiększała się ona średnio o 0,04 mm; (p = 0,009). Amiodypina zmniejszała także o 31% (p = 0,01) względne ryzyko wystąpienia incydentów sercowonaczyniowych i zmniejszała o 46% (p = 0,001) konieczność rewaskularyzacji za pomocą angioplastyki naczyń wieńcowych lub pomostowania aortalnowieńcowego. Znaczenie amiodypiny (vs enalapryl) w regresji zmian miażdżycowych i występowania incydentów sercowonaczyniowych zostanie ocenione w badaniu CAMELOT, które obejmie 3000 chorych obserwowanych przez 2 lata.
W prowadzonym obecnie badaniu ENCORE (/. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 30 supl. III: S48S52) oceniany jest wpływ nifedypiny (3060 mg dziennie), cerywastatyny (400/< g dziennie) lub połączenia obu tych leków w porównaniu z placebo na czynność śródblonka i na zmiany miażdżycowe naczyń wieńcowych u chorych na chorobę wieńcową leczonych angioplastyką naczyń, po 2letniej obserwacji.
Następstwa kliniczne
Z cofaniem się zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych czasem wiąże się korzystny wpływ na incydenty sercowonaczyniowe. Nie istnieje jednak bezwzględna zależność pomiędzy obserwowaną korzyścią kliniczną a regresją zmian miażdżycowych, a badania, w których wykazano opóźniony postęp zmian, nie byly zaplanowane celem oceny jego klinicznych następstw.
Badania dotyczące stosowania leków obniżających stężenie lipidów
W metaanalizie opracowanej przez Byingtona (Circulation 1995;
92: 20192025), opartej na 4 próbach klinicznych (badania PLAC I, PLAC II, REGRESS I KAPS) obejmujących łącznie 1891 chorych z objawami miażdżycy i z nieznacznie lub umiarkowanie podwyższonym stężeniem lipidów w osoczu, wykazano po okresie obserwacji wynoszącym 23 lata, że prawastatyna (40 mg dziennie) stosowana w monoterapii w porównaniu z placebo znamiennie, o 62% (p = 0,001), zmniejszała częstość występowania śmiertelnych i niezakończonych zgonem zawałów serca (stwierdzanych u 2,4% osób leczonych vs 6,4% osób stosujących placebo). Obserwowano również tendencję do zmniejszania o 46% (p = 0,17) ogólnej śmiertelności (1,8% leczonych vs 3,3% stosujących placebo) i zmniejszania o 62% (p = 0,054) częstości występowania śmiertelnych lub niezakończonych zgonem incydentów naczyniowomózgowych (0,7% leczonych vs 1,8% stosujących placebo). Tym korzystnym wynikom towarzyszyło zmniejszenie o średnio 28% stężenia cholesterolu LDL, obserwowane u chorych obu pici, niezależnie od wieku (> albo < 65 lat), a nawet przy nieznacznie podwyższonych stężeniach cholesterolu LDL w surowicy, wynoszących około 1,30 g/l (3,3 mmol/1).
W badaniu prowadzonym przez National Heart, Lund and Blood Institute (Circulation 1984; 69: 313324), obejmującym 116 osób z chorobą niedokrwienną serca, ze średnim stężeniem cholesterolu w surowicy 3,2 g/l (8,2 mmol/1) i średnim stężeniem cholesterolu HDL 0,39 g/l (1,0 mmol/1), poświęconym ocenie
tanit" ?it? zmarL miażdżycowych
wpływu kolestyraminy (6 g 4 x dziennie), w porównaniu z placebo, na postęp zmian w naczyniach wieńcowych ocenianych za pomocą koronarografii, nie analizowano następstw klinicznych.
W badaniu FATS (N. Engl. }. Med. 1990; 323: 12891298), 146 mężczyzn powyżej 62 roku życia z objawami miażdżycy naczyń wieńcowych i ze stężeniem apolipoproteiny B > 1,25 g/l, otrzymało dodatkowo do diety kolestypol (10 g 3 razy dziennie) z niacyną (4 g dziennie) lub Iowastatyną (20 mg 2 X dziennie). Po 30miesięcznej obserwacji najbardziej intensywne leczenie (kolestypol z Iowastatyną) w porównaniu z placebo znacząco zmniej szyło progresję zmian w naczyniach wieńcowych, znacząco zwiększyło liczbę przypadków regresji i zmniejszylo o 73% częstość występowania incydentów sercowonaczyniowych (zgonów, zawałów serca lub zabiegów rewaskularyzacji), stwierdzanych u 2 z 48 chorych otrzymujących niacynę i kolestypol i u 3 z 46 otrzymujących lowastatynę i kolestypol w porównaniu z 10 z 52 chorych stosujących placebo.
W badaniu CLAS II (JAMA 1990; 264: 30133017) (przedłużenie badania CLAS, oceniające wyniki po 4 latach), przeprowadzonym wśród 162 mężczyzn z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego, niepalących papierosów (średni wiek 54,5 lat), z chorobą niedokrwienną serca, którzy przebyli pomostowanie aortalnowieńcowe przynajmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania, ze stężeniem cholesterolu w surowicy między 1,85 a 3,50 g/l (4,79,0 mmol/1), wykazano po 4letniej obserwacji, że kolestypol (30 g dziennie) w połączeniu z niacyną (312 g dziennie) w porównaniu z placebo, znamiennie zmniej szył średnią liczbę postępujących zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych (p < 0,03) i odsetek osób, u których pojawiły się nowe zmiany (p < 0,04) lub u których wystąpiiy zmiany w obrębie przeszczepionych naczyń. Nie zmniejszył jednak częstości występowania poważnych incydentów zdrowotnych. Siedmioletnia obserwacja (Circulation 1996; 93: 3441) wykazała, że chorzy, u których stwierdzono największy postęp zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych, obciążeni byli największym ryzykiem zabiegu rewaskularyzacji mięśnia sercowego, niezakończonego zgonem zawału serca i zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca (p < 0,05).
W badaniu STARS (Lancet 1992; 239: 563569), przeprowadzonym u 90 mężczyzn z chorobą niedokrwienną serca, w wieku średnio 51 lat, z wywiadem w kierunku dławicy piersiowej lub po przebytym zawale serca i ze stężeniem cholesterolu w surowicy > 2,32 g/l (6,0 mmol/1), wykazano po obserwacji trwającej średnio 39 mie
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
sięcy, że kolestyramina (8 g 2 x dziennie) w połączeniu z dieta niskotłuszczową i możliwie niskokaloryczną (interwencja dietetyczna) w porównaniu z samą interwencją dietetyczną i w porównaniu ze zwykłą opieką, znacząco zmniejszała częstość występowania incydentów sercowonaczyniowych (zgonu, zawału serca zabiegu rewaskularyzacji w formie pomostowania aortalnowieńcowego lub koronaroplastyki, incydentów sercowonaczyniowych), stwierdzanych u 1% chorych leczonych vs 10% w grupie otoczonej zwykłą opieką (p < 0,01).
W badaniu MARS (Ann. Intern. Med. 1993; 119: 969976), przeprowadzonym wśród 270 osób z chorobą niedokrwienną serca (średni wiek 58 lat) i stwierdzonym zwężeniem przynajmniej 2 odcinków tętnic wieńcowych, z których przynajmniej jedno >: 50%, ze stężeniem cholesterolu w surowicy między 1,90 a 2,95 g/l (4,97,6 mmol/1), wykazano po okresie obserwacji wynoszącym średnio 2,2 roku, że Iowastatyna (40 mg 2 x dziennie) w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszyta średni punktowy wynik zmian globalnych, oceniający progresję uszkodzenia naczyń wieńcowych, i zmniejszyia o 1/21/3 liczbę osób, u których stwierdzono przynajmniej jedno nowe zwężenie naczynia wieńcowego, ale nie wpływała znacząco na częstość występowania incydentów wieńcowych (22 vs 31 przy placebo), zgonów (2 vs l) i przypadków raka (6 vs 5).
W badaniu HARP (Lancet 1994; 344: 11821186) obejmującym 79 osób obu płci w wieku średnio 58 lat, u których rozpoznano chorobę niedokrwienną serca, z prawidłowym stężeniem cholesterolu w surowicy (średnio 2,12 g/l, tj. 5,5 mmol/1), wykazano, że podawanie leków obniżających stężenie lipidów [kolejne stosowanie prawastatyny (40 mg dziennie), następnie niacyny (1,53 g dziennie), kolestyraminy (816 g dziennie) i gemfibrozylu (6001200 mg dziennie) w celu obniżenia stężenia cholesterolu w surowicy < l, 5 8 g/l (4,1 mmol/1) i uzyskania wskaźnika stosunku stężenia cholesterolu LDL w surowicy do stężenia cholesterolu HDL w surowicy ^ 2,0] nie wpływało w czasie 2,5letniej obserwacji na liczbę incydentów wieńcowych: w grupie leczonej stwierdzono 8 incydentów u 6 osób w porównaniu z 12 incydentami stwierdzonymi u 10 osób w grupie kontrolnej.
W badaniu CCAIT (Circulation 1994; 89: 959968), przeprowadzonym wśród 331 chorych (średni wiek 52 lata) z rozsianymi, lecz nie zawsze ciężkimi zmianami miażdżycowymi naczyń wieńcowych, ze stężeniem cholesterolu w surowicy na czczo 2,203 g/l (5,67,7 mmol/1), wykazano po 2letniej obserwacji, że Iowasta
rof'w1' w zmian miażdżycowych
tyna (2080 mg dziennie) w porównaniu z placebo znacząco zwalniała postęp zmian w naczyniach wieńcowych i zapobiegała pojawianiu się nowych zmian, zwłaszcza u osób z liczniejszymi i łagodniejszymi zwężeniami naczyń wieńcowych (< 50%), nie zmniejszała jednak znacząco częstości występowania incydentów wieńcowych.
W badaniu MAAS (Lancet 1994; 344: 633638) obejmującym 381 osób z chorobą niedokrwienną serca, w wieku średnio 55 lat, u których stwierdzono zwężenie przynajmniej 2 odcinków naczyń wieńcowych oraz umiarkowaną hipercholesterolemią rzędu 2,10 3,10 g/l (5,58 mmol/1) i stężenie trój glicerydów < 3,5 g/l (4,0 mmol/1), wykazano po 4letniej obserwacji, że symwastatyna (20 mg dziennie) w porównaniu z placebo znacząco zwalniała postęp zmian, sprzyjała ich cofaniu się i zapobiegała rozwojowi nowych zmian oraz całkowitemu zamknięciu naczyń. Nie wpływała jednak na liczbę zgonów lub zawałów serca, choć obserwowano tendencję (p = ns) do zmniejszenia częstości wykonywania rewaskularyzacji metodą angioplastyki wieńcowej lub pomostowania aortalnowieńcowego.
W badaniu ACAPS (Circulation 1994; 90: 16791687) obejmującym 910 starszych osób w wieku średnio 62 lata, bez objawów choroby układu sercowonaczyniowego, u których po 8 tygodniach stosowania intensywnej diety stężenie cholesterolu LDL w surowicy ciągle utrzymywało się między 1,60 a 1,89 g/l (4,1^,9 mmol/1), przy braku innych czynników ryzyka, lub przy współistnieniu tylko jednego czynnika ryzyka lub między 1,30 a 1,59 g/l (3,34,1 mmol/1), przy współistnieniu wielu czynników ryzyka, wykazano po 3letniej obserwacji i porównaniu z placebo, że przy stosowaniu łowastatyny (2040 mg dziennie) stwierdza się jedynie tendencję do zmniejszania postępu największej grubości błony środkowej i wewnętrznej. Lek ten natomiast znacząco zmniejsza liczbę poważnych incydentów sercowonaczyniowych (zgonu z powodu choroby wieńcowej, niezakończonych zgonem zawałów serca lub incydentów naczyniowomózgowych), stwierdzonych u 5 osób w grupie leczonej vs 14 osób stosujących placebo (p = 0,04) i zmniejszał liczbę zgonów (l przypadek vs 8; p = 0,02).
Badanie PLAC II (Am.J. Cardiol. 1995; 75: 455459) przeprowadzono wśród 151 osób z chorobą niedokrwienną serca w wieku średnio wieku 62,7 lat, u których stwierdzono przynajmniej jedno uszkodzenie odcinka zewnątrzczaszkowego tętnic szyjnych, określone jako zgrubienie błony wewnętrznej i środkowej > 1,3 mm oceniane w badaniu ultradźwiękowym w projekcji Bmode, stęże
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
nie trójgiicerydów < 3,50 g/l (4,0 mmol/1) i stężenie cholesterolu LDL w surowicy pomiędzy 60. a 90. centylem. Wykazano po 3letnim okresie obserwacji, że prawastatyna (1040 mg dziennie) istotnie, placebo znamiennie zmniejszała, o 35%, zwalniała postęp zmian miażdżycowych w tętnicy szyjnej wspólnej i znamiennie zmniejszała, o 61% (p = 0,04), połączone ryzyko wszystkich incydentów wieńcowych i zgonów z innych przyczyn, co stwierdzono u 7% osób leczonych vs 17% osób stosujących placebo.
W badaniu PLAC I (J. Am. Coli. Cardiol. 1995; 26: 11331139), przeprowadzonym wśród 408 osób z chorobą niedokrwienną serca, w wieku średnio 57 lat, stwierdzono przynajmniej jednym zwężeniem naczynia wieńcowego > 50% lub po niedawno przebytym zawale serca bądź koronaroplastyce, ze stężeniem cholesterolu LDL w surowicy między 1,3 a 1,9 g/l (3,34,9 mmol/1) i trójgiicerydów ^ 3 g/l (3,9 mmol/1), wykazano po 3letnim okresie obserwacji, że prawastatyna (40 mg dziennie) placebo, o 40%, zmniej szyła postęp zmian miażdżycowych i częstość występowania nowych zmian, zwłaszcza przy zwężeniach < 50%, oraz zmniejszała również znamiennie, o 60% (p ^ 0,05), częstość występowania śmiertelnych i niezakończonych zgonem zawałów serca. Ten korzystny efekt działania leku wykazano pod koniec pierwszego roku badania.
W badaniu KAPS (Circulation 1995; 92: 17581764) obejmującym 447 mężczyzn w wieku średnio 57 lat, w większości bez objawów zaawansowanej miażdżycy (mniej niż 10% przebyło w przeszłości zawał serca) i ze stężeniem cholesterolu LDL w surowicy > 1,54 g/l (4,0 mmol/1) i stężeniem cholesterolu < 2,90 g/l (7,5 mmol/1), po 2,5 miesiącach stosowania diety obniżającej stężenie lipidów, w obserwacji trwającej 3 lata wykazano, że prawastatyna (40 mg dziennie) placebo zmniejszyła o 45% (p = 0,05) roczną szybkość postępu zmian miażdżycowych w całej tętnicy szyjnej, również w zatoce tętnicy szyjnej i w tętnicy szyjnej wspólnej. Stwierdzono jedynie tendencję do zmniejszenia liczby incydentów sercowonaczyniowych (śmiertelnych i niezakończonych zgonem zawałów serca, zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego poprzez pomostowanie aortalnowieńcowe lub koronaroplastykę, incydentów naczyniowomózgowych) (11 przypadkowym 17,p = ns), a szczególnie śmiertelnych i niezakończonych zgonem zawałów serca (3 przypadki vs 8, p = ns).
W badaniu REGRESS (Circulation 1995; 91: 25282540) obejmującym 885 osób z chorobą niedokrwienną serca, w wieku śred
finiL się zmian miażdżycowych
nio 56,5 lat, u których stwierdzono przynajmniej jedno zwężenie tętnicy wieńcowej > 50%, ze stężeniem cholesterolu w surowicy między 1,55 a 3,10 g/l (4,08,0 mmol/1), po 2letnim okresie obserwacji wykazano, że prawastatyna (40 mg dziennie) w porównaniu z placebo znamiennie zwalniała postęp zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych, ocenianych na podstawie zmiany średniej i najmniejszej średnicy światła naczynia, znamiennie zmniejszyta, o 38% (p = 0,02). Zmniejszyła się ponadto częstość występowania nowych incydentów sercowonaczyniowych (śmiertelnych i niezakończonych zgonem zawałów serca, śmierci sercowej, zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego poprzez pomostowanie aortalnowieńcowe lub koronaroplastykę, przemijających lub trwałych incydentów naczyniowomózgowych), zwiększyła się liczba chorych, u których nie wystąpiły takie incydenty (89 vs 81% przy placebo, p = 0,002) oraz znamiennie zmniejszyła liczba udokumentowanych za pomocą monitorowania holterowskiego epizodów niedokrwienia u chorych ze stabilną dusznicą bolesną (p = 0,026).
• W badaniu BECAIT (Lancet 1996; 347: 849853) przeprowadzonym wÅ›ród 92 mężczyzn w wieku poniżej 45 lat, po przebytym pierwszym zawale serca (liczba pacjentów jest mniejsza niż w innych badaniach dotyczÄ…cych cofania siÄ™ zmian miażdżycowych z powodu wzglÄ™dnie maÅ‚ych rozmiarów populacji speÅ‚niajÄ…cej kryteria wÅ‚Ä…czenia do badania). Celem badania byÅ‚a ocena wpÅ‚ywu bezafibratu (200 mg 3 x dziennie) placebo na postÄ™p zmian miażdżycowych. Nie przeanalizowano nastÄ™pstw klinicznych.
• W badaniu LCAS (Am.J. Cardiol. 1997; 80: 278286) przeprowadzonym wÅ›ród 340 chorych obu pÅ‚ci, w wieku 3775 lat, wykonanym w celu oceny wpÅ‚ywu fluwastatyny na miażdżycÄ™ naczyÅ„ wieÅ„cowych, nie zaplanowano oceny nastÄ™pstw klinicznych. Niemniej jednak przy stosowaniu fluwastatyny wykazano tendencjÄ™ do zmniejszania liczby incydentów klinicznych (tj. zawaÅ‚u serca, niestabilnej dusznicy bolesnej wymagajÄ…cej hospitalizacji i zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego obejmujÄ…cych pomostowanie aortalnowieÅ„cowe lub koronaroplastykÄ™) lub zgonów (z jakiejkolwiek przyczyny; ich liczba zmniejszyÅ‚a siÄ™ o 24,1%, p = ns).
• W badaniu PostCABGT (N. Engl. J. Med. 1997; 336: 153162) wzięło udziaÅ‚ 1351 chorych obu pÅ‚ci, u których wykonano pomostowanie aortalnowieÅ„cowe (przed 111 laty) i u których stężenie cholesterolu LDL w surowicy wynosiÅ‚o 1,311,75 g/l (3,44,5 mmol/1).
Leczenie chorób sercowonaczyniowy h
Znaczne obniżenie stężenia cholesterolu LDL w surowicy ponizp" 1,0 g/l (2,6 mmol/1) przy stosowaniu Iowastatyny (4080 mo dziennie), w dopuszczalnym połączeniu z kolestyraminą (8 g dzień nie), powodowało znamienne zmniejszenie, o 29%, częstości wykonywania zabiegów rewaskularyzacyjnych w okresie obserwacji6,5% vs 9,2% przy umiarkowanym leczeniu, dzięki któremu uzyskano stężenie cholesterolu LDL w surowicy pomiędzy l 33 a 1,36 g/l (3,43,5 mmol/1) (p = = 0,03).
Badanie CIS (Eur. Heart J. 1997; 18: 226234), dotyczące symwastatyny, przeprowadzone wśród 254 mężczyzn z chorobą niedokrwienną serca i badanie CARS (Am.J. Cardiol. 1997; 79: 893896) dotyczące prawastatyny, przeprowadzone wśród 90 osób z chorobą niedokrwienną serca nie uwzględniały oceny klinicznych następstw cofania się zmian miażdżycowych.
Postępowanie uwzględniające wiele czynników
W badaniu Lifestyle Heart Triał (Lancet 1990; 336: 129133) obejmującym 48 osób (95% mężczyzn) z chorobą niedokrwienną serca, w wieku średnio 56 lat, ze średnim stężeniem cholesterolu w surowicy 2,24 g/l (5,8 mmol/1), średnim stężeniem cholesterolu LDL w surowicy 1,51 g/l (3,9 mmol/1) i chorobą jedno, dwulub trójnaczyniową, wykazano po rocznej obserwacji, że radykalna zmiana trybu życia (obejmująca postępowanie dietetyczne dieta wegetariańska niskotłuszczowa, umiarkowany, ale regularny wysiłek fizyczny, zaprzestanie palenia papierosów i naukę radzenia sobie ze stresem) w porównaniu z grupą kontrolną, w której modyfikację stylu życia uzależniono od decyzji pacjenta, znamiennie zmniejszyła, nawet przy zwężeniach > 50%, średni odsetek średnicy zwężenia naczynia i zmniejszyla również częstość występowania ataków dusznicy bolesnej o 91%, czas ich trwania o 42% i stopień nasilenia o 28%, w przeciwieństwie do grupy kontrolnej, gdzie parametry te wzrosły odpowiednio o 165%, 95% i 39%.
W programie niemieckim przeprowadzonym przez Schulera (Cvrculation 1992; 86: 111), obejmującym 113 osób z chorobą niedokrwienną serca, wykazano po rocznym okresie obserwacji, że w porównaniu z grupą kontrolną regularne ćwiczenia fizyczne w połączeniu z dietą niskotłuszczowa zwalniały postęp zmian w naczyniach wieńcowych. Badanie to nie było jednak zaplanowane dla oceny klinicznych następstw zwolnionego postępu zmian miażdżycowych.
r "ip W badaniu SCRIP (Circulation 1994; 89: 975990), przeprowadzonym u 300 osób z chorobą niedokrwienną serca (średni wiek 56 lat), ze średnim stężeniem cholesterolu w surowicy 2,27 g/l (5,8 mmol/1), wykazano po 4letniej obserwacji, że intensywne postępowanie zmniejszające udział wielu czynników ryzyka (właściwa dieta, zaprzestanie palenia, regularne ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała lub nawet, w razie konieczności, leczenie obniżające stężenie lipidów w surowicy), w porównaniu z typowym postępowaniem w grupie kontrolnej, znacząco zmniej szyło postęp zmian, co odzwierciedla spadek o 47% rocznej szybkości zwężania zmienionych chorobowo odcinków tętnic wieńcowych. O 4,7% spadla częstość powstawania nowych zmian, o 39% zmniejszyła się również liczba hospitalizacji z powodu wystąpienia incydentu klinicznego (25 vs 44 w grupie kontrolnej, p = 0,05), ale nie stwierdzono wpływu na śmiertelność (3 zgony w każdej grupie).
Chirurgiczne omijające zespolenia krętnicze
W badaniu POSCH (N. Engl.]. Med. 1990; 323: 946955) przeprowadzonym wśród 838 osób, które przeżyły pierwszy zawał, ze stężeniem cholesterolu w surowicy > 2,20 g/l (5,7 mmol/1) lub stężeniem cholesterolu LDL w surowicy > 1,40 g/l (3,6 mmol/1), wykazano po średnim okresie obserwacji trwającym 9,7 roku, że krętnicze zespolenie omijające w porównaniu z postępowaniem w grupie kontrolnej obejmującym jedynie stosowanie diety niskocholesterolowej, znacząco zwolniło postęp zmian miażdżycowych w obrębie naczyń wieńcowych, znamiennie zmniejszyło, o 35%, łączną częstość występowania niezakończonych zgonem zawałów serca i zgonów z powodu choroby wieńcowej (obserwowanych w 82 przypadkach vs 125 przypadków w grupie kontrolnej, p < 0,001) i częstość wykonywania pomostowania aortalnowieńcowego (52 przypadki vs 137 przypadków w grupie kontrolnej, p < 0,0001). Obserwowano również tendencję do zmniejszenia, ogólnej śmiertelności o 21,7% (p = 0,16) i śmiertelności z powodu choroby wieńcowej o 28% (p = 0,11).
Leczenie przeciwzakrzepowe w pierwotnej prewencji choroby wieńcowej
Choć wykazano wartość zalecania inhibitorów agregacji płytek, zwłaszcza kwasu acetylosalicylowego, we wtórnej prewencji choroby wieńcowej (BMJ 1994; 308: 81106), stosowanie ich w prewencji pierwotnej jest ciągle kontrowersyjne, gdyż potencjalna korzyść wynikająca ze zmniejszenia częstości występowania zawalu serca może zostać częściowo zniesiona poprzez zwiększenie ryzyka wystąpienia incydentów naczyniowomózgowych.
Kwas acetylosalicylowy
Przed około 10 laty 2 badania dotyczące prewencji pierwotnej przyniosły sprzeczne wyniki.
W badaniu English Physicians' Health (BMJ 1988; 296: 313316), przeprowadzonym wśród 5139 lekarzy pici męskiej w ogólnym dobrym stanie zdrowia, z których 50% w chwili włączania do badania miało powyżej 60 lat, wykazano po 6letniej obserwacji, że kwas acetylosalicylowy (500 mg dziennie) w porównaniu z placebo nie zmniejszał częstości występowania śmiertelnego i niezakończonego zgonem zawału serca, nie wpływał na częstość występowania śmiertelnego i niezakończonego zgonem udaru mózgu, znamiennie zmniejszał, o około 50% (2p < 0,05), częstość występowania przemijających ataków niedokrwiennych. Obserwowano także tendencję do zmniejszania ogólnej śmiertelności o 10% (p = ns).
W badaniu American Physicians' Health (N. Engl.J. Med. 1989;
321: 129135), przeprowadzonym wśród 22 071 lekarzy płci męskiej, w wieku od 4089 lat, wykazano po średnim okresie obserwacji trwającym 60,2 miesięcy, że kwas acetylosalicylowy (325 mg co 2. dzień) znamiennie, o 44% zmniejsza ryzyko występowania śmiertelnego i niezakończonego zgonem zawału serca; ten korzystny wpływ był bardziej widoczny w grupie osób powyżej 50 roku życia. Wykazano także tendencję do nieznacznego zwiększenia ryzyka wystąpienia udaru (zwłaszcza krwotocznego). Leczenie nie modyfikowało jednak ogólnej śmiertelności z powodu chorób układu sercowonaczyniowego.
Leczenie chorób sercowonaczyniowwh
Metaanaliza tych 2 badań przeprowadzona przez Hennekensa (N. Engl.J. Med. 1998; 318: 923924), którą należy interpretować ostrożnie z powodu wielu istotnych różnic pomiędzy protokółami obu badań, wykazała jednak, że profilaktyczne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w prewencji pierwotnej zmniejszało częstość występowania niezakończonego zgonem zawału serca o 33 ą 9% (p < 0,0001), nie modyfikowało ryzyka wystąpienia udaru, a nawet mogło zwiększać liczbę incydentów wywołujących niesprawność i nie wpływało na ogólną śmiertelność z powodu chorób układu sercowonaczyniowego.
Wyniki 2 ostatnich badań wniosły interesujące elementy do tej debaty.
W badaniu HOT (zob. s. 34), przeprowadzonym wśród 18 790 chorych na nadciśnienie tętnicze, z których 3080 (16,4%) chorowało na dusznicę bolesną lub przebyło zawał serca, wykazano po średnim okresie obserwacji trwającym 3,8 roku, że intensywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, obejmujące głównie stosowanie felodypiny (510 mg dziennie), w dopuszczalnym połączeniu z /3blokerem lub inhibitorem konwertazy angiotensyny (w małej lub dużej dawce) lub nawet z hydrochlotiazydem, znacząco zmniejszyło częstość występowania poważnych incydentów sercowonaczyniowych (zawału serca i śmiertelnych lub niezakończonych zgonem incydentów naczyniowomózgowych, zgonów z innych przyczyn sercowonaczyniowych). U tych chorych kwas acetylosalicylowy (75 mg dziennie) w porównaniu z placebo zmniejszała ryzyko wystąpienia poważnych incydentów sercowonaczyniowych o 15% (p = 0,03) i całkowitą liczbę zawałów serca o 36% (p = 0,002), bez wpływu na częstość występowania udaru mózgu. Znacząco zwiększyła się liczba niezakończonych zgonem poważnych krwotoków, bez zwiększenia liczby krwotoków śmiertelnych.
Badanie to jako pierwsze udowodniło więc, że zlecanie kwasu acetylosalicylowego chorym na nadciśnienie tętnicze z dobrze kontrolowanym ciśnieniem tętniczym znacząco zmniejsza częstość występowania poważnych incydentów sercowonaczyniowych, a w szczególności liczbę śmiertelnych i niezakończonych zgonem zawałów serca, bez zwiększenia liczby śmiertelnych krwotoków i incydentów naczyniowomózgowych, jednak kosztem większej częstości występowania niezakończonych zgonem krwotoków.
W badaniu Thrombosis Prevention Triał (Lancet 1998; 351:
233241) przeprowadzonym wśród 5085 mężczyzn w wieku 4569 lat (średnio 57,5 lat), u których stwierdzono wysokie ryzyko
. meci^'zakrzepowe w pierwotnej prewencji choroby wieńcowej Leczcii^ '
wystąpienia choroby niedokrwiennej serca punktacja ryzyka lokalizowała się w 20% najwyższej części krzywej rozkładu oceny punktowej wykazano, że kwas acetylosalicylowy o przedłużonym uwalnianiu (75 mg) stosowany sam lub w połączeniu z warfaryną (0,512,5 mg dziennie; średnio 4,1 mg dziennie celem utrzymania średniego INR wielkości 1,47) w porównaniu z warfaryną i placebo, zmniejszyl częstość występowania incydentów niedokrwiennych o 20% (95procentowy przedział ufności:
135%, p = 0,04) głównie poprzez zmniejszenie o 32% (95procentowy przedział ufności: 1248%, p = 0,004) częstości występowania incydentów niezakończonych zgonem (wyniki odnoszące się do niezakończonych zgonem incydentów wieńcowych były podobne do uzyskanych w badaniu American Physicians'). Kwas acetylosalicylowy nie wpływał również na prewencję występowania incydentów śmiertelnych i incydentów naczyniowomózgowych ani na śmiertelność ogólną. Nie zmniejszał również częstości występowania śmiertelnych incydentów wieńcowych, ale w badaniu American Physician' zmniejszał częstość występowania śmiertelnych zawałów serca o 65%.
Wyniki badań Thrombosis Prevention Triał i American Physician' są więc zgodne w 2 aspektach: kwas acetylosalicylowy zmniejsza częstość występowania niezakończonych zgonem incydentów niedokrwiennych bez zwiększania ryzyka wystąpienia krwotoku mózgowego. Należy jednak podkreślić, że wyniki te dotyczą wybranej i dokładnie obserwowanej populacji, nie mogą być zatem uogólnione na całą populację.
Ujmując problem praktycznie, roczne leczenie kwasem acetylosalicylowym 1000 osób obciążonych wysokim ryzykiem zapobiegałoby wystąpieniu 3 incydentów niedokrwiennych.
Leki przeciwzakrzepowe
Małe dawki leków przeciwzakrzepowych mogłyby odegrać korzystną rolę w prewencji pierwotnej, ponieważ jest coraz więcej dowodów na to, że równoczesna modyfikacja aktywności płytek i tworzenia włóknika jest bardziej skuteczna niż modyfikacja tylko jednego z tych dwóch procesów.
W badaniu Thrombosis Prevention Triał przeprowadzonym wśród 5085 mężczyzn w wieku 4569 lat, obciążonych wysokim ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca, wykazano, że stosowanie warfaryny (0,512,5 mg dziennie; średnio 4,1 mg dziennie celem utrzymania średniego INR wielkości 1,47) albo
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
samej, albo w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym o powol nym uwalnianiu (75 mg dziennie) w porównaniu ze stosowaniem kwasu acetylosalicylowego i placebo, zmniejszało częstość występowania incydentów niedokrwiennych (określonych jako suma zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz śmiertelnych i niezakończonych zgonem zawałów serca) o 21% (95procentowy przedział ufności: 435%, p = 0,02) dzięki zmniejszeniu o 39% (95procentowy przedział ufności: 1557%, p = 0,003) liczby incydentów śmiertelnych, zmniejszając więc ogólną śmiertelność o 17% (95procentowy przedział ufności: 130%, p = 0,04) (wyniki te uzyskano pomimo znacząco większej częstości występowania pęknięcia tętniaka aorty lub jego rozwarstwienia po lub w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego). Leczenie nie wpływało na prewencję występowania incydentów naczyniowomózgowych.
Ujmując problem praktycznie, roczne leczenie warfaryną 1000 osób obciążonych wysokim ryzykiem zapobiegałoby wystąpieniu 3 incydentów niedokrwiennych.
Kwas acetylosalicylowy stosowany Å‚Ä…cznie z lekami przeciwzakrzepowymi
W badaniu Thrombosis Prevention Triał (zob. s. 98) skojarzone leczenie warfaryną i kwasem acetylosalicylowym w porównaniu z placebo znamiennie zmniejszyło częstość występowania incydentów niedokrwiennych o 34% (95procentowy przedział ufności: 1151%, p = 0,006) kosztem zwiększenia liczby krwotocznych i śmiertelnych incydentów naczyniowomózgowych (jednak leczenie skojarzone tymi dwoma lekami zapobiegło wystąpieniu 12krotnie większej liczby incydentów niedokrwiennych niż liczba wywołanych tym leczeniem incydentów naczyniowomózgowych). Ujmując problem praktycznie, roczne leczenie skojarzone warfaryną i kwasem acetylosalicylowym 1000 osób obciążonych wysokim ryzykiem zapobiegałoby wystąpieniu 5 incydentów niedokrwiennych.
Wyniki te nie mogą jednak przesłonić faktu, że prewencja pierwotna obejmuje przede wszystkim szereg działań zmierzających do zmiany trybu życia (zaprzestanie palenia papierosów, regularne ćwiczenia fizyczne, zrównoważona dieta ze zmniejszanym spożyciem tłuszczów nasyconych, likwidacja nadwagi itd.). Należy jednak podkreślić, że u osób obciążonych wysokim ryzykiem takie postępowanie prewencyjne można wzmocnić stosując statyny, a prawdopodobnie również, w niektórych starannie wybranych przypadkach, podając w niskich dawkach leki przeciwzakrzepowe (zwłaszcza kwas acetylosalicylowy) .
Dławica stabilna i nieme niedokrwienie mięśnia sercowego
Stabilna choroba wieńcowa jest klinicznym wyrazem niedokrwienia mięśnia sercowego, zależnym od obecności utrwalonych zwężeń miażdżycowych w tętnicach wieńcowych, uniemożliwiających adaptację krążenia wieńcowego do zwiększonego zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.
Niedokrwienie może się nasilać na skutek niewłaściwej odpowiedzi wazomotorycznej, wtórnej do dysfunkcji śródblonka, indukowanej przez miażdżyce:
zmniejszana produkcja lub zwiększona inaktywacja EDRF (śródblonkowego czynnika rozluźniającego mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, którym jest tlenek azotu) indukuje paradoksalne zwężenie naczyń krwionośnych podczas działania bodźców, które w prawidłowych warunkach powodują rozszerzenie naczyń (takich jak wysiłek fizyczny, praca umysłowa czy zimno). To wyjaśnia, dlaczego dolegliwości bólowe pojawiają się głównie podczas wysiłku, choć u 30% pacjentów występują one również w spoczynku.
Chociaż rokowanie w stabilnej chorobie wieńcowej jest względnie dobre (śmiertelność roczna waha się w granicach 12% według różnych publikacji), wystąpienie poważnych incydentów sercowych (zawal mięśnia sercowego, rozwój niestabilnej choroby wieńcowej, rzadziej nagła śmierć sercowa) jest trudne do przewidzenia. Wiadomo, że te ostre incydenty nie zależą od stopnia zaawansowania wcześniej istniejących zmian, lecz od nagłego pęknięcia stosunkowo niewielkich blaszek miażdżycowych. Pewne czynniki (choroba wielonaczyniowa, niewydolność lewokomorowa czy dodatnia próba wysiłkowa indukowana niewielkim wysiłkiem fizycznym) pogarszają rokowanie, ponieważ generalnie świadczą o większym rozsianiu i zaawansowaniu choroby wieńcowej, a zatem o większej ilości niewielkich blaszek miażdżycowych predysponowanych do pęknięcia. Z tych samych przyczyn nieme niedokrwienie może być czynniekiem prognostycznym jedynie dla pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.
Leczenie farmakologiczne
Patofizjologia stabilnej choroby wieńcowej pozwala wytłumaczyć wpływ stosowanych leków na rokowanie (JAMA 1997; 227343344).
Leki o działaniu przeciwdławicowym likwidują objawy choroby (głównie poprzez redukcję zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen), ale ich wpływ na zapobieganie ostrym incydentom sercowym może nie być istotny. To samo dotyczy rewaskularyzacji mięśnia sercowego, która nie zapobiega wystąpieniu zawału mięśnia sercowego i obniża śmiertelność jedynie w grupie pacjentów wysokiego ryzyka.
Profilaktyczne stosowanie leków zapobiegających agregacji płytek krwi obniża zachorowalność i śmiertelność, ponieważ zapobiega procesom wykrzepiania towarzyszącym pęknięciu blaszki miażdżycowej.
Jednym z niezbędnych elementów leczenia stabilnej choroby wieńcowej jest modyfikacja sercowonaczyniowych czynników ryzyka choroby. Dysfunkcję śródbłonka pierwszy etap tworzenia zmian miażdżycowych, potęguje hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, cukrzyca oraz niedobór estrogenów. Niektóre leki obniżające poziom cholesterolu w surowicy krwi mogą zapobiegać występowaniu ostrych incydentów sercowych poprzez stabilizację istniejących blaszek miażdżycowych oraz poprawę funkcji śródbłonka. Podobnie estrogeny podawane kobietom po menopauzie obniżają poziom cholesterolu w surowicy krwi, poprawiają funkcję śródbłonka oraz zmniejszają ryzyko zakrzepicy.
Leki o działaniu przeciwdtawicowym
Trzy główne grupy leków o działaniu przeciwdławicowym (nitraty, /5blokery i blokery kanału wapniowego) mają różne i synergistyczne mechanizmy działania (zob. s. 128), co tłumaczy stosowanie ich różnych kombinacji. Istniejące dotychczas schematy leczenia zostały uzupełnione ostatnio lekami będącymi aktywatorami kanału potasowego (reprezentowanymi przez nikorandyl) oraz trymetazydyną.
,.n\i stabilna i nieme niedokrwienie mięśnia sercowego 103
Obecny stan wiedzy
Tylko nitrogliceryna stosowana podjęzykowo (lub jej pochodne) pozwala szybko opanować ból dławicowy
W profilaktycznej monoterapii choroby wieńcowej leki z różnych grup wykazują podobną skuteczność w zapobieganiu bólom dławicowym i niememu niedokrwieniu mięśnia sercowego
Wiele prób klinicznych z zastosowaniem placebo wykazało, że nitraty, /^blokery, blokery kanału wapniowego, aktywatory kanału potasowego oraz trymetazydyną zmniejszają częstotliwość napadów dławicy piersiowej, poprawiają tolerancję wysiłku (wydłużają czas trwania wysiłku oraz podwyższają próg niedokrwienia) oraz zmniejszają liczbę incydentów niedokrwienia stwierdzanego w badaniu EKG metodą Holtera.
Badania porównawcze nie wykazały wyższości leków żadnej z grup, przy ich prawidłowym dawkowaniu.
Betablokery powinny być stosowane w przypadku braku przeciwwskazań jako leki pierwszego wyboru (zob. s. 123)
Skuteczność /3blokerów i ich znany efekt kardioprotekcyjny w niestabilnej chorobie wieńcowej, zawale serca i w okresie pozawałowym uzasadniają ich rekomendację przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (Eur. Heart.J. 1997; 18: 394413) i ACC/AHA (Circulation 1999; 99: 28292848).
Wyniki badania ASIST (Circulation 1994; 90: 762768) zasugerowały, pomimo braku wystarczającego potwierdzenia statystycznego, korzystny efekt działania atenololu w prewencji poważnych incydentów sercowych u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Betablokery mogą zapobiegać pękaniu blaszki miażdżycowej oraz aktywacji procesów krzepnięcia poprzez ograniczenie zwężenia w okolicy blaszki miażdżycowej oraz agregacji płytek zależnej od aktywacji układu adrenergicznego.
Ponieważ nie przeprowadzono dotychczas badań oceniających śmiertelność w grupie chorych ze stabilną chorobą wieńcową, przyjmujących/3blokery, poprawa rokowania przy ich stosowaniu pozostaje nadal do udowodnienia.
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Nitraty i blokery kanału wapniowego razem z aktywatora. mi kanału potasowego i trymetazydyną są lekami drugiego wyboru, stosowanymi wówczas, gdy istnieją przeciwskazanią lub zła tolerancja /?blokerów
• Skuteczność nitrogliceryny jest znana od ponad wieku (Murrel
Lancet 1879; l: 225227). Nitraty są przeważnie dobrze tolerować ne, ale ich stosowanie przez dłuższy czas jest ograniczone zjawiskiem tolerancji. Wymusza to stosowanie kilkunastogodzinnych przerw w codziennej terapii nitratami (zob. s. 120).
Zastoinowa niewydolność serca oraz dysfunkcja lewej komory stanowią szczególne wskazania do stosowania nitratów.
• SpoÅ›ród blokerów kanaÅ‚u wapniowego o przedlużonym uwalnianiu (SR) werapamil oraz nifedypina okazaÅ‚y siÄ™ równie skuteczne i bezpieczne jak ^blokery.
W obejmującym 809 pacjentów badaniu APSIS (Eur. HeartJ. 1996; 17:
7681) oceniającym działanie werapamilu SR w dawce 240 mg (2 x dziennie) w porównaniu z działaniem metoprololu w dawce 200 mg na dobę, nie obserwowano istotnych różnic w łącznej częstości zgonów, zawałów serca, niestabilnej choroby wieńcowej, dławicy piersiowej o znacznym nasileniu ani incydentów niedokrwienia obwodowego (w obserwacji trwającej średnio 3,4 roku) (29,330,8%).
Również w badaniu klinicznym TIBET (Eur. Heart J. 1996 ;17:
104112 ) z udziałem 682 pacjentów, w trwającej 2 lata obserwacji nie udało się wykazać istotnych różnic między stosowaniem nifedypiny SR (w dawce 2040 mg 2 x dziennie), atenololu (50 mg 2 x dziennie) czy obu tych leków łącznie, pod względem ich wpływu na częstość występowania poważnych incydentów, jak zawal serca, śmierć czy niestabilna choroba wieńcowa.
Z powodu prawdopodobnych niepożądanych efektów działania dihydropirydyn pierwszej generacji (zob. s. 121) poleca się jedynie dihydropirydyny o przedłużonym uwalnianiu stosowane w skojarzeniu z /5blokerami.
Wobec braku dostatecznej ilości danych dotyczących dihydropirydyn najnowszej generacji większość autorów zaleca stosowanie blokerów kanału wapniowego zwalniających akcję serca (werapamil czy diitiazem), jeżeli nie występują cechy dysfunkcji lewej komory. W przypadkach niewydolności serca z pogorszoną funkcją skurczową lewej komory można stosować amiodypinę lub felodypinę. Brak działań niepożądanych tych leków potwierdziły badania PRAISE i VHeFT III (zob. s. 254 ).
.'c.i stabilna i nieme niedokrwienie mięśnia sercowego
Leczenie kilkoma lekami o działaniu przeciwdławicowym należy wdrażać, jeżeli monoterapia okazuje się nieskuteczna
Synergistyczne mechanizmy działania różnych grup leków przeciwdławicowych (zob. s. 120) są podstawą oceny skuteczności poszczególnych ich połączeń. Kombinacja ^bloker pochodna dipirydyny jest połączeniem najszerzej przebadanym, przede wszystkim w próbach TIBETi IMAGE(/.Am. Coli. Cardiol. 1996; 27: 311316). Znakomita większość badań nie potwierdziła przewagi kombinacji tych leków nad łączeniem innych pod względem zmniejszenia dolegliwości stenokardialnych i niedokrwienia mięśnia sercowego, poza przypadkami, w których monoterapia okazała się nieskuteczna.
Najczęściej poleca się łączenie /3blokerów z nitratami lub z blokerami kanału wapniowego, wśród których preferuje się pochodne dihydropirydyny o przedlużonym uwalnianiu (SR), w celu uniknięcia ewentualnego zwolnienia akcji serca (nadmierne zwolnienie akcji serca, niewydolność serca).
Kwestie nierozstrzygnięte |
• Czy leki o dziaÅ‚aniu przeciwdÅ‚awicowym poprawiajÄ… rokowanie w stabilnej chorobie wieÅ„cowej?
Jak na razie nie udało się odpowiedzieć na to fundamentalne pytanie. Pomijając to, że próby kliniczne z zastosowaniem placebo są trudne do przeprowadzenia, szacuje się, że badania wykazujące przewagę jednego leku nad innym w zmniejszeniu śmiertelności wymagają udziału ponad 50 000 pacjentów, zważywszy na względnie niską częstość zgonów.
® Czy leki o dziaÅ‚aniu przeciwdÅ‚awicowym poprawiajÄ… funkcjÄ™ Å›ródbÅ‚onka, zapobiegajÄ… miażdżycy tÄ™tnic wieÅ„cowych i w rezultacie obniżajÄ… zachorowalność i Å›miertelność z powodu chorób ukÅ‚adu krążenia?
W badaniu PREVENT (zob. s. 86) obejmującym 825 pacjentów z chorobą wieńcową amiodypina nie ograniczała progresji zmian miażdżycowych ocenianych na podstawie angiografii tętnic wieńcowych, ale zmniejszała całkowitą zachorowalność oraz śmiertelność z powodu choroby wieńcowej o 31%.
Badanie CAMELOT obejmujące 3000 pacjentów pozwoli porównać wpływ amiodypiny i enalaprylu na progresję zmian miażdżycowych oraz redukcję liczby incydentów sercowych.
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Badania ENCORE I i II (/. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 30 supi 3. 548552) zostały przeprowadzone w celu oceny, czy bloker kanału wapniowego (nifedypina GITS) i statyna (cerywastatyna), oddzielnie lub w skojarzeniu, mogą poprawiać funkcję śródbłonka u pacjentów z chorobą wieńcową i czy efektowi temu towarzyszy regresja zmian miażdżycowych.
Obejmujące 6000 pacjentów badanie ACTION (Eur. HeartJ. 199819 supl. I: 120132) oceniało zachorowalność i śmiertelność przy stosowaniu nifedypiny GITS w dawce 3060 mg dziennie w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu przeciwdławicowym.
Angielska próba IONA oceniała zachorowalność i śmiertelność wśród 5000 tysięcy pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową przyjmujących nikorandyl, aktywator kanału potasowego.
Zapobieganie ostremu niedokrwieniu mięśnia sercowego
Oprócz zapobiegania tworzeniu się zmian miażdżycowych poprzez eliminację czynników ryzyka u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową stosuje się leki poprawiające rokowanie. Pozytywny efekt działania statyn polega prawdopodobnie nie tylko na zapobieganiu zmianom miażdżycowym (ich tworzeniu się czy pogłębianiu) poprzez obniżanie poziomu cholesterolu w surowicy krwi (zob. s. 72), ale również na stabilizującym wpływie na blaszkę miażdżycową, zapobiegającym jej pękaniu. Profilaktyczne przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego hamującego agregację płytek jest korzystne, gdy blaszka miażdżycowa staje się niestabilna (podatna na pęknięcie).
Obecny stan wiedzy (
Statyny stosowane w prewencji wtórnej zmniejszają zachorowalność i śmiertelność w chorobie wieńcowej oraz śmiertelność ogólną (zob. s. 57 i 58)
Udało się to wykazać w próbie klinicznej 4S (Lancet 1994; 344:
13831389) (zob. s. 66) z symwastatyną oraz w badaniu LIPID (N. Engl.J. Med. 1998; 339: 13491357) (zob. s. 69) z prawastatyną. W badaniu CARE (N. Engl.J. Med. 1996; 335: 10011009) (zob. s. 67) wykazano, że prawastatyna obniża zachorowalność i śmiertelność w chorobie wieńcowej. Ważnym odkryciem jest fakt, że ten korzystny efekt kliniczny działania statyn jest niezależny od podstawowego poziomu cholesterolu.
'i stabilna i nieme niedokrwienie mięśnia sercowego 107
Powyższe próby przeprowadzone zostały z udziałem pacjentów po zawale mięśnia sercowego lub z niestabilną chorobą wieńcową. Tylko próba 4S obejmowała pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, ale stanowili oni jedynie 21% spośród 4444 losowo wybranych chorych. Wyniki tych badań nie powinny być zatem ściśle odnoszone do chorych ze stabilną chorobą wieńcową.
Badanie kliniczne AVERT (zob. s. 110) obejmujące pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową udowodniło, że intensywne leczenie statynami (atorwastatyna w dawce 80 mg dziennie) obniżało poziom cholesterolu LDL w surowicy znacznie silniej niż stosowane do tej pory tradycyjne leczenie (0,77 g/l do 1,19 g/l). Chociaż atorwastatyna zmniejszała częstotliwość incydentów sercowonaczyniowych, nie wiadomo, czy na ostateczne wyniki badania miały wpływ jedynie jej wysokie dawki, czy również zabiegi angioplastyki tętnic wieńcowych, którym poddawani byli pacjenci z grupy leczonej konwencjonalnie.
Niskie dawki kwasu acetylosalicylowego zmniejszają całkowite ryzyko zachorowalności i śmiertelności w stabilnej chorobie wieńcowej
Chociaż pozytywny efekt działania kwasu acetylosalicylowego w niestabilnej chorobie wieńcowej, ostrym zawale mięśnia sercowego i w okresie pozawaiowym jest szeroko udokumentowany, zalecenie jego stosowania w stabilnej chorobie wieńcowej opiera się wyłącznie na podstawie jednej próby SAPAT (Lancet 1992; 340:
14211425). W próbie tej, obejmującej 2035 pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, bez zawału serca w wywiadzie, leczonych /?blokerem i kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg dziennie (w grupie kontrolnej badani otrzymywali placebo zamiast kwasu acetylosalicylowego), obserwowano istotne zmniejszenie liczby zawałów serca i przypadków nagłej śmierci sercowej o 34% podczas 50miesięcznej obserwacji. Pomimo znaczącej redukcji wszystkich incydentów naczyniowych zmniejszenie ogólnej śmiertelności, w tym śmiertelności spowodowanej chorobą wieńcową, nie było istotne.
Kwestie nierozstrzygnięte J
® Czy statyny należy stosować bez wzglÄ™du na poziom cholesterolu?
Wyniki eksperymentalnych badań prowadzonych przez Libby iwsp. (Circulation 1998; 97: 24332444) sugerują, że terapia obni
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
zająca poziom lipidów w surowicy krwi może stabilizować podatną na uszkodzenie blaszkę miażdżycową poprzez zmniejszenie aktywności enzymów (metaloproteinaz) niszczących międzykomórkową substancję w ścianie tętnic oraz poprzez stymulację gromadzenia kolagenu w podścielisku, obniżając w ten sposób ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej i uaktywnienia miejscowych mechanizmów krzepnięcia.
Czy fibraty mogą konkurować ze statynami?
Fibraty mają niewielki wpływ na poziom cholesterolu LDL w surowicy krwi, ale podnoszą poziom cholesterolu HDL i obniżają poziom trójgiicerydów. Badania BIP oraz VAHIT dostarczają sprzecznych danych na temat skuteczności działania fibratów.
W badaniu klinicznym BIP obejmującym 3122 pacjentów z chorobą wieńcową (z udokumentowaną niewydolnością wieńcową bądź przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy zawałem serca), u których poziom cholesterolu całkowitego wynosił 1,82,5 g/l, poziom cholesterolu LDL < 1,8 g/l, poziom cholesterolu HDL < 0,45 g/l, a trójgiicerydów < 3 g/l, dobowa dawka 400 mg bezafibratu w porównaniu z placebo nie opóźniała wystąpienia kolejnego incydentu wieńcowego, włączając w to przypadki śmierci sercowej oraz zawału serca, chociaż znacząco podwyższała poziom cholesterolu HDL i obniżała poziom trójgiicerydów w surowicy krwi.
Jednakże w badaniu VAHIT z udziałem 2531 pacjentów z udokumentowaną chorobą wieńcową oraz poziomem cholesterolu HDL ^ 0,4 g/l, nieznacznie podwyższonym poziomem cholesterolu LDL (1,4 g/l i mniej) i poziomem trójgiicerydów < 3 g/l, gemfibrozyl w dawce 1200 mg dziennie w porównaniu z placebo obniżał łączną liczbę incydentów śmierci z powodów sercowych oraz zawałów serca o 22% (p = 0,006) podczas średnio 5letniego okresu obserwacji.
Rozbieżności pomiędzy wynikami opisanych badań mogły wynikać z udziału większego odsetka bardziej obciążonych chorych (zwłaszcza cukrzycą) w badaniu VAHIT oraz wyższej skuteczności fibratów u chorych z wyjściowo niskim poziom cholesterolu LDL.
Jaka jest rola innych leków hamujących agregację płytek?
Chociaż udowodniono korzystny efekt działania leków takich jak kwas acetylosalicylowy, tiklopidyna czy klopidogrel we wtórne) prewencji choroby wieńcowej, nie wykonano żadnych badań oceniających ich skuteczność w stabilnej chorobie wieńcowej. Nowe
i ^rabilna i nieme niedokrwienie mięśnia sercowego
leki przeciwpłytkowe, jak inhibitory receptorów GP IIb/IIIa, również nie zostały przebadane.
f Czy przypuszczalne działanie przeciwdławicowe leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny uzasadnia ich stosowanie w stabilnej chorobie wieńcowej?
W badaniu TREND (Circulation 1996; 94: 258265) chinapryl (40 mg dziennie) poprawiał funkcję śródbłonka u pacjentów z chorobą wieńcową, prawidłowym ciśnieniem tętniczym oraz prawidłową funkcją lewej komory. Natomiast w badaniu klinicznym QUIET (Cardiovasc. Drugs Ther. 1993; 7: 273282 i 18. Kongres European Society ofCardiology, 1996) z zastosowaniem placebo, obejmującym 1750 pacjentów z chorobą wieńcową (średni okres obserwacji 3 lata), stosowanie 20 mg chinaprylu dziennie nie przyniosło żadnych korzystnych efektów w zakresie zapobiegania nawracającemu niedokrwieniu mięśnia sercowego, śmierci z przyczyn sercowych lub progresji zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych. Niecierpliwie oczekiwane są wyniki prowadzonych obecnie badań z zastosowaniem peryndoprylu (EUROPA), trandolaprylu (PEACE) oraz ramiprylu (HOPE), Każdy z tych programów badawczych porównujących efekt działania wymienionych leków z placebo, powinien objąć 800011000 pacjentów.
_RewaskularYzacjaJvieńcowa mięśnia sercowego
Leczenie farmakologiczne, plastyka tętnic wieńcowych oraz leczenie chirurgiczne stanowią wzajemnie uzupełniające się metody leczenia choroby wieńcowej. Wybór jednej z nich zależy od stopnia zaawansowania choroby.
Obecny stan wiedzy j
^f Rewaskularyzację mięśnia sercowego wykonuje się w przypadkach dławicy piersiowej uniemożliwiającej normalne funkcjonowanie chorego, występującej pomimo prawidłowo prowadzonego leczenia zachowawczego
^y Leczenie chirurgiczne i plastyka tętnic wieńcowych skuteczniej niż leczenie farmakologiczne ograniczają częstotliwość dolegliwości dławicowych oraz pozwalają na zmniejszenie ilości przyjmowanych leków
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
W porównaniu z leczeniem farmakologicznym plastyka tętnic wieńcowych nie poprawia rokowania w chorobie wieńcowej i nie zmniejsza ryzyka zawału serca. Może nawet być szkodliwa u pacjentów z grupy niskiego ryzyka
Kilka prób klinicznych poświęcono porównaniu efektów angioplastyki i leczenia farmakologicznego u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Przebadane populacje charakteryzowały się względnie niskim ryzykiem incydentów wieńcowych.
W badaniu ACME (N. Engl.J. Med. 1992; 326: 1016) z udziałem 212 pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, dodatnią próbą wysiłkową i chorobą jednego naczynia, angioplastyka nie modyfikowała częstości zgonów i zawałów serca w trakcie 6miesięcznej obserwacji. Zmniejszała jednak objawy kliniczne kosztem wyższego współczynnika wykonywanych powtórnie rewaskularyzacji.
Badanie RITA 2 (Lancet 1997; 350: 461468) obejmowało 1018 pacjentów ze stabilną choroba wieńcową, z których większość miała umiarkowane objawy kliniczne, chorobę l lub 2 naczyń oraz prawidłową funkcję lewej komory. Podczas trwającej średnio 2,7 roku obserwacji stwierdzono, że angioplastyka wieńcowa zwiększała ryzyko śmierci i zawału serca (3,36,3%, p = 0,02). Było to spowodowane zasadniczo wzrostem częstości zawałów serca, głównie na skutek powikłań związanych z zabiegiem. Plastyka wieńcowa zmniejszała dolegliwości stenokardialne i średnio l spośród 5 pacjentów leczonych zachowawczo przeszedł zabieg rewaskularyzacji wieńcowej.
W badaniu klinicznym MASS (/. Am. Coli. Cardiol. 1995; 26: 16001605) z udziałem 214 pacjentów z izolowanym zwężeniem proksymalnego odcinka tętnicy przedniej zstępującej, bez dysfunkcji lewej komory, porównywano wyniki angioplastyki, leczenia chirurgicznego oraz zachowawczego. Podczas trwającej średnio 3,5 roku obserwacji stwierdzono podobną skuteczność wszystkich 3 metod pod względem częstotliwości występowania zawałów serca i zgonów (tych ostatnich w grupie pacjentów leczonych zachowawczo nie było wcale).
Badanie AVERT (71. Kongres Ameńcan Heart Association, 1998) miało na celu porównanie wyników angioplastyki oraz intensywnego leczenia statynami (80 mg atorwastatyny dziennie) u 341 pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, obarczonych względnie niskim ryzykiem z powodu zmian miażdżycowych stwierdzanych w l lub 2 naczyniach wieńcowych (bez zwężenia w odcinku proksymalnym tętnicy przedniej zstępującej) oraz frakcją wyrzutową
•• • i stabilna i nieme niedokrwienie mięśnia sercowego
lewej komory ponad 40%. U wszystkich badanych poziom cholesterolu LDL w surowicy krwi wynosił ponad 1,15 g/l. Osoby z grupy leczonej metodą angioplastyki były ponadto poddane konwencjonalnemu leczeniu obniżającemu poziom cholesterolu. Podczas trwającej 18 miesięcy obserwacji terapia atorwastatyną w porównaniu z angioplastyka spowodowała obniżenie łącznej częstości zgonów, zawałów mięśnia serca, powtórnych rewaskularyzacji i hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej (2113 %, p = 0,048). Liczba poważnych incydentów sercowych w obu grupach była podobnie niska, a różnica dotyczyła głównie hospitalizacji spowodowanych dławicą piersiową będącą następstwem restenoz po plastyce wieńcowej.
W porównaniu z leczeniem farmakologicznym pomostowanie tętnic wieńcowych przy użyciu żyty odpiszczelowej poprawia rokowanie jedynie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, zakwalifikowanych na podstawie kryteriów klinicznych i angiograficznych
Trzy główne badania porównujące rezultaty leczenia chirurgicznego i farmakologicznego zostały przeprowadzone w latach 70., a ich wyniki opublikowano w latach 80. Były to: badanie CASS obejmujące 780 pacjentów (Circulation 1983; 68: 939950; Circulation 1990; 82: 16291646), badanie europejskie ECSG obejmujące 768 pacjentów (Lancet 1982; 2: 11731180; N. Engl. ]. Med. 1988; 319: 332337) i badanie Veterans Administration obejmujące 686 pacjentów (N. Engl.J. Med. 1984; 311: 13331339;
Circulation 1992; 86: 121130).
Metaanaliza przeprowadzona przez Yusufa (Lancet 1994; 344: 563
570) na podstawie 7 badań (włączając w to 3 wymienione powyżej) z udziałem łącznie 2649 pacjentów charakteryzujących się następującymi cechami: względnie młody średni wiek (51 lat), płeć męska (97% badanych), zmienne objawy dławicy piersiowej (54% badanych należy do I lub II klasy), zawał serca w wywiadzie (60% przypadków), zachowana funkcja lewej komory (frakcja wyrzutowa była mniejsza niż 50% tylko u 20% badanych) oraz choroba 3 naczyń (51% przypadków) w tym zmiany w odcinku proksymalnym tętnicy przedniej zstępującej (59% przypadków).
Powyższa metaanaliza pozwoliła ustalić następujące fakty:
• leczenie chirurgiczne zasadniczo poprawiÅ‚o rokowanie w stabilnej chorobie wieÅ„cowej: Å›miertelność w ciÄ…gu 5 lat obserwacji zmniejszyÅ‚a siÄ™ o 39%, w ciÄ…gu 7 lat o 32%, w ciÄ…gu 10 lat o 17%;
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
ten korzystny efekt osłabił się z czasem na skutek zmian miażdży cowych w pomostach aortalnowieńcowych (40% okluzji w ciam 10 lat), ale pozostał nadal znamienny po 10 latach obserwacji
• przy braku zwężeÅ„ w proksymalnym odcinku tÄ™tnicy przedniej zstÄ™pujÄ…cej (LAD, nazwa oficjalna: gałąź miÄ™dzykomorowa przednia lewei tÄ™tnicy wieÅ„cowej) leczenie chirurgiczne byÅ‚o korzystne jedynie w przypadkach obecnoÅ›ci zwężenia w głównym pniu lewej tÄ™tnicy wieÅ„cowej oraz w chorobie 3 naczyÅ„ (ocena po 5 i 10 latach obserwacji)
• caÅ‚kowite korzyÅ›ci z leczenia chirurgicznego byÅ‚y najwyraźniejsze w przypadkach upoÅ›ledzonej funkcji lewej komory, zawaÅ‚u serca w wywiadzie oraz dodatniego testu wysiÅ‚kowego przy niewielkim obciążeniu;
• w ciÄ…gu 10 lat badaÅ„ zaobserwowano przewagÄ™ leczenia farmakologicznego nad chirurgicznym w grupie pacjentów z grupy niskiego ryzyka (reprezentowanej przez 1/3 badanej populacji) okreÅ›lonej przez wiek, nasilenie dÅ‚awicy, stopieÅ„ zaawansowania choroby wieÅ„cowej, wydolność lewej komory oraz obecność zawaÅ‚u serca, cukrzycy i nadciÅ›nienia w wywiadzie.
Wyniki długoterminowego (ponad 10letniego) badania Veterans Administration (Circulation 1992; 86: 121130 i Am. J. Cardiol. 1998; 81: 13931399 ) pozwoliły ustalić, że leczenie chirurgiczne choroby wieńcowej:
• nie zmniejsza czÄ™stotliwoÅ›ci zawałów serca, ale poprawia ich rokowanie;
• nie ma przewagi nad leczeniem farmakologicznym pod wzglÄ™dem ograniczenia Å›miertelnoÅ›ci oraz objawów klinicznych (ocena po l O latach obserwacji i 18 latach w wypadku pacjentów z chorobÄ… 3 naczyÅ„ oraz upoÅ›ledzeniem funkcji lewej komory);
• pogarsza rokowanie u pacjentów z grupy niskiego ryzyka z chorobÄ… l lub 2 naczyÅ„ i prawidÅ‚owÄ… funkcjÄ… lewej komory.
Powyższe badania mają swoje ograniczenia. Wnioski z nich ptynące nie dotyczą kobiet i pacjentów powyżej 65 roku życia, którzy stanowili jedynie niewielki odsetek przebadanej populacji. Poza tym analiza statystyczna na podstawie danych o kwalifikacji do leczenia maskowata fakt, że w ciągu l O lat okoto 40% pacjentów z grupy leczonej farmakologiczne zostało poddanych zabiegom chirurgicznym, l wreszcie wyniki tych prób rozpoczętych ponad 20 lat temu nie biorą pod uwagę postępu dokonanego zarówno w leczeniu farmakologicznym, jak i chirurgicznym.
• ,hibilna i nieme niedokrwienie mięśnia sercowego 113
W porównaniu z leczeniem chirurgicznym plastyka tętnic wieńcowych nie poprawia rokowania i jest związana z większą częstotliwością powtarzania zabiegów rewaskularyzacji
Poza badaniem BARI (zob. s. 123), 4 randomizowane badania kliniczne: RITA (Lancet 1993; 343: 573580 ), GABI (N. Engl. J. Med. 1994; 331: 10371043 ), EAST (N. Engl. J. Med. 1994;
331: 10441059 ) oraz CABRI (Lancet 1995; 436: 11971184 ) obejmujące odpowiednio 1011, 359, 392 oraz 1054 pacjentów, porównywały wyniki leczenia chirurgicznego oraz plastyki balonowej tętnic wieńcowych. Oprócz badania RITA, które obejmowało pacjentów z chorobą l naczynia, pozostałe 3 badania przeprowadzono wyłącznie z udziałem pacjentów z chorobą kilku naczyń, u których wykonano rewaskularyzację w możliwie najszerszym zakresie (poza badaniem CABRI). Większość badanych prezentowała objawy stabilnej choroby wieńcowej i miała zachowaną prawidłową funkcję lewej komory.
Podczas 13letniej obserwacji (w zależności od badania) uzyskano porównywalne wyniki plastyki wieńcowej i leczenia chirurgicznego pod względem śmiertelności oraz częstości zawałów serca niepowikłanych zgonem. Angioplastyka była mniej skuteczna w likwidowaniu objawów dławicy z powodu niepełnego zakresu pierwszej rewaskularyzacii oraz dużej częstotliwości restenoz wymagających ponownego zabiegu.
Pocock (Lancet 1995; 346: 11841189) donosi o podobnych wynikach leczenia pacjentów z chorobą l naczynia, dotyczących jedynie 732 spośród przebadanych w metaanalizie 3371 pacjentów.
Wnioski z tych badań są ograniczone doborem wysoce specyficznej grupy pacjentów, stanowiących mniej niż 5% przebadanych chorych, wyłączeniem z próby pacjentów z najbardziej zaawansowanymi postaciami choroby (zwężeniem głównego pnia lewej tętnicy wieńcowej, zmianami dotyczącymi 3 tętnic wieńcowych, z licznymi, rozsianymi zmianami miażdżycowymi w tętnicach wieńcowych, upośledzeniem funkcji lewej komory) oraz postępem, jaki dokonal się w technice plastyki wieńcowej od czasu przeprowadzenia opisywanych badań klinicznych. Będące w toku badania SOS i ARTS mają za zadanie porównać wyniki leczenia chirurgicznego (pomostowania) oraz angloplastyki z zastosowaniem stentów u pacjentów ze zmianami w kilku naczyniach wieńcowych.
Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Leczenie chirurgiczne jest korzystniejsze niż plastyka wień. cowa u pacjentów z cukrzycą, chorobą kilku naczyń oraz znacznym niedokrwieniem mięśnia sercowego
Jest to wniosek płynący z badania klinicznego BARI (N. Engl.J. Med. 1996; 335: 217225 i Circulation 1997; 96: 21622170) obejmującego 1829 pacjentów z chorobą kilku naczyń oraz nasilonymi objawami dławicy piersiowej lub niedokrwienia mięśnia sercowego.
W grupie 1476 pacjentów niechorujących na cukrzycę śmiertelność oraz łączna częstość zgonów i zawałów serca po 5 latach obserwacji była taka sama wśród chorych po angioplastyce i pomostowaniu tętnic wieńcowych bez względu na zaawansowanie objawów klinicznych, funkcję lewej komory, ilość stwierdzonych zwężeń w tętnicach wieńcowych, obecność lub brak zwężeń w odcinku proksymalnym LAD. Jednakże u 50% pacjentów leczonych metodą angioplastyki zachodziła potrzeba ponownej rewaskularyzacji (przynajmniej l) w ciągu 5 lat po pierwszym zabiegu, a leczenie chirurgiczne było bardziej skuteczne w likwidowaniu objawów dławicy.
Główne odkrycie stanowił jednak fakt, że leczenie chirurgiczne miało przewagę nad plastyką wieńcową u 353 pacjentów z cukrzycą, zwiększając znacząco ich 5letnie przeżycie (80,6% vs 65,5%). Postęp w dziedzinie plastyki wieńcowej (zastosowanie stentów oraz wprowadzenie nowych leków z grupy inhibitorów receptora GP IIb/IIIa) nie był brany pod uwagę w powyższych badaniach, a restenoza po angioplastyce jest zjawiskiem szczególnie częstym u pacjentów z cukrzycą (J. Am. Coli. Cardiol. 1998; 31: 1019).
Chociaż rezultaty badań prowadzonych przez 0'Keefe (Ew. HeartJ. 1998; 19: 16961703) z udziałem 1938 pacjentów z cukrzycą wydają się potwierdzać przewagę leczenia chirurgicznego nad angioplastyką podczas długotrwałej obserwacji (przeżycie 10letnie 60% vs 46%, p < 0,0001), to jednak należy podkreślić, że przewag ga ta była obserwowana jedynie u chorych leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi z grupy sulfonylomocznika. Różnica ta nie była natomiast istotna u pacjentów leczonych insuliną lub samą dietą.
115
Kwestie nieroztrzygnięte j
H W jaki sposób wyniki badań klinicznych wpływają na aktualne strategie terapeutyczne?
Pomimo wspomnianych ograniczeń wymienionych badań klinicznych można na ich podstawie opracować kilka istotnych wniosków.
• Rewaskularyzacja tÄ™tnic wieÅ„cowych jest wskazana, gdy dolegliwoÅ›ci bólowe nie mogÄ… być opanowane przy pomocy leków o dziaÅ‚aniu przeciwdÅ‚awicowym i uniemożliwiajÄ… prowadzenie normalnego trybu życia.
• Angiografia tÄ™tnic wieÅ„cowych jest niezbÄ™dna, gdy nieinwazyjne metody diagnostyczne wskazujÄ… na obecność poważnego niedokrwienia mięśnia sercowego oraz upoÅ›ledzenia funkcji lewej komory czynników pogarszajÄ…cych rokowanie.
• Wybór leczenia chirurgicznego lub plastyki wieÅ„cowej zależy od obrazu klinicznego choroby, zaawansowania zmian w tÄ™tnicach wieÅ„cowych oraz wydolnoÅ›ci lewej komory. Zasadniczo:
• leczenie chirurgiczne poleca siÄ™ w zwężeniu głównego pnia lewej tÄ™tnicy wieÅ„cowej i chorobie 3 naczyÅ„, zwÅ‚aszcza przy współistnieniu upoÅ›ledzenia funkcji lewej komory oraz cukrzycy;
• wiÄ™kszość zwężeÅ„ w pojedynczych naczyniach może być leczona za pomocÄ… plastyki wieÅ„cowej;
• w pozostaÅ‚ych przypadkach wybór metody leczenia zależy od preferencji osobistych, chociaż wskazania do angioplastyki zostaÅ‚y rozszerzone w ciÄ…gu ostatnich kilku lat. Głównym ograniczeniem tej metody sÄ… restenozy, wystÄ™pujÄ…ce pomimo coraz czÄ™stszego ostatnio wszczepiania stentów [badanie STRESS (N. Engl.J. Med. 1994;
331: 496501) oraz badanie BENESTENT l (N. Engl.J. Med. 1994;
331: 489495 i J. Am. Coli. Cardiol. 1996; 27: 255261)]. Pacjent poddawany tej metodzie leczenia powinien być poinformowany o ewentualnej konieczności ponownej rewaskularyzacji.
® Obecnie nie ma żadnych badaÅ„ oceniajÄ…cych skuteczność plastyki wieÅ„cowej u pacjentów ze skÄ…poobjawowÄ… postaciÄ… choroby wieÅ„cowej.
116 Leczenie chorób sercowonaczyniowych
Leczenie niemego niedokrwienia mięśnia sercowego
Krótkotrwałe obniżenie odcinka ST obserwowane w 24godzinnym badaniu EKG, pojawiające się w trakcie codziennej aktywności występuje średnio u 50% pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Istotne jest, że ponad 2/3 tych epizodów niedokrwiennych przebiega całkowicie bezobjawowo.
Analiza zmian częstości akcji serca oraz wartości ciśnienia tętniczego poprzedzających epizody niedokrwienia mięśnia sercowego wskazuje, że niezbędnym mechanizmem zjawiska jest wzrost zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Rzadziej niedokrwienie wywołane jest nagłym spadkiem dostarczania tlenu na skutek skurczu tętnic wieńcowych.
Nie istnieje żadne satysfakcjonujące wyjaśnienie zjawiska niemego niedokrwienia serca. Niektórzy autorzy tłumaczą je obniżeniem wrażliwości na ból i obecnością pewnych czynników wrodzonych m.in. endorfin, podczas gdy inni uważają, że incydenty niemego niedokrwienia są zbyt krótkie, aby wywołać objawy kliniczne lub że występują w ograniczonym obszarze podwsierdziowym.
Wiadomo obecnie, że niedokrwienie mięśnia sercowego ma takie samo znaczenie prognostyczne, bez względu na to czy jest nieme, czy nie. Jednakże przy braku dolegliwości bólowych na ocenę skuteczności stosowanego leczenia pozwala stwierdzić jedynie poprawy w zakresie zachorowalności oraz śmiertelności. Chociaż nieme niedokrwienie ma zdecydowanie niekorzystne rokowanie w niestabilnej chorobie wieńcowej oraz okresie pozawaiowym, jego faktyczne znaczenie w wypadku pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową pozostaje nadal przedmiotem sporu.
l Obecny stan wiedzy s
^y Nieme niedokrwienie mięśnia sercowego może pojawiać się mimo stosowania leków o działaniu przeciwdlawicowyna
^y Leki przeciwdtawicowe zmniejszają stopień niemego nie' dokrwienia, którego całkowita eliminacja może nastąp*^ u 50% pacjentów
Wiele niewielkich randomizowanych prób z zastosowaniem plfl' cebo wykazało, że różne grupy leków przeciwdlawicowych redu
stabilna i nieme niedokrwienie mięśnia sercowego 117
kują nieme niedokrwienie mięśnia sercowego obserwowane w 24godzinnym badaniu EKG metodą Holtera (zmniejszenie liczby epizodów niedokrwienia oraz skrócenie czasu ich trwania) oraz w próbach wysiłkowych (opóźnienie pojawienia się obniżenia odcinka ST oraz wydłużenie całkowitego czasu trwania wysiłku). Te wnioski zostały potwierdzone w większych próbach klinicznych, jak próba CAPE (J. Am. Coli. Cardiol. 1994; 24: 14601467) z amiodypiną, ASIST (Circulation 1994; 90: 762768) z atenololem oraz TIBET {Ew. HeartJ. 1996; 17: 96103), która oceniała działanie atenololu, nifedypiny SR oraz obu tych leków stosowanych równocześnie.
Betablokery prawdopodobnie skuteczniej likwidują incydenty niemego niedokrwienia niż blokery kanału wapniowego
Wykazano to w 3 próbach klinicznych: badaniu wykonanym przez Quyyumi (Br. Heart J. 1987; 57: 505511) i przede wszystkim w późniejszych badaniach ACIP i TIBBS.
W trwającej 12 tygodni próbie klinicznej ACIP (J. Am. Coli. Cardiol. 1994; 24: 1120) przeprowadzonej z udziałem 618 pacjentów stwierdzono, że atenolol (50100 mg dziennie) jest bardziej skuteczny niż diitiazem (6090 mg dziennie) w całkowitym likwidowaniu incydentów niemego niedokrwienia obserwowanych w 24godzinnym badaniu EKG metodą Holtera (47% vs 32%).
W badaniu TIBBS (]. Am. Coli. Cardiol. 1995; 25: 231238 ) obejmującym 330 pacjentów wykazano, że bisoprolol (1020 mg dziennie ) bardziej niż nifedypina SR (2040 mg 2 x dziennie) zmniejsza liczbę stwierdzanych w badaniu holterowskim incydentów niemego niedokrwienia oraz skraca całkowity czas ich trwania. Betablokery u większego odsetka pacjentów (41% vs 15%) całkowicie zapobiegały występowaniu niedokrwienia oraz były jedynym skutecznym sposobem ograniczenia porannego szczytu niemego niedokrwienia.
Jednakże badanie TIBET (Eur. HeartJ. 1996; 17: 96103 ) z udziałem 608 pacjentów nie wykazało istotnych różnic we wpływie atenololu (50 mg 2 x dziennie), nifedypiny SR (2040 mg 2 x dziennie) lub kombinacji obu tych leków na poprawę wyników prób wysiłkowych lub redukcję niedokrwienia stwierdzanego w badaniu holterowskim. W próbie tej wykazano, że pacjenci przyjmujący nifedypinę tolerowaną gorzej niż /5bloker, częściej przerywali terapię (40% vs 27%) podczas 2letniej obserwacji.