Wykład z dnia 15.03.2011r.

Choroba zakrzepowa
Triada Virchowa
1. Uszkodzenie ściany naczyniowej.
2. Zaburzony przepływ krwi.
3. Zmiany w układzie krwionośnym.

Ściana naczyniowa
- uszkodzenia -czynniki,
- nadtlenki lipidów,
- kompleksy immunologiczne,
- hipercholesterolemia,
- wirusy, tlenek węgla,
- endotoksyny bakteryjne,
- nadciśnienie.

Uszkodzenie ściany komórkowej - zasadnicza rola w powstawaniu zakrzepów tętniczych
- komórki śródbłonka generują (synteza) cz. vWF (adhezja płytek) cz. VIII i cz. V,
- śródbłonek naczyń jest powierzchnią aktywacji cz. XII na której odkładają się czynnik IXa i VIIa (lokalny mechanizm generowania czynnika X).

Uszkodzony śródbłonek
a) aktywacja płytek krwi,
b) czynnik tkankowy (TF) aktywuje czynnik VII,
c) aktywacja płytek krwi.

Zaburzenia przepływu krwi
- blaszki miażdżycowe,
- rozgałęzienie naczyń,
- zastój w krążeniu.

Zmiany w składzie krwi
a) płytki krwi (czcz. trombogenne) - wzrost liczby,
b) czynnik von Willebranda - zwiększone stężenie
c) nadmierna lepkość krwi
- Hiperproteinemia
- makroglobulinemia Waldenströma,
- szpiczak mnogi,
- hiperlipoproteidemia (rodzinna hipercholesterolemia),
- hiperleukocytoza
- krążenie pozaustrojowe,
- urazy,
- procesy zapalne,
- przewlekła białaczka szpikowa - kryza blastyczna (odmłodzenie komórek białych krwi).

Czynniki trombogenie płytek
- serotonina - obkurczenie,
- adrenalina - kk. śródbłonka,
- enzymy lizosomalne - mogą degradować glikokaliks błony podstawnej i inne warstwy naczyniowe,
- PF4 i β - tromboglobulina (silne własności antyheparynowe),
- czynnik aktywujący płytki krwi (PAF - platelet activating factor),
- agreguje płytki,
- silnie chemotaktyczny w stosunku do leukocytów,
- czynniki mitogenne (PDGF - platelet derived growth factor).

Zakrzepy tętnicze
- lokalizacja - w okolicy zwężeń i rozwidleń tętnic (uszkodzone ściany naczynia),
- skład - podobny do czopu hemostatycznego (zlepione płytki krwi, mała ilość fibryny, erytrocytów, leukocytów),
- przy drożnym naczyniu,
- zupełnie zatkanie „czerwony ogon”,
- powikłania:
- niedrożność tętnicy i niedokrwienie zaopatrywanego obszaru,
- zator.

Czynniki ryzyka zakrzepów tętniczych

1. czynniki ryzyka nie podlegające modyfikacji
   - wiek ( M > 45, K > 50),
   - ujawnienie się w młodym wieku chorób układu krążenia u członków najbliższej rodziny,
   - łysienie typu męskiego i przekątne bruzdy płatków usznych,

2. czynniki ryzyka zależne od ludzkich zachowań
   - palenie papierosów,
   - brak aktywności fizycznej,

3. metaboliczne czynniki ryzyka
   - nadciśnienie tętnicze,
   - otyłość wisceralna,
   - zwiększone stężenie cholesterolu w surowicy,
   - zespół X (otyłość, nadciśnienie, cukrzyca, hiperlipoproteidemia),
   - zwiększenie stężenia lipoproteiny A w surowicy,
   - duże stężenie ferrytyny w osoczu,

4. hemostatyczne czynniki ryzyka
   - dysfunkcja komórek śródbłonka naczyniowego,
   - aktywacja płytek krwi,
   - obniżenie aktywności fibrogentycznej,
   -zwiększenie aktywności krzepnięcia krwi.

Czynniki ryzyka zakrzepów tętniczych

Samodzielne czynniki ryzyka zakrzepicy tętniczej
- stężenie fibrynogenu,
- aktywność czynnika VII,
- aktywność czynnika VIII.

Zakrzepy żylne
- lokalizacja - często kończyny dolne,
- skład: podobny do skrzepu krwi (ciemnowiśniowe, lśniące, luźno związane ze ścianą naczynia, zawierają dużo fibryny i erytrocytów),
- czynniki sprzyjające
- unieruchomienie zastój żylny,
- żylaki.

Trombofilie
Wrodzone lub nabyte zaburzenia hemostazy usposabiające do choroby zakrzepowej.

Wrodzone defekty
- niedobór antytrombiny,
- niedobór białka C,
- niedobór białaka S,
- oporność na aktywne białko C,
- czynniki V Leiden,
- mutacja genu protrombiny (F2 G20210A),
- duże stężenie czynnika VII,
- hiperhomocysteinemia.

Układ inhibitorowy białka C

PC - białko C

Metabolizm metioniny (schemat uproszczony)

1 - β - syntaza cystioninowa,
2 - reduktaza metyloenotetrahydrofoliowa,
3 -

Nabyta trombofilia
- zakrzepy tętnicze (rozwój miażdżycy),
- choroba zakrzepowa w przebiegu nowotworów,
- przeciwciała antyfosfolipidowe,
- czerwienica prawdziwa, samoistna nadpłytkowość,
- napadowa nocna hemoglobinuria.

Choroba zakrzepowa w przebiegu nowotworów
- ściana naczyniowa - uszkadzana przez cytokiny uwalniane z komórek nowotworowych i makrofagów (uszkadzanie właściwości przeciwtrombotycznych komórek śródbłonkowych),
- przepływ krwi:
- ucisk tkanki przez guz,
- unieruchomienie w łóżku,
- zespół nadmiernej lepkości (ch. Waldenströma, cz. prawdziwa, pbsz, nadpłytkowość samoistna, szpiczak mnogi),
- upośledzone odżywianie ściany naczyniowej,
- upośledzone oczyszczanie krwi przez układ śródbłonkowy.
- skład krwi:
- zwiększone stężenia fibrynogenu, cz. V, VIII, IX, XI, vWF oraz liczby płytek krwi,
- czułe badania nadkrzepliwości (TAT, fragmentu F1 + 2, fibryno peptyd A),
- obniżenie AT, białek C i S,
- czynniki prokoagulacyjne komórek nowotworowych i makrofagów:
- TF,
- proteaza cysteinowa,
- glikoproteina śluzu - aktywuje czynnik X,
- czynniki aktywujące płytki krwi.

Przeciwciała antyfosfolipidowe
Jest to niejednorodna grupa immunoglobulin (IgG, IgM, IgA) skierowanych przeciw kompleksom złożonym z fosfolipidów i białka.
- antykoagulant tocznia (LA) - fosfolipidy + ludzka protrombina,
- przeciwciała antykardiolipinowe - fosfolipidy + β2glikoproteina I.

Zespół antyfosfolipidowy
- przedłużony aPTT,
- przedłużony czas kaolinowy, laboratoryjnie
- wysokie miano przeciwciał antyfosfolipidowych.

Klinika
- zakrzepica żylna i/lub tętnicza,
- samoistne poronienia, niewczesne porody,
- zaburzenia neurologiczne,
- zmiany na skórze,
- małopłytkowość.

Czerwienica prawdziwa
- wzrost masy erytrocytarnej,
- wzrost lepkości krwi.

Nadpłytkowość samoistna
- autonomiczny rozrost megakariocytów,
- zwiększone liczby płytek krwi.

Napadowa nocna hemoglobinuria
- tworzenie populacji krwinek czerwonych o zwiększonej wrażliwości na lityczne działanie dopełniacza,
- skłonność do zakrzepicy - agregacja płytek krwi pod wpływem ADP uwalnianego z erytrocytów, stymulacja płytek krwi przez składową C5b - 9 dopełniacza, inaktywujący wpływ Hb na tlenek azotu wydzielany z komórek śródbłonka.

Rozsiane krzepniecie śródnaczyniowe (DIC) - disseminated intravascular coagulation
Jest to zaburzenie pojawiające się w wielu stanach chorobowych - kiedy wewnątrznaczyniowa aktywacja procesu krzepnięcia jest połączona z równoczesną aktywacją fibrynolizy.

Występowanie
- w przebiegu róznych chorób i stanów klinicznych,
- 1: 1000 chorych hospitalizowanych.

Etiologia
- uogólnione zakażenia (38,9%),
- urazy (16,9%),
- nowotwory (6,8%),
- zabiegi operacyjne (6,8%).

U ponad 50% powikłania ciąży i porodu.

Czynniki etiologiczne
- endotoksyny bakteryjne,
- wirusy i pasożyty,
- substancje tromboplastyczne,
- koloidy i większe cząstki,
- kompleksy immunologiczne,
- nieprawidłowa powierzchnia naczyń.

Czynniki sprzyjające
- blokada U - Ś - Ś,
- zahamowanie fibrynolizy
- stężenia naturalnych inhibitorów fibrynolizy,
- hipowolemia,
- zawartość lipidów w osoczu,
- zwolnienie przepływu krwi,
- aktywacja układu adrenergicznego,
- stosowanie kortykosterydów,
- ciąża,
- niewydolność wątroby.

Mechanizmy aktywacji krzepnięcia u ludzi
- dostanie tromboplastyn tkankowych do krążenia zapoczątkowujące krzepnięcie (zewnątrzpochodny),
- aktywacja czynnika XII - tor wewnątrzpochodny,
- bezpośrednia aktywacja protrombiny i czynnika X pod wpływem różnych enzymów proteolitycznych.

Źródła tromboplastyn
- tkanki (mózg, płuca, nerki, wątroba, śledziona, gruczoł krokowy),
- leukocyty,
- komórki nowotworowe,
- zrąb krwinek czerwonych,
- ziarnistości promielocytów.
Uwidocznienie ich następuje w wyniku: urazów, zabiegów operacyjnych, w czasie porodu, w patologii ciąży, chorobie nowotworowej.

Endotoksyny bakteryjne
- stymulacja granulocytów obojętnochłonnych i monocytów do wydzielania tromboplastyn - zewnątrzpochodny,
- uszkodzenie śródbłonka naczyń - aktywacja czynnika XII - tor wewnątrzpochodny - aktywacja płytek krwi,
- lipopolisacharydy bakteryjne aktywują czynnik XII.

Wstrząs
- spadek oczyszczających funkcji wątroby i syntezy czynników krzepnięcia,
- spadek przepływu włośniczkowego - niedotlenienie, kwasica,
- agregacja płytek,
- mikrozakrzepy.
Nowotwory
- tromboplastyny,
- substancje podobne do fibryny,
- enzym aktywujący bezpośrednio czynnik X.

Zapalenie trzustki
trypsyna
a) aktywuje czynnik X i protrombinę,
b) działa na fibrynogen,
c) aktywuje elastazę - destrukcja ścian naczyń krwionośnych.

Jady żmij i węży - obecne
- tromboplastyny,
- proteazy aktywujące protrombinę i czynnik X,
- może rozwinąć się ostry DIC.

Aktywacja fibrynolizy jest w DIC- u wtórna lub równoległa do krzepnięcia
- t - PA ze śródbłonka naczyń,
- t - PA z komórek nowotworowych i białaczkowych wraz z tromboplastynami,
Jest to reakcja obronna organizmu.

Fibrynoliza ma na celu przywrócenie drożności naczyń. Długotrwała i bardzo duża doprowadza do zużycia naturalnych inhibitorów fibrynolizy. Powstająca plazmina trawi nie tylko fibrynę, ale także fibrynogen i inne czynniki krzepnięcia.

Badania laboratoryjne
- spadek liczby płytek krwi,
- spadek stężenia fibrynogenu,
- VII, IX, X - N lub niewielki niedobór,
- V, VIII, XIII - niedobór,
- AT - niedobór,
- spadek plazminogenu,
- α₂AP - spadek,
- FDP - obecne w wysokich stężeniach,
- rozpuszczalna fibryna - (+) testy prokoagulacji.

Klinika
Skaza krwotoczna o różnym nasileniu (spadek płytek, spadek czynników krzepnięcia) krwotoki z ran operacyjnych, urazowych, dróg rodnych, przedłużone krwawienie z miejsca nakłuć.
Zmiany zakrzepowe niewydolność narządów - mikrozakrzepy w drobnych naczyniach niedrożność upośledzenie ich funkcji (nerki, płuca, nadnercza, mózg, skóra).

Mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna
- hemoliza erytrocytów krwinki o zmienionym kształcie ( schistocyty, fragmentocyty),
- zespół hemolityczno - mocznicowy (z. Moschowitza).

Termoregulacja - zdolność do utrzymania stałej temperatury (ptaki, ssaki, ludzie),
- umożliwia zachowanie stałej temperatury ciała, niezależnie od temperatury otoczenia.

Temperatura ciała człowieka
- w jamie ustnej 37⁰C (35,8 - 37,8),
- w odbytnicy 37,3⁰C,
- pod pachą 36,7⁰C,
- najniższa temperatura pomiędzy 1⁰⁰ a 6⁰⁰, najwyższa 13⁰⁰ - 18⁰⁰,
-kobiety - najniższa podczas menstruacji, rośnie stopniowo po owulacji utrzymuje się do krwawienia,
- wzrost podczas wysiłku fizycznego - 37,7 - 38,5⁰C (> 40⁰C).

Dynamiczna równowaga wytwarzania i oddawania ciepła
Wytwarzanie ciepła: 85% pochodzi od wątroby, mięśni poprzecznie prążkowanych, mózgu, serca i nerek.
Wątroba (1/3):
- przekształcenia metaboliczne,
- procesy wydzielnicze.

Mięśnie poprzecznie prążkowane: ruchy oddechowe i spoczynkowy tonus mięśni.

Oddawanie ciepła
- promieniowanie,
- przewodzenie i konwekcja,
- parowanie niewyczuwalne,
- pocenie,
- ogrzewanie powietrza wdychanego i parowanie z dróg oddechowych,
- ogrzewanie posiłków i wypijanie wody,
- wydaliny.

Skóra - 85%, drogi oddechowe - 10%.

Promieniowanie
- różnica temperatur przedmiotów otaczających i temperatury ciała.

Przewodnictwo i konwekcja
- zależy od temperatury powietrza,
- jest możliwa, gdy temperatura powietrza jest niższa niż temperatura skóry,
- prądy konwekcyjne - powodują mieszanie się powietrza przylegającego do skóry ze świeżym powietrzem zewnętrznym,
- gęstość powietrza jest różna w różnych temperaturach: powietrze ogrzane jest lżejsze, unosi się do góry,
- ruch powietrza: utrata ciepła wzrasta proporcjonalnie do kwadratu szybkości wiatru.

Parowanie niewyczuwalne wody z powierzchni skóry
- woda dyfunduje z głębokich warstw skóry do suchego naskórka,
- szybkość parowania zależy od gradientu wilgotności skóry i powietrza oraz intensywności ruchu powietrza,
- w normie 300 - 700 ml/dobę (duże znaczenie temp. 28 - 30⁰C),
- < 28⁰C - 25% tych wartości,
- > 30⁰C szybko się zwiększa.

Parowanie wody ustrojowej podczas oddychania - 800 kJ/dobę.

Pocenie
- jeden z najważniejszych mechanizmów wydalania ciepła z ustroju > 30⁰C otoczenia a temperaturą ciała > 32⁰C,
- bodźce wydzielnicze dla gruczołów potowych z termoreceptorów skórnych, pobudzonych przez podwyższenie temperatury otoczenia i temperatury krwi,
- odparowanie 1 litra potu z powierzchni skóry zużywa 573 kcal energii cieplnej,
- maksymalne wydzielanie wody osoby zaklimatyzowanej 1,5 litra na godzinę,
- aklimatyzacja do 4 litrów na godzinę/ 2388 kcal,
- dobowa maksymalna ilość potu 8 - 10 litrów.

Mechanizmy regulacyjne
- centralny ośrodek termoregulacyjny podwzgórza:
1) okolica nadwzrokowa i przedwzrokowa pomiędzy spoidłem przednim i skrzyżowaniem nerwów wzrokowych
- ośrodek regulujący utratą ciepła,
2) tylna część okolicy bocznej podwzgórza
- ośrodki regulujące wytwarzanie i zatrzymywanie ciepła,
- mechanizmy termoregulacyjne to reakcja układu nerwowego, krążenia hormonalnego oraz reakcje ogólnoustrojowe zmierzające do zaburzenia gospodarki kwasowo - zasadowej.

Mechanizmy regulacyjne
- termoreceptory obwodowe są bardzo czułe na zmiany temperatury,
- w temperaturze 28⁰C odczuwanie w skórze 0,007⁰C,
- dla zimna 0,012⁰C,
- odruchy powstające w korze mózgowej - charakter dowolny: pochodzące z podwzgórza niezależne od woli.

Reakcje w warunkach zagrażającego ochłodzenia
- kontrolowane przez tylną okolicę podwzgórza i korę mózgu,
- reakcje autonomiczne (są to reakcje hamujące utratę ciepła): skurcz naczyń krwionośnych i przemieszczanie krwi do narządów wewnętrznych, zagęszczanie krwi (zwolnienie krążenia), skurcz mięśni przywłosowych,
- reakcja autonomiczna zwiększająca wytwarzanie ciepła: aktywacja wydzielania tyreotropiny, hormonów tarczycy, adrenaliny, noradrenaliny, wzrost przemiany materii, wzrost czynności ruchowej, łaknienia, dreszcze.

Reakcje na przegrzanie:
- wzrost utraty ciepła: rozszerzenie naczyń krwionośnych, przemieszczanie krwi z narządów wewnętrznych do powierzchni, objętość krwi na skutek wnikania do układu krążenia wody z tkanek głębiej położonych, wzrost szybkości krwi jako efekt wzrostu minutowej objętości wyrzutowej krwi,
- spadek wytwarzania ciepła: spadek łaknienia, apatia, inercja, spadek sekrecji TSH i hormonów tarczycy, spadek przemiany materii.

Hipertermia
Wzmożenie przemiany materii, niesprawność mechanizmów termoregulacji fizycznej lub ograniczona wydolność ich rezerwy czynnościowej, zwłaszcza w wysokiej temperaturze otoczenia, dużej jego wilgotności i małym ruchu powietrza - powodują zatrzymanie ciepła w ustroju i przegrzanie
- kąpiel w temperaturze 35⁰C przez godzinę - wzrost temperatury o 1⁰C, substancje biologicznie czynne: aminy katecholowe (A, Na), hormony tarczycy, T₃ i T₄, wzrost przemiany materii,
- leki amfetamina, efedryna, inhibitory MAO, leki antydepresyjne, heroina, kokaina, salicylany.

Gorączka
Jest to podwyższenie temperatury ciała przy zachowanej w pełni sprawności ośrodków i mechanizmów termoregulacji, które ulegają przestawieniu lub przystosowywaniu do utrzymania wyższej temperatury ciała.

Pirogeny - decydujące znaczenie w powstawaniu gorączki; działają na termoreceptory w podwzgórzu zmieniając ich pobudliwość i wpływ na ośrodki integrujące.

Mechanizm działania
W okolicy podwzgórza lub innym obszarze mózgu jest zespół neuronów, stanowiący biologiczny wzorzec temperatury ciała. Poziom termiczny wzorca jest nieustannie kontrolowany przez ośrodek termiczny w przedniej okolicy podwzgórza i porównywany z temperaturą krwi.
Zaistniałe odchylenia są korygowane odpowiednimi reakcjami termicznymi. Substancje pirogenne podnoszą poziom termiczny wzorca temperatury ciała. Działają one za pośrednictwem prostaglandyn powstających lokalnie lub dostarczany, które bezpośrednio zmieniają funkcje termoreceptorów.

Pirogenny egzogenne
Różnorodne czynniki pobudzenia drobnoustrojowego, czynniki zapalenia, alergeny kompleksy immunologiczne, toksyny, laktyny, mitogeny roślinne.

Endotoksyna - cząsteczka lipidu A - składnik lipo polisacharydu błonowego bakterii G (-)
- ma ona słabą penetrację do podwzgórza ze względu na dużą cząsteczkę,
- substancje toksyczne uszkadzające barierę krew - mózg umożliwiają pirogenom egzogennym przenikanie do mózgu, gromadzą się wyłącznie w podwzgórzu - zmieniają aktywność neuronów termo wrażliwych).

Omdlenie cieplne
- występuje u osób narażonych na działanie wysokiej temperatury otoczenia,
- rozszerzenie obwodowego łożyska naczyniowego i niestosunek pomiędzy objętością krwi a pojemnością,
- w ułożeniu poziomym ciała.

Wyczerpanie cieplne
- u ludzi niezaaklimatyzowanych w reakcji na wysoką temperaturę otoczenia 35 - 45⁰C, wysiłek fizyczny przy niedostatecznym uzupełnianiu traconej z potem wody
- pocenie hipowolemia i poszerzenie łożyska naczyniowego i przekrwienie pracujących mięśni spadek RR, spadek akcji serca niewydolność i zapaść wstrząs.

Udar cieplny
- duże pochłanianie ciepła z otoczenia i niedostateczne pozbywanie się go, początkowo z przyczyn zewnętrznych, a następnie wskutek ustania wydzielania potu
- wzrost temperatury ciała i objawy udaru cieplnego; sprzyjające czynniki: wysiłek fizyczny, infekcje, procesy zapaleń i choroby wywołujące przegrzanie,
- wzrost temperatury ciała do 43 -44⁰C zahamowanie pocenia i utrata świadomości.

Przewlekłe działanie wysokiej temperatury otoczenia
- przewlekłe działanie gorąca u górników, hutników i innych osób, które są zawodowo narażone działanie wysokiej temperatury otoczenia epitelizacja i zatkanie przewodów gruczołów potowych,
- spadek wydzielania potu przegrzanie nawet przy niewielkim podwyższeniu temperatury.

Hipotermia
- stan, w którym temperatura ciała spada < 35⁰C. Podczas hipotermii bilans cieplny ustroju staje się ujemny. Utrata ciepła jest zawsze większa niż wytwarzanie i kumulacja,
-może powstać przy całkowicie sprawnych mechanizmach termoregulacji (ustrój narażony na zimno bez możliwości świadomej obrony). Przyczyny wewnątrzustrojowe: niewydolność narządów biorących udział w termoregulacji.,
- Hipotermia hamuje czynność poszczególnych tkanek i narządów,
- szybkie obniżenie temperatury: zimna woda (0 - 15⁰C), zamiecie śnieżne, ludzie, którzy zasnęli w śniegu,
- hipotermie poprzedzają intensywne reakcje obronne, objawy kliniczne obniżenia temperatury zależą od warunków ochłodzenia (szybkość).

Fazy szybkiego obniżenia temperatury
1) Faza pobudzenia (do spadku temperatury < 34⁰C)
- pobudzenie ośrodków oddychania i krążenia w rdzeniu przedłużonym,
- przemiana materii wzrost 7,8 krotny z powodu bardzo intensywnych dreszczy,
- w końcu czynność serca zwalnia na skutek wpływu ochładzanej krwi,
2) Faza zmniejszonej reaktywności ośrodków rdzenia przedłużonego,
3)Faza letargu < 26 - 27⁰C - reakcje termoregulacyjne są jeszcze zachowane, dreszcze, zwiększone zużycie tlenu.

Przewlekłe obniżenie temperatury ciała
a) wolno, nie przekracza 5 - 8⁰C
- taki spadek wyczerpania sił obronnych organizmu i niewydolności mięśnia sercowego,
b) wolno postępujące obniżania temperatury ciała
- u ludzi, z niewydolnością mechanizmu termoregulacji,
- starcy, ludzie niedożywieni, wyniszczeni po znacznej utracie krwi, po cieżkich oparzeniach, po uszkodzeniu OUN przez uraz mechaniczny, krwotok lub zator tętnicy mózgowej,
- w przebiegu chorób zakaźnych (błonica, cholera, ospa) - toksyczne uszkodzenia narządów (termoregulacja).

1

Inaktywacja Va i VIIa

Inaktywacja PAI - 1

PC, PS, Ca²⁺

PCI

APC

PC

trombina TM, śródbłonek

α1 - antytrypsyna

DIC

odkładanie fibryny w mikrokrążeniu

zużycie płytek krwi i czcz. krzepnięcia

fibrynoliza wtórna

uszkodzenie erytrocytów i hemoliza

niedokrwienie uszkodzonych narządów

skłonność do krwawień

---