Rodzinna polipowatość jelita grubego
Znaczenie rejestru rodzin dla poradnictwa genetycznego
Pierwsze rejestry rodzin z rodzinnym rakiem jelita grubego powstały przed ok. 20 laty i obejmowały wówczas wyłącznie rodziny chorych z polipowatością. Było to uwarunkowane głównie możliwością rozpoznania tej formy podatności na podstawie charakterystycznych zmian śluzówki jelita grubego. W Polsce rejestr rodzin z polipowatością utworzył prof. Góral w r. 1980 w Katedrze Chirurgii AM w Poznaniu.
Obecnie częstość rodzinnego raka jelita grubego ocenia się na ok. 10% wszystkich przypadków tego raka, jednak w liczbie tej znajdują się głównie raki bez polipowatości, które odznaczają się późniejszym, w stosunku do polipowatości, występowaniem (średnio o 15-20 lat) i bardziej różnorodną lokalizacją pierwszego nowotworu (tylko w 3/4 przypadków pierwszy nowotwór jest zlokalizowany w jelicie grubym). Odrębność dziedzicznych raków jelita grubego bez polipowatości wynika przede wszystkim z tego, że są one spowodowane mutacjami innych genów - nie genu polipowatości.
Profilaktyka i leczenie rodzinnej polipowatości jelita grubego: chirurgiczne czy farmakologiczne?
Spośród osób z predyspozycją do raka jelita grubego, chorzy z polipowatością jelita grubego (FAP - familial adenomatous poliyposis) są w uprzewilejowanej sytuacji, ponieważ mogą zapobiec rozwojowi guzów, poddając się profilaktycznej operacji usunięcia jelita grubego (kolektomia). Obecnie w przypadkach tych zaleca się głównie kolektomię z zespoleniem krętniczo-odbytniczym co pozwala na zachowanie zwieraczy i naturalnej drogi oddawania stolca. Zagrożenie transformacją nowotworową śluzówki odbytnicy eliminuje się wykonując bądź zalecając kontrole endoskopowe dolnego odcinka odbytnicy.
Od trzech lat wiadomo, że u chorych z FAP leczonych niesterydowymi środkami przeciwzapalnymi występuje zahamowanie wzrostu istniejących polipów. Obecnie, skuteczność wymienionych leków oraz diety w zwalnianiu tempa powstawania nowych polipów ocenia się u osób z mutacjami genu APC rozpoznanymi przed rozwinięciem się zmian w śluzówce jelita grubego.
Efekty poradnictwa genetycznego w rodzinnej polipowatości jelita grubego od lat przewyższają wyniki tej formy pomocy medycznej w innych postaciach genetycznej podatności na raka jelita grubego. Na skuteczność rodzinnego leczenia polipowatości składają się: możliwość rozpoznania podatności przed wystąpieniem zmian złośliwych, blisko 100% penetracja genu i występowanie zagrożenia nowotworem w stosunkowo młodym wieku, możliwość zmniejszenia ryzyka osób podatnych zarówno postępowaniem zachowawczym, jak poprzez profilaktyczną operację. Stosunkowo duże możliwości działań profilaktycznych szczególnie zachęcają tych chorych do współdziałania z genetykami.
Gen APC w raku jelita grubego
Przyczyną FAP są przekazywane dziedzicznie mutacje genu APC (adenomatous polyposis coli), które prowadzą do skrócenia produktu genu.
Somatyczne mutacje genu APC występują już na najwcześniejszych etapach transformacji nowotworowej w jelicie grubym i są prawdopodobnie najczęściej powstającą zmianą molekularną w tym procesie. Utrata funkcji białka APC występuje powszechnie w guzach jelita grubego. Sugeruje to, że wiedza o funkcji genu APC, uzyskana w trakcie badań mutacji germinalnych genu APC, czyli chorych z FAP, znajdzie w przyszłości zastosowanie w opracowaniu nowych metod diagnostycznych i profilaktycznych w raku jelita grubego.
Na podstawie częstości mutacji somatycznych genu APC w sporadycznie występujących polipach jelita grubego (ok. 70%), oraz częstości występowania tych polipów w ogólnej populacji (ca 50%), można przyjąć, że mutacje te przyczyniają się do rozwoju gruczolaków błony śluzowej jelita grubego w 1/3 populacji świata zachodniego. Jeżeli polipy te nie zostaną chirurgicznie usunięte, to w 15-20% podlegają transformacji w kierunku zmian złośliwych.
Badania molekularne genu APC u chorych z FAP mogą być także przydatne do sprecyzowania rodzaju operacji, który doprowadzi do maksymalizacji efektu profilaktycznego.
Postępowanie stosowane wobec chorych z rodzinną polipowatością jelita grubego, objętych prowadzonym w Poznaniu rejestrem, ich rodzin
W III Katedrze i Klinice Chirurgii Akademii Medycznej w Poznaniu wykonuje się, jako zabieg profilaktyczny: kolektomię z wytworzeniem lub bez wytworzenia zbiornika jelitowego, ale z zachowaniem odbytu. W rodzinach chorych na raka jelita grubego, u których rozpoznano rodzinną polipowatość jelita grubego (FAP), u wielu osób spokrewnionych z chorymi rozpoznano polipowatość i wykonano operacje profilaktyczne, co we wszystkich przypadkach zapobiegło lub znacznie opóźniło wystąpienie przemiany złośliwej. Po operacjach profilaktycznych osoby podatne na raka jelita grubego są chronione przed wczesnym wystąpieniem przemiany złośliwej w jelicie grubym i unikają, często wykonywanej w przypadkach inwazyjnego raka, okaleczającej operacji połączonej z odjęciem odbytu.
Po operacji profilaktycznej osoby z mutacją genu APC są nadal zagrożone podwyższonym ryzykiem wystąpienia guzów wyższych odcinków przewodu pokarmowego, częstość i tempo rozwoju tych zmian są jednak znacznie niższe od ryzyka nowotworu w jelicie grubym, co oznacza dla operowanych chorych przeżycie kilkunastu lat, i to bez sztucznego odbytu. Wśród chorych operowanych profilaktycznie w Poznaniu są tacy, którzy przeżyli bez potrzeby usuwania odbytu ponad 12 lat.
Badania molekularne w rozpoznawaniu i zapobieganiu FAP są wykonywane głównie w Zakładzie Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu. U 30 chorych z rodzinną polipowatością i ponad 100 osób z ich rodzin wykonano badania genu APC obejmujące ponad 40% sekwencji kodującej, w tym większość miejsc częstych mutacji. U ponad połowy badanych chorych wykonano badanie wielkości produktu białkowego wybranych sekwencji genu APC. Zmiany molekularne stwierdzono w 11 przypadkach, w tym czterech były to typowe mutacje polegające na delecji 5 par zasad w kodach 1309 lub 1061, a w dwóch - skrócenie produktu białkowego genu APC. Dotychczas wykluczono przekazanie mutacji u 3 potencjalnie zagrożonych osób.
Rejestry chorych z rodzinną polipowatością jelita grubego i osób krewnych zagrożonych nosicielstwem zmutowanego genu APC
W krajach, które wcześniej rozpoczęły rejestrowanie rodzin z polipowatością jelita grubego w wyniku działalności tych rejestrów zaobserwowano wzrost efektywności leczenia. Jest to zrozumiałe, ponieważ poznanie koligacji rodzinnych stanowi cenną wskazówkę dla diagnostyki molekularnej całej rodziny, jeżeli któryś z krewnych został bliżej scharakteryzowany pod kątem mutacji genu APC.
Metody molekularnej diagnostyki mutacji genu APC umożliwiają obecnie przedobjawowe rozpoznanie defektu, szczególnie w rodzinach, w których określono rodzaj przekazywanej mutacji. Osobom, które odziedziczyły patologiczny gen, a nie rozwinęły jeszcze zmian w postaci polipów, można obecnie zaproponować postępowanie ochraniające i opóźniające rozwój polipów: dietę zawierającą niezhydrolizowaną skrobię oraz niesterydowe środki przeciwzapalne. Można oczekiwać, że zmiany w diecie oraz podawanie leków będą w znacznym stopniu opóźniać rozwój polipów u osób podatnych. Ten sam typ farmakologicznej i dietetycznej prewencji jest prawdopodobnie mniej skuteczny w odniesieniu do chorych z już rozwiniętymi objawami, i w tych przypadkach, skuteczniejszą ochroną przed transformacją złośliwą jest profilaktyczna operacja.
Rejestry rodzin z rodzinną polipowatością jelita grubego stanowią obecnie podstawowe narzędzie w dążeniu do skutecznego rozpoznawania i leczenia chorych z mutacjami genu APC. O ile potrzeba objęcia rejestrem całego kraju nie wymaga uzasadnienia, to rozszerzenie go na przypadki polipowatości nietypowej wynika z tego, że w rodzinach z łagodnymi postaciami polipowatości wywołanej mutacjami genu APC, profil zachorowań na nowotwory jest podobny do obserwowanego w rodzinach z dziedzicznym rakiem jelita grubego bez polipowatości.
Dlatego, zwracamy się do Koleżanek i Kolegów z apelem o kierowanie do prowadzącego Rejestr dr. hab. Piotra Krokowicza (Katedra i Klinika Chirurgii AM w Poznaniu, tel. 061 672976) lub do mnie (Zakład Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu, tel. 061 233139) przede wszystkim chorych z typową polipowatością jelita grubego (ponad 100 polipów), ale również przypadki z mniejszą liczbą polipów o nietypowym ich wyglądzie i profilu nowotworów w rodzinie.
prof. dr hab. Andrzej L. Pawlak
Zakład Genetyki Człowieka PAN, Laboratorium Patologii Molekularnej
ul. Strzeszyńska 32, 60-479 Poznań, tel. 061 233139; fax 061 233235
-email:pawlakal @man.poznan.pl