Patofizjologia Wykład 2 28.02.2007

Patofizjologia zapalenia - udział cząstek adhezyjnych w procesie zapalnym

Zapalenie to
- odczyn ustroju na działanie czynnika uszkadzającego zmierzającego do usunięcia następstw jego działania
- zespół zmian wynikających z zaburzeń mikrokrążenia oraz reakcji tkankowych

Celem biologicznym zapalenia jest lokalizacja, a następnie eliminacja patogenu i wyzdrowienie

- zapalenie może mieć charakter miejscowy lub uogólniony (odczyn ostrej fazy) cechujący się wzrostem stężenia CRP, gorączką, leukocytozą
- może przebiegać na sposób ostry np. zapalenie gardła (grypa, angina) lub przewlekły np. przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby
- może przebiegać w sposób swoisty np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub nieswoisty np. posocznica, zapalenie otrzewnej

Czynniki indukujące odczyn zapalny:
-chemikalia- silne roztwory kwasów i zasad powodujących martwicę tkanek
-urazy mechaniczne
-promieniowanie elektromagnetyczne (widzialne, nadfioletowe, widzialne, podczerwone, jonizujące)
-wysokie (oparzenia) i niskie (odmrożenia) temperatury
-czynniki biologiczne: bakterie, wirusy, pasożyty
-odczyn zapalny wynikający z przerwania dopływu krwi (martwica tkanek)
-odczyny immunologiczne (np. choroby o podłożu autoimmunizacyjnym)

Cechy miejscowego zapalenia:

Celsus- rzymski encyklopedysta (53 p.n.e.- 7 n.e.)
-Rubor- zaczerwienienie (mediatory procesu zapalnego, rozszerzenie naczyń, zwiększony napływ krwi)
-Tumor- obrzęk (wzrost przepuszczalności naczyń, wzrost ciśnienia w naczyniach włosowatych, przesiąkanie płynu do przestrzeni śródtkankowej)
-Dolor- ból (bradykinina, kalikreina, zakwaszenie, zwiększenie ciśnienia śródtkankowego)
-Calor- wzrost ciepłoty (przekrwienie, nasilenie procesów metabolicznych)
Galen- drugi po Hipokratesie lekarz w starożytności (129-200)
- functio laesa- upośledzenie funkcji

Komórki biorące udział w procesie zapalnym:
-Granulocyty obojętno chłonne- główne komórki ostrego procesu zapalnego
-Monocyty / Makrofagi- komórki przewlekłego zapalenia
-Mastocyty (k. tuczne)- zlokalizowane w tkance łącznej wzdłuż nerwów i naczyń oraz w skórze, błonach śluzowych jelit, przewodu pokarmowego
-Limfocyty
-Płytki krwi

Zapalenie cechuje sie:
-zwiększonym dopływem krwi, a wraz z nim leukocytów i płytek krwi do miejsca toczącego się procesu zapalnego
-zwiększeniem przepuszczalności naczyń włosowatych dzięki czemu dochodzi do wysięku białek takich jak przeciwciała, , dopełniacz, kininogeny
-wzrostem migracji leukocytów do tanki dotkniętej procesem zapalnym

Migracja określonych subpopulacji leukocytów do tkanek decyduje o swoistości procesu zapalnego i jest zależna od:
-stanu aktywacji leukocytów i ekspresji na nich określonych cząstek adhezyjnych
-rodzaju czynników chemotaktycznych i cytokin obecnych w danej tkance
-rodzaju i ekspresji cząsteczek adhezyjnych obecnych w komórkach śródbłonka

Cząstki adhezyjne
-integralna część białek błon komórkowych
-w ich strukturze znajduje się:
-krótka domena cytoplazmatyczna (łączy się z cytoszkieletem komórki)
-fragment śródbłonkowy
-domena zewnątrzkomórkowa- odpowiedzialna za swoiste wiązanie ligandu

Dzięki takiej budowie cząsteczek adhezyjnych komórka odbiera sygnały z otaczającego środowiska i przekazuje odpowiedź na te sygnały
W procesie migracji komórek do miejsca toczącego się procesu zapalnego największe znaczenie mają:
-selektyny
-receptory należące do nadrodziny immunoglobulin
-integryny

Cząstki adhezyjne:
-selektyny- selektywna E (CD62L, ELAM-1)-kom. śródbłonka, L (CD62L, LECAM)-leukocyty, P (CD62P, GMP-140)-kom. śródbłonka, płytki krwi, trombina, histamina
-integryny- β1-β8, βx

-cząsteczki adhezyjne nadrodziny immunoglobulin- ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1, PECAM-1, Macam-1

Selektyna L-IL-1,TNF-α

SelektynaE L-1,TNFα,LPS

Selektyna P-trombina,histiamina,LTB-4,IL-1,TNFα,LPS

Integryny:

-łańcuch β

-łańcuch α

β 1-białka macierzy komórkowej(ligand), kom. sródbłonka, limfocyty, płytki krwi

β 2-leukocyty ICAM-1,2,3 fibrynogen(ligand)

β 3-białka macierzy (ligand),płytki krwi i makrofagi

Cząsteczki adhezyjne immunoglobulin:

ICAM-1

IL-1,TNF-α

ICAM_2-dwie ekspresje, spoczynkowe

Etapy:

1.Marginacja(efekt małej średnicy naczyń żylnych i oddziaływania z krwinkami czerwonymi i ich agregatami)

2.Toczenie się leukocytów po powierzchni kom. śródbłonka

3.Aktywacja komórek

Cytokininy(IL-5,IL-1,TNFα)

Chemokiny(IL-8,MPC-1,RANTES)

Czynniki chemotektyczne(5,C3b,FMLP,LTB4)

Kom. śródbłonka (selektyna E,PECAM-1,chemokiny

4.Umocnienie adhezji

5.Diapedeza

-PECAM-1 β1,β2,β3

-kom. śródbłonka (PECAM-1,ICAM-1,VCAM-1)

-tkanka(chemokiny, czynniki chemotektyczne)

6.Chemotaksje (leukocyty podążają do centrum procesu zapalnego aby zniszczyć i usunąć znajdujący się tam czynnik patogenny

-białka macierzy9FMLP,LTB,IL-8,IL-1)

Integryny:β1,β2

-receptory dla czynników chemokinin

7.Apoptoza komórki następnie jej zfagocytozowanie (IL-10 i TGF-β biorą też udział)

A w przeciwnym razie może nastąpić nasilenie procesu zapalnego przez TxBz,Il-8,TNF-α,bo fagocytoza była nieefektywna

Selektywność akumulacji leukocytów w ognisku zapalnym
-Pojawienie się określonej populacji w miejscu zapalenia decyduje czas jego trwania. Po podaniu LPS w miejscu infekcji nadpływają neutrofile (4h max.), po 48 h- dominują monocyty, ale czas trwania zapalenia nie tłumaczy dlaczego:
-Eozynofile, które stanowią niewielki odsetek leukocytów są dominująca populacją w miejscu reakcji alergicznych (pęcherzyk płucny w astmie, śluzówka nosa w alergicznym nieżycie nosa)
-W maziówce stawowej chory z RZS dominują limfocyty pamięci T mimo niewielkiej jej liczby we krwi krążącej.

Selektywność migracji określonych populacji leukocytów decyduje o swoistości procesu zapalnego i zależna jest od:
-ekspresji cząstek adhezyjnych tworzących specyficzną „konstelację”, która umożliwia preferencyjną migrację określonej subpopulacji leukocytów do ogniska zapalnego
VCAM-1 -> leukocyty (z wyjątkiem neutrofilów, brak β1α4)
Selektywna E -> fagocyty, komórki pamięci T
Selektywna P -> wszystkie leukocyty z wyjątkiem limfocytów B
-cytokinin i mediatorów zapalenia, które indukują ekspresję selekty i ich ligandów na migrujących komórkach i komórkach śródbłonka
IL-1, TNFα -> Selektywny P, E, ICAM-1, VCAM-1, ligandy dla selekty L
-obecność czynników chemotaktycznych i chemokinin

C5A , fMLP

Monocyty Neutrofile

RANTES MCP-1

Monocyty IL-8

Monocyty, Neutrofile.

Eozonofile, Limfocyty

limfocyty

Kontrolowane hamowanie adhezji migracji komórek może być metodą na ograniczenie procesu zapalnego, odczynu immunologicznego i związanego z nim uszkodzeniem tkanek poprzez:
-blokowanie leukocytarnych cząsteczek adhezyjnych lub ich ligandów(Moa, antagoniści rozpuszczalnych receptorów)
-blokowanie translokacji receptory z cytoplazmy do powierzchni komórki
-swoiste hamowanie syntezy cząsteczek adhezyjnych (antysensowe oligonukleotydy)

Hamowanie adhezji moze byc mechanizmem prowadzacym do stanów martwicy

Zwierzęce modele doświadczalne wykazują skuteczność zastosowania Moa w:
-Zespołach niedokrwienno- reperfuzyjnych (ograniczenie martwicy mięśnia sercowego, jelit)- anty-CD18, ICAM-1, CD11a, CD11b, selektywny P, L
-posocznica (zmniejszenie stopnia uszkodzenia wątroby i naczyń płucnych)- anty-CD18
-bakteryjne zapalenie mózgu- anty-CD18 (zmniejszenie uszkodzenia bariery krew-mózg i śmiertelności)
-zapalenie otrzewnej- anty-selektyny L - zmniejszenie migracji neutrofilów

Skuteczność terapii anty-adhezyjnej wydaje się przydatna w leczeniu:
-RZS
-zapalenia naczyń (RZS, zespół Sjögrena, choroba Wegenera)
-stany niedokrwienno-reperfuzyjne
-łuszczycy
-stwardnieniu rozsianym
-miażdżycy
-astmie
-sepsie

4

---