NOWOTWORY

ZESPOŁY PARANEOPLASTYCZNE

Nowotwory powstają w wyniku wzrostu komórek (neoplasji).

Nowotwory złośliwe podlegają również anaplasji, w trakcie komórki tracą swoje różnicujące cechy, (tj. odróżnicowują się) wykazują wzrost inwazyjny i zdolność do tworzenia przerzutów. Mają zdolność do ciągłej reprodukcji (tj. tumorogenezy)- podane zwierzęciu doświadczalnemu prowadzą do rozwoju komórek.

Zaburzenia homeostazy ustroju w zakresie wzrostu i różnicowania tkanek.

Choroba charakteryzuje się :

- nadmiernym i niekontrolowanym rozmnażaniem się komórek danego organizmu

- zdolnością do rozsiewu tych komórek (naciekanie lub przerzuty)

- zaburzeniami różnicowania z pojawieniem się komórek o odmiennych cechach biologicznych i morfologicznych niż komórki prawidłowe

Karcinogeneza związana jest z trwałą zmianą w aparacie genetycznym, która może być przenoszona na następne pokolenia komórek.

Cechy komórek nowotworowych:

1. odmienne zachowanie w środowisku

- brak zahamowania kontaktowego

- zaburzenia adhezji do podłoża

- zwiększenie i ułatwienie procesu fuzji komórek

2. zmiany w błonie komórkowej

- nowe antygeny ujawnione pod wpływem wirusów lub carcinogenów

- ujawnienie się antygenów embrionalnych

- zaburzenie transportu przez błonę jonów i cząsteczek

- zmiana ładunku elektrycznego

- przeciekanie enzymów poza komórkę (uszkodzenie tkanek)

3. zmiany w aparacie genetycznym

- mutacje: punktowe, delecje, insercje, translokacje, amplifikacje

- aberacje chromosomowe

Integracja wirusów:

Wirusy odpowiedzialne za transformacje nowotworową to DNA wirusy i RNA wirusy (retrowirusy).

Zakażenie komórki ma przebieg wieloetapowy:

1. adsorpcja wirusów do receptorów

2. penetracja

3. replikacja (istotną rolę odgrywają końcowe odcinki chromosomów tzw. telomery)

Komórka nowotworowa jest nieśmiertelna ze względu na posiadanie specjalnego enzymu tzw. telomerazy zapobiegającej skracaniu się telomerów.

4. namnażanie

5. odtwarzanie

6. ekspresja genów wiodąca do nieśmiertelności

Wirusy onkogenne dzielimy na:

Wirusy onko - DNA:

- Hepatitis B (HBV)

- Human papiloma - brodawki i brodawczaki skóry i ma udział w raku szyjki macicy

- Herpes (opryszczki)

- Pox (ospy), wywołuje brodawki skórne

- Epsteina Barr (chłoniak, rak nosa i gardła)

Onko - RNA:

- wirus B (rak sutka)

- wirus C ( rak układu limfatycznego)

- wirus D (białaczka)

- wirus HIV (wirus niedoboru immunologicznego)

Są to wirusy szczególnie łatwo ulegające transformacji /retrowirusy/ wywołują powstawanie nowotworów zarówno u ptaków jak i ssaków. Wbudowuja one własny materiał genetyczny w prawidłowe geny komórek gospodarza /protoonkogeny/.

Czynniki stymulujące wzrost komórek:

- insulina i insulinopodobne czynniki wzrostu

- somatotropina GH i somatomedyny

- transformujące czynniki wzrostu TGFS - wywołujące zmiany fenotypowe

Czynniki hamujące wzrost:

- synteza antagonistów TGFS, blokowanie receptorów zwiększających nowotworzeni

- wykorzystanie naturalnych inhibitorów wzrostu INF, IL- 1, TNF

ONKOGENY

Molekuły adhezyjne (kadhezyny, selektyny, integryny, lektyny, fibronektyna, adhezyjny komórek układu nerwowego).

Geny związane z regulacją wzrostu, podziałów i różnicowania się komórek (wirusowe, komórkowe). Kodują enzymy o podstawowym znaczeniu dla wzrostu i rozwoju komórek.

Onkogeny - zmutowane geny produkujące nieprawidłowe białka sprzyjające rozwojowi neoplasji

Onkogeny kodują 4 rodzaje czynników:

- peptydowe czynniki wzrostu

- kinazy białkowe

- białka przenoszące sygnał

- białka regulatorowe transkrypcji

PROTOONKOGENY:

- geny kodujące białka pobudzające proliferację komórkowa

- ich mutacje typu przyrostu funkcji aktywujące wiodą do transformacji nowotworowej

Mechanizm aktywności:

1. kodujące czynniki wzrostowe

2. kodujące receptory dla czynników wzrostowych (kinazy tyrozynowe)

3. kodujące białka przenoszące sygnał

- adapterowe wewnątrzbłonowe kinazy tyrozynowe

- białka typu RAS, RAF

4. kodujące czynniki transkrypcyjne

5. kodujące białka kontrolujące „zegar komórkowy” apoptozę i cykl komórkowy

„zegar komórkowy”:

- faza G0 - spoczynkowa

- faza G1 - syntezy DNA

- faza G2 - przedmitotyczna

- faza M - mitozy (podziałowa)

6. geny kodujące białka zapobiegające apoptozie

- BCL 2

- MDM 2 (koduje antagonistę białka p53 - białko awaryjne)

Mechanizmy aktywacji protoonkogenów:

- samoistne - immunologiczne

- wtórne - fizyczne

- chemiczne

- wirusowe

Chemiczne: karcinogeneza chemiczna - 1. inicjacja

2. promocja

3. progresja (nieodwracalny rozwój)

GENY SUPRESOROWE:

- kodują białka normalnie funkcjonujące jako inhibitory wzrostu i podziału komórek

- ich mutacje typu utraty funkcji wiodą do transformacji nowotworowej

Np.

- RB1 - białko RB1 - hamulec cyklu pomiędzy faza G1 a S, rola w dziedzicznym siatkówczaku

- gen TP53 - białko p53 - białko awaryjne, indukujące ekspresję genów białek hamujących podział komórki genów białek aktywujących proces apoptozy (np. białek Bax) mutacje TP53 są najczęściej spotykanymi mutacjami w raku płuc, piersi, jelita grubego, jajnika

Geny kodujące naprawę DNA:

- hMSH 2

- hMLH 1

- hPMS 1,2 - białka uczestniczące w naprawie błędów DNA zawierających sekwencje powtórzone - brak powoduje niestabilność genów ………dla rozwoju raka jelita grubego, trzonu macicy, jajnika

- BRCA 1,2 - białka narawiające podwojne pęknięcia DNA - rak piersi i jajnika

- ATM - kinaza tyrozynowa sygnalizująca uszkodzenie DNA popromienne - nowotwory układu limfatycznego (białaczki, chłoniaki)

Geny kodujące długość życia komórki:

- gen telomerazy - enzym warunkujący odbudowanie telomerów - licznik kontrolujący liczbę podziałów komórkowych, aktywny fizjologicznie tylko w życiu płodowym

W komórkach nowotworowych gen może ulec odblokowaniu przez komórki, także stają się „nieśmiertelne”.

Geny zapisujące białka istotne w procesie apoptozy:

- BCL2, MDM 2 - protoonkogeny zapobiegające apoptozie

- TPS 3 - supresorowy aktywujący proces apoptozy

- ATM - gen naprawy DNA kodujący kinazę ATM wykrywającą błędy replikacji DNA

Nienaprawialne uszkodzenia DNA

|

Wzrost kinazy ATM

|

Wzrost białka p53

|

Wzrost białek Bax

Wzrost receptora Fas błonowego

|

Uruchomienie apoptozy

Wieloetapowy rozwój raka:

1 inicjacja i zapoczątkowanie procesu nowotworzeni

2. promocja: synergistyczne działanie czynników promocyjnych, przyśpieszenie i ułatwienie wzrostu

3. progresja: ostateczne przekształcenie komórek transformowanych w nowotworze

MARKERY NOWOTWOROWE:

- nazywamy substancje wielocząsteczkową (białko z komponentą węglowodanową lub lipidową, enzym, hormon) wytwarzana w nadmiarze w komórce nowotworowej albo zarówno w komórkach nowotworowych jak i prawidłowych.

Odzwierciedlają następujące zjawiska:

1. proliferacje komórki nowotworowej - stężenia markerów są funkcją szybkości podziałów komórek i zależą od masy żywych komórek nowotworowych

2. różnicowanie komórek nowotworowych (antygeny swoiste mające związek z ontogenezą i antygeny towarzyszące nowotworom - TAA)

3. obumieranie komórek nowotworowych

Można wykrywać w:

- komórkach (cytochemiczne)

- tkankach (immunohistochemiczne)

- płynach ustrojowych (biochemiczne)

Potencjonalne zastosowanie markerów:

- wykrywanie

- rozpoznawanie

- określenie stopnia zaawansowania

- lokalizowanie

- monitorowanie

ZNAK RAKA:

Markery nowotworowe (immunogenne substancje białkowe, które są wytwarzane przez komórki nowotworowe)

I podział:

1. markery biochemiczne (krążące)

- białka obecne w osoczu

- białka znajdujące się na powierzchni komórek

- wykazują aktywność enzymatyczną

2. markery molekularne

- zmiany w sekwencji materiału genetycznego

- zmiany w strukturze i organizacji materiału genetycznego

- zmiany w poziomie transkrypcji materiału genetycznego

II podział

1, markery krążące

- charakterystyczne dla tkanki nowotworowej wydzielanie do płynów ustrojowych głównie do krwi

2. markery związane z nowotworem

- mogą pojawić się poza obszarem zmian nowotworowych, ale w ilości niemożliwej do wykrycia

Niektóre markery nowotworowe:

1. białka nowotworowo - płodowe (CEA, AFP)

2. hormony (HCG, hormony ektopowe)

3. enzymy (kwaśna fosfataza, zasadowa fosfataza)

4. immunoglobuliny (łańcuch ciężki Ig, łańcuch lekki Ig)

5. antygeny (TAA)

6. inne

Charakterystyka najważniejszych markerów:

- alfafetoproteina AFP - wytwarzana w okresie płodowym w woreczku żółtkowym płodu a po urodzeniu w wątrobie, jest przydatna w diagnostyce pierwotnego raka wątrobowo- komórkowego oraz nowotwór komórek rozrodczych gonad

- antygen karcinoembrionalny CEA - antygen raka jajnika CA- 1255

- antygen raka piaskonabłonkowego SCC -Ag

- antygen raka sutka - CA- 1,53

- swoisty stercza PSA

- gonadotropina kosmówkowa

Ocena:

W klinice proces nowotworowy określany jest nazwą systemu TNM

Liczby dodawane do tych liter wskazują na stopień zaawansowania

OBJAWY OGOLNE:

Rozwój nowotworu może powodować objawy miejscowe i ogólne.

Objawy miejscowe zależą od lokalizacji guza, który uciska sąsiednie tkanki, powodując niedrożność lub uszkodzenie naczyń np.

- zespół żyły próżnej górnej

- tamponada serca

- niedrożność jelit

- nefropatia zaporowa

- ucisk rdzenia kręgowego

Skutkiem miejscowego nacieku nowotworu może być:

- uszkodzenie naczyń krwionośnych/krwawienie/

- naczyń limfatycznych /obrzęk/

- nerwów obwodowych /ból, zaburzenia czucia./

Przerzuty nowotworowe:

- do mózgu powodują - bóle głowy, osłabienie, trudności w utrzymaniu równowagi

- wątrobowe - niewydolność wątroby,

- płucne - duszność, zapalenie płuc

Powyższe skutki choroby nowotworowej zagrażają bezpośrednio życiu i wymagają szybkiej interwencji. Objawy ogólne to spadek masy ciała, osłabienie, gorączka, nudności, wymioty.

Nowotwory mogą powodować również powstanie tzw. ZESPOŁOW PARANEOPLASTYCZNYCH

ZESPOŁY PARANEOPLASTYCZNE:

- to zespoły objawów towarzyszące procesowi nowotworzenia, ale będące bezpośrednim efektem wzrostu nowotworu, objawami przypominające pierwotne zaburzenia endokrynologiczne, mataboliczne, hematologiczne, lub nerwowo- mięśniowe

- wyróżnia się 2 główne typy:

* endokrynologiczne zespoły paraneoplastyczne

* nieendokrynologiczne zespoły paraneoplastyczne

- występują u mniej niż 10% pacjentów nowotworowych

- znaczenie kliniczne

- ZP może być pierwsza manifestacją kliniczna nowotworu

- metaboliczne lub toksyczne

- efekty ZP mogą bardziej zagrażać życiu pacjenta niż sam nowotwór

- aktywność ZP może odzwierciedlać przebieg procesu nowotworzenia

Kliniczna manifestacja nowotworu pojawiająca się wcześniej niż objawy wynikające ze wzrostu tkanki guza. Powstanie ZP zależy od produkcji przez tkanki guzów hormonów, cytokinin, mediatorów zapalenia.

- zespół Cushinga (ACTH)

- zespół Schwarza - Baretta (ADH)

* w raku drobnokomórkowym płuc

- hiperkalcemia (PTH)

- nowotwory kości, rak płasko- nabłonkowy płuc

* Dermatomyositis, acanthoris nigricans

- nowotwory p. pokarmowego

Hematologiczne zespoły paraneoplastyczne:

• erytrocytoza (wzrost erytropoetyny)

rak nerki, wątroby, hemangioblastoma

• granulocytoza (wzrost G-CSF, GM- CSF, IL- 6)

raj płuca, p. pokarmowego, jajników, dróg moczowych

- trombocytowa (IL-6)

Rak płuca, sutka, jajników, p. pokarmowego, chłoniaki

- zakrzepowe zapalenie żył

Rak płuca, trzustki, sutka, dróg moczowych, jajnika, stercza, p. pokarmowego, chłoniaki

Paraneoplastyczne zespoły skórne:

- acanthosis nigricans - hiperpigmentowane, aksamitne, wykwity skórne zlokalizowane głównie w okolicy pachowej oraz fałdach skórnych. Nowotwory towarzyszące to: gruczolakoraki w obrębie jamy brzusznej

- neuropatia czuciowa - postępujące osłabienie czucia, parestezje i zwiotczenia

- neuropatia jelitowa - rzekoma niedrożność jelit , zaburzenia motoryki p.pokarmowego

ŚRODOWISKOWE CZYNNIKI KANCEROGENNE:

- fizyczne

- chemiczne (wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, benzen, aminy aromatyczne, chlorek winylu, arszenik, kadm, chrom, arsen, azbest, nikiel)

- czynniki pokarmowe: alfatoksyny, nitrozoaminy, węglowodory aromatyczne i ich pochodne, pokarmy obficie solne, potrawy przypalone, dieta bogatotłuszczowa

Kancerogeny środowiskowe:

- fizyczne (promieniowanie jonizujące UV)

- chemiczne

- infekcyjne

- kulturowe

- jatrogenne (radioterapia, hormonoterapia, immunoterapia)

- leczenie zachowawcze (antybiotyki, antybiotyki)

Mechanizm chemicznej kancerogenezy:

- wieloetapowy rozwój raka

I etap: inicjacja - zapoczątkowanie procesu nowotworzeni

- promocja: synergistyczne działanie czynników przyspieszających i ułatwiających wzrost

- progresja: ostateczne przekształcenie komórek stransformowanych w nowotworze

Działanie ochronne:

- dieta bogata w błonnik (Wit . A- i C, prawdopodobnie E - działanie utleniające i B6 - hamuje podwyższony metabolizm tryptofanu u palaczy)

- zielona herbata- garbniki hamują procesy nadmiernej oksydacji

- flawonoidy - kwercetyna, rutyna- redukują przyswajalność związków kancerogennych modyfikują ich przemiany w wątrobie

7

---