WYKŁAD Z FARMAKOLOGII 26 II

Farmakokinetyka - jak lek działa w ustroju

Fosfolipazy - jest ich kilka: A1, A2, C, D

Mechanizm działania:

Fosfolipaza A2odszczepia kwas arachidonowy ze szkieletu fosfolipidowego przy węglu C2 - mechanizm bezpośredni

Fosfolipaza A2 odszczepia z węgla C1

Fosfolipazy C i D odszczepiają kwas arachidonowy w dwóch etapach:

Fosfolipid--(przez fosfolipazę D)kwas fosfatydowy—(przez fosfolipazę A2)kwas arachidonowy

Jak widać fosfolipaza A2 jest niezbędna w 2 etapie powyższego schematu

Fosfolipid—(przez fosfolipazę C)IP3 + DAG

DAG—(przez DAG-lipazę)kwas arachidonowy

Receptory związane z kinaza tyrozynową:A)dla insuliny B)dla czynników wzrostowych(patrz pooprzedni wykład)

Ø

Podanie leku wywołuje efekt biologiczny. Ze wzrostem dawki efekt można przedstawic w ten sposób:

Krzywe esowate

lek A lek B lek C

Z wykresu wynika, że lek A i lek B maja taki sam efekt biologiczny ale działają z różną siła. Poza tym lek B należy podawać w większych dawkach czyli jest on słabszy od leku A! Lek C jest słabszy od leków A i B i ma dodatkowo niższą skuteczność.

Tak właśnie można klasyfikować leki - wg skuteczności.

Ø

Aby mieć pewność, że lek działa na dany receptor należy znaleźć antagonistyczna substancję działająca na ów receptor(agonista<->antagonista)

Podział antagonistów działających na receptory:

1. antagonista niekompetetywny - hamuje działanie leku w taki sposób, że siła leku zostaje taka sama ale zostaje zmieniony efekt biologiczny(spada skuteczność leku); taki antagonista wpływa na transdukcję receptora

2. antagonista kompetetywny - po zadziałaniu -potrzebna jest większa siła leku ale skuteczność pozostaje ta sama(na wykresie krzywa esowata przesuwa się w prawo!)

Formy antagonistów:

1. farmakologiczne(kompetetywny i niekompetetywny)

2. chemiczne

3. farmakokinetyczne(wpływ na parametry farmakokinetyczne np.: zmaina absorpcji, dystrybucji, metabolizmu)

4. fizjologiczne

Inny wpływ może być taki, że po interakcji antagonista powoduje aktywacje i działanie leku jest większe.

1. addycja - model 1+1=2

lek1 + lek2 = ich suma daje silniejsze działanie

2. synergizm - model 1+ 1 = 3

dwa podobne leki działając razem powodują o wiele silniejszy efekt niż przewidywała by suma

3. potencjalizacja - model 0 + 1 = 2

Jeden lek sam nie daje żadnego efektu ale razem z innym daję efekt.

Ø

Agonizm całkowity - aktywuje receptor

Agonizm częściowy - jest właściwie antagonistą bo blokuje receptor ale zanim zablokuje to zdąży jeszcze zaktywować ten receptor

Ø

Desensytyzacja = tachyfylaxia - po jakimś czasie stosowania leku przestaje on działać(inne określenia:tolerancja, rezystencja czyli oporność ale to ostatnie dotyczy bardziej antybiotyków). Różne mechanizmy(odwracalne procesy!):

1. zmiana w receptorze, zmiana konfiguracji i lek przestaje pasowac(np. izoprenalina-agonista rec β rozszerzajacy oskrzela)

zanikanie receptorów (np. w terapii raka prostaty)

2. wyczerpanie mediatora

lek - neuromediator - receptor - efekt biologiczny

np. amfetamina

3. wzrost metabolizmu - lek coraz szybciej metabolizowany, wraz z kazda nastepną dawką(np. barbituaty)

4. fizjologiczna adaptacja(np. diuretyki)

Ø

Aby lek zadziałał musi znaleźć się we krwi, osoczu. Drogi podawania:

1. dożylna

2. doustna - przewód pokarmowy - rozpuszczenie - uwalnianie substancji czynnej - wchłonięcie do krwi

mechanizm „pierwszego przejścia” - zanim lek zostanie wchłonięty do krwi dochodzi do wątroby - tam metabolizowany - żółć - przewód pokarmowy, a więc mniej leku dostanie się do krwi

3. skóra

4. domięśniowo

5. inhalacje

6. dordzeniowo

7. przez nerki

8. z mlekiem matki itp.

Ø

Metabolizm leków:

W wątrobie znajdują się enzymy np. związane z cytochromem P-450

1. Lek -- 1)oksydacja, redukcja, hydroliza -- 2)koniugacja z kwasem glukuronowym - forma nieaktywna wydalana przez nerki

2. Lek - koniugacja - unieczynnienie

3. Lek - etap1) - zachowana aktywność bilogiczna(ale np. nizsza)

4. Lek - etap 1) - aktywność biol większa po metabolizowaniu!

Mechanizmy:hydroksylacja, oksydacja, dealkilacja, redukcja(azoredukcja i nitroredukcja), sprzęganie(kwas glukuronowy, siarka, acetylacja)

Ø

Niektóre leki dopiero in vivo sa aktywne biol tzn ich metabolity sa aktywne np. heroina i kodeina-morfina; propranolon-4Ohpropranolon; kortyzol jest prolekiem, dopiero po zmetabolizowaniu jest aktywny. Ale - np. paracetamol jest po zmetabolizowaniu toksyczny ( pochodna: Nacetyloparabenzochinon, możliwe zatrucia. Ciekawostka: dzieci mają niedorozwiniety układ enzymatyczny więc nie metabolizuja paracetamol i zatrucia się nie zdarzają)

Losy leku w ustroju:

Doustne -- (uwalnianie) - lek w płynach ustrojowych -(rozpuszczanie)—lek w roztworze(wchłanianie) - watroba(metabolizowanie) - kompartment centralny(związanie z białkiem lub nie) - biofaza(efekt biol)

Dystrybucja leku tylko niezwiązanego z białkiem!Ale związanie z białkiem odwracalne wiec po dysocjacji dalsza dystrybucja.

Biofaza - miejsce gdzie znajduja się receptory dla leku i następuje transdukcja sygnału-reakcja biologiczna

Ø

Model jednikompartmentowy:

D—lek w ustroju—lek i jego metabolity

lnC = lnC_{0 (stężenie} początkowe) - Kt C = C₀ e ^-Kt

t_1/2 = log2/K = 0,693/K

t_1/2 i Vd są wielkościami charakterystycznymi każdego leku. Zależą od płci, wieku, itp. Okres półtrwania - czas po którym połowa leku jest eliminowana. Nie zależy od dawki ale od K.

Okres półtrwania:

1. bardzo krótki do 1 godziny np.: penicylina, lidokaina, kolchicyna

2. krótki do 1-4 godz

3. średni do 10-24 godz

4. długi >24 godz

---