FARMAKOTERAPIA NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

Klasyfikacja ciśnienia tętniczego według aktualnych zaleceń ESH/ESC z 2007 roku

Kryteria	Skurczowe ciśnienie tętnicze [mmHg] (SBP)	Rozkurczowe ciśnienie tętnicze [mmHg] (DBP)
Optymalne	<120	<80
Prawidłowe	120-129	80-84
Wysokie prawidłowe (stan przednadciśnieniowy)	130-139	85-89
Nadciśnienie 1 stopnia (łagodne)	140-159	90-99
Nadciśnienie 2 stopnia (umiarkowane)	160-179	100-109
Nadciśnienie 3 stopnia (ciężkie)	≥180	≥110
Nadciśnienie izolowane skurczowe	≥140	<90

Izolowane nadciśnienie skurczowe również należy klasyfikować wg stopni (1,2,3) w zależności od wysokości SBP, przy czym DBP musi wynosić <90 mmHg. Stopnie 1,2,3 odpowiadają odpowiednio nadciśnieniu tętniczemu łagodnemu, umiarkowanemu i ciężkiemu

Nadciśnienie tętnicze

1. Pierwotne: 90-95 % (przyczyna nie jest w pełni wyjaśniona)

2. Wtórne: 5-10%

1. Pochodzenia nerkowego

- choroby miąższowe nerek

- naczyniowo - nerkowe

2. Hormonalne

- guz chromochłonny, rakowiak

- zespół Conna (pierwotny hiperaldosteronizm)

- zespół Cushinga

- nadczynność tarczycy

Domniemane przyczyny nadciśnienia pierwotnego

• Predyspozycje genetyczne

• Czynniki środowiskowe

• Zawartość sodu w diecie

• Powtarzające się sytuacje stresowe

• Zaburzenie funkcji śródbłonka (rola NO, ET)

• Zaburzenia hormonalne:

- układu RAA

- gospodarki węglowodanowo - lipidowej

Dlaczego leczenie nadciśnienia jest ważne?

• Ryzyko zgonu wzrasta wraz ze wzrostem ciśnienia tętniczego

- RR skr. - 120 mmHg = 1.00

- RR skr. - 165 mmHg = 1.94

- RR skr. - 195 mmHg = 2.86

• Istnieje ścisły związek powikłań sercowo-naczyniowych z wysokością ciśnienia tętniczego krwi (ryzyko udarów mózgu, incydentów wieńcowych)

• Redukcja RR rozk. o 5-6 mmHg prowadzi, w ciądu 5 lat do obniżenia umieralności incydentem wieńcowym o 14%, udarem mózgu o 42%

• HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program): leczenie hipertensji zmniejsza umieralność w okresie 5 lat o 17% w grupie intensywnie leczonej wobec grupy chorych prowadzonych w ramach normalnej opieki zdrowotnej

Powikłania nadciśnienia tętniczego:

• Udar krwotoczny

• Retinopatia

• Uszkodzenie śródbłonka naczyń

• Upośledzenie czynności nerek

• Niewydolność mięśnia sercowego

Czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego wpływające na rokowanie

Czynnik ryzyka:

• wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego

• wartość ciśnienia tętna (u osób starszych 30-50 mmHg)

• palenie papierosów

• otyłość brzuszna (BMI ponad 30) obwód pasa > 102 cm M, > 88 cm K

• dyslipidemia TC > 190 mg/dl, LDL > 115 mg/dl, HDL < 40 mg/dl K, <46 mg/dl M, TG > 150 mg/dl

• przedwczesna choroba układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie rodzinnym (mężczyźni < 55 lat, kobiety < 65 lat)

Cukrzyca

• stężenie glikemii na czczo ≥ 126 mh/dl stwierdzone kilkukrotnie lub stężenie glukozy w teście tolerancji glukozy ≥ 198 mg/dl

Powikłania narządowe nadciśnienia tętniczego

• EKG - cechy przerostu LK

• Pogrubienie ściany tętnicy szyjnej (IMT > 0,9 mm) lub blaszka miażdżycowa

• Szybkość fali mierzona między tętnicą szyjną a udową > 12 m/s

• Niewielkie zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu: 1,3-1,5 mg/dl u mężczyzn i 1,2-1,4 mg/dl u kobiet

• Niska oszacowana szybkość przesączana kłębuszkowego (MDRD) <60 ml/min, klirens kreatyniny (Cockcroft)

• Mikroalbuminuria 30-300 mg/24h lub stosunek wydalania albumina-kreatynina ≥22 mg/g u mężczyzn lub ≥31 mg/g kreatyniny u kobiet

Rozpoznana choroba układu sercowo-naczyniowego lub choroba nerek

• Choroba naczyń mózgowych: udar niedokrwienny, udar krwotoczny, przejściowe niedokrwienie mózgu

• Choroba serca: zawał serca, dławica piersiowa, rewaskularyzacja naczyń wieńcowych, niewydolność serca

• Choroba nerek: nefropatia cukrzycowa; niewydolność nerek, stężenie kreatyniny > 1,5 mg/dl u mężczyzn, > 1,4 mg/dl u kobiet, białkomocz > 300 mg/24h

• Zaawansowana retinopatia: krwotoki lub wysięki, obrzęk tarczycy nerwu wzrokowego

Badanie chorego z nadciśnieniem tętniczym

1. Określenie przyczyny podwyższonego ciśnienia (nadciśnienie pierwotne czy wtórne)

2. Wykrycie ewentualnych powikłań narządowych i innych chorób układu serowo-naczyniowego, a także stopnia ich zaawansowania

3. Wykrycie innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego

Badanie podmiotowe

• wiek chorego, czas trwania nadciśnienia

• dotychczasowe wartości ciśnienia, stosowane leki hipotensyjne

• dane odnośnie sfery płciowej (przebieg ciąży, przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, zaburzenia miesiączkowania, hormonalna terapia zastępcza, u mężczyzn - zaburzenia potencji)

• objawy choroby niedokrwiennej serca, chorób naczyniowych mózgu, chorób naczyń obwodowych, cukrzycy, chorób nerek oraz ich leczenia

• wywiad rodzinny - obecność nadciśnienia i jego powikłań, przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca, udaru, cukrzycy

• tryb życia pacjenta ze szczególnym zwróceniem uwagi na warunki zawodowe i środowiskowe oraz sytuację rodzinną

• dane dotyczące nałogów (palenie tytoniu, alkohol, kofeina) oraz aktywności fizycznej

Badanie przedmiotowe:

Pomiar ciśnienia tętniczego krwi:

• w cichym pomieszczeniu w pozycji leżącej i/lub siedzącej, co najmniej dwukrotnie

• w trakcie pierwszej wizyty pomiar winien być wykonany na obu kończynach, a w trakcie następnych - na kończynie, na której stwierdzono wyższe ciśnienie

• należy używać standardowych mankietów z poduszką o szerokości 12-13 cm i długości 35 cm lub większą u osób otyłych, a mniejszą u dzieci

• ramię, na którym dokonuje się pomiaru, powinno być na wysokości serca, bez względu na pozycję ciała

• za ciśnienie rozkurczowe przyjmuje się obecnie zniknięcie tonów (V faza Korotkowa)

Całodobowy, automatyczny pomiar ciśnienia tętniczego należy rozważyć:

- u chorych wykazujących nadmierne wahania ciśnienia tętniczego podczas jednej lub kolejnych wizyt

- u chorych z nadciśnieniem tętniczym opornym na leczenie

W razie niemożności wykonania całodobowego automatycznego monitorowania ciśnienia pomocne w tych przypadkach mogą być pomiary ciśnienia wykonywane przez pacjenta w domu (po uprzednim sprawdzeniu aparatu i odpowiednim przeszkoleniu)

Cel terapeutyczny

• skuteczne obniżenie ciśnienia krwi

• przywrócenie prawidłowej struktury serca i naczyń

• korekcja innych czynników ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych

• korzystny wpływ na choroby współistniejące

Leczenie niefarmakologiczne

• redukcja nadwagi

• ograniczenie spożycia soli i tłuszczów zwierzęcych

• zaprzestanie palenia papierosów

• zwiększenie aktywności fizycznej

• ograniczenie spożywania alkoholu

• zapewnienie odpowiedniej podaży potasu (owoce, jarzyny)

• metody psychoterapeutyczne

Farmakoterapia hipertensji

• diuretyki

• inhibitory enzymu konwertującego

• antagoniści receptora AT1 angiotensyny (sartany)

• antagoniści receptora β-adrenergicznego

• blok ery kanałów wapniowych

Zalecenia dotyczące wyboru leków hipotensyjnych

Grupa leków	Wskazania zdecydowane	Wskazania prawdopodobne	Przeciwwskazania zdecydowane	Przeciwwskazania prawdopodobne
Diuretyki	- niewydolność serca w starszym wieku	- cukrzyca	- dna moczanowa	- dyslipidemia - mężczyźni aktywni seksualnie
Antagonista rec. β-adrenergicznego	- dławica piersiowa - przebyty zawał serca - tachyarytmia	- niewydolność serca - ciąża - cukrzyca	- astma lub POChP - bloki serca	- dyslipidemia - sportowcy i chorzy aktywni fizycznie -miażdżyca tętnic obwodowych
Inhibitory enzymu konwertującego (ACE)	- niewydolność serca - dysfunkcja lewej komory - przebyty zawał serca - nefropatia cukrzycowa		- ciąża - hiperkaliemia - obustronne zwężenie tętnic nerkowych
Antagoniści kanału wapniowego	- dławica piersiowa - chorzy w starszym wieku - izolowane nadciśnienie skurczowe	- miażdżyca tętnic obwodowych	- bloki serca	- zastoinowa niewydolność serca
Antagonista rec. α- ardenergicznego	- łagodny rozrost serca	- upośledzona tolerancja glukozy - dyslipidemia		- hipotonia ortostatyczna
Antagoniści receptora angiotensyny II (AT1)	- kaszel wywołany przez inhibitory ACE	-niewydolność serca	- ciąża - obustronne zwężenie tętnic nerkowych - hiperkaliemia

Zasady farmakoterapii nadciśnienia tętniczego

-Farmakoterapię nadciśnienia łagodnego i umiarkowanego zaczynać należy od możliwie najmniejszych dawek

-W przypadku nieskuteczności monoterapii oraz w ciężkich postaciach nadciśnienia tętniczego, zaleca się stosowanie leczenia skojarzonego z wykorzystaniem leków pochodzących z różnych grup o odmiennym mechanizmie działania

-preferowane są preparaty o długim okresie działania, co zapewnia równomierne obniżenie ciśnienie krwi w ciągu całej doby, zapobiegając jednocześnie niekorzystnemu zjawisku, jakim jest wzrost ciśnienia tętniczego krwi we wczesnych godzinach rannych

-podstawowym kryterium doboru leków w terapii skojarzonej winno być uzyskanie poprawy tolerancji leczenia oraz zwiększenie efektu terapeutycznego.

Zalecane kojarzenie leków hipotensyjnych:

-inhibitor enzymu konwertującego (IKA) + lek moczopędny

-IKA + antagonista wapnia (niedihydropirydynowy)

-antagonista wapnia dihydropirydynowy + antagonista rec. B- adrenergicznego

- inhibitor enzymu konwertującego (IKA) + lek moczopędny oszczędzający potas>HIPERKALIEMIA!

-antagonista wapnia (werapamil i diltiazem) + antagonista receptora

B-adrenergicznego>BRADYKARDIA!

-diuretyk + antagonista receptora α-adrenergicznego> HIPOTONIA ORTOSTATYCZNA!

Leki zalecane w monoterapii:

-leki moczopędne

- leki B-adrenolityczne

-antagoniści wapnia

-inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA)

-leki α1-adrenolityczne (ukazały się doniesienie o wzroście o wzroście częstości występowania niewydolności serca u pacjentów leczonych doksazosyną)

-antagoniści receptora angiotensyny II (AT-1)

Rekomendowane połączenia leków hipotensyjnych

Leki moczopędne

-udokumentowana skuteczność, tania terapia- leki te zmniejszają chorobowość i umieralność z przyczyn naczyniowo-sercowych.

- należą do leków pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego

- stosowane w monoterapii i połączeniach wielolekowych

- szczególnie przydatne są małe dawki leków moczopędnych u osób w starszym wieku z izolowanym nadciśnieniem skurczowym (duża podatność tej grupy chorych na działanie diuretyków)

Charakterystyka grupy

-w początkowym okresie leczenia- zmniejszenie pojemności minutowej serca i objętości wewnątrznaczyniowej z towarzyszącym obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi

- w późniejszym okresie dochodzi do stopniowego obniżania obwodowego oporu naczyniowego, które utrzymuje się w toku dalszego leczenia

- zmniejszenie wrażliwości ściany naczyniowej na angiotensynę II

- bezpośredni wpływ rozszerzający na ścianę naczynia (indapamid)

Podział leków moczopędnych ze względu na siłę działania

Łagodna

- antagoniści rec. aldosteronowego (spironolakton, eplerenon)

- oszczędzające potas (amyrolid, triamterenem)

- związki osmotycznie czynne (mannitol)

- inhibitory anhydrazy węglanowej (acetazolamid)

Umiarkowana

- tiazydy (hydrochlorotiazyd)

- związki tiazydopodobne (indapamid, chlortalidon)

Duża

- diuretyki pętlowe ( furosemid, torasemid, kwas etakrynowy)

Diuretyki tiazydowe

- tiazydy (hydrochlorotiazyd)

- związki tiazydopodobne (indapamid, chlortalidon)

-grupa preparatów moczopędnych stosowana najczęściej (duża skuteczność, dobra tolerancja, niski koszt)

-mech.działania : hamowanie kotransportu Na+/Cl- przez błonę segmentu korowego krętej części kanalika dystalnego

-zmniejszenie objętości osocza i płynu pozakomórkowego

- redukcja pojemności minutowej serca

-monoterapia i terapia skojarzona

- długotrwała terapia → powrót objętości osocza, ↓ oporu obwodowego naczyń krwionośnych

- czas działania (hydrochlorotiazyd ) 12-18 godzin

- indapamid- pochodna indolowa o podwójnym mechanizmie działania; łączy działanie moczopędne z efektem bezpośrednio rozszerzającym tętniczki

- rzadziej powoduje hipokaliemię, nie wywiera niekorzystnego wpływu na gospodarkę lipidową i węglowodanową

Leki oszczędzające potas

-amiloryd

-triamteren

- bezpośrednie hamowanie wchłaniania zwrotnego Na+ przez kanały sodowe nabłonka cewek dalszych→ ↓ujemnego potencjału przezbłonowego w świetle cewek → ↓Na+ i K+ niezależnie od działania aldosteronu

- niewielkie działanie moczopędne → stosowane łącznie z tiazydami (zapobieganie hipokaliemii)

Diuretyki pętlowe

-furosemid

-torasemid

-kw.etakrynowy

-Mech.działania: zablokowanie wchłaniania zwrotnego chloru w wyniku zahamowania kotransportu Na+/K+/Cl- przez błonę wstępującą ramienia pętli Henlego

- silne, szybkie działanie moczopędne (krótkotrwały efekt na RR- poniżej 6 godzin)

- stosowany jest przede wszystkim u chorych z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek, a także z niewydolnością serca

- często stosowany w stanach nagłych wymagających szybkiego odwodnienia organizmu

- zależnie od NO słabe działanie wazodylatacyjne

Antagoniści aldosteronu

- spironolakton

- eplerenon

-,,prawidłowe” stężenie aldosteronu przy względnie dużym spożyciu sodu aktywuje receptory mineralokortykojdów → rozwija się zwłóknienie naczyń krwionośnych

- antagoniści aldosteronu zmniejszają śmiertelność pacjentów kardiologicznych

- monoterapia lub terapia skojarzona

- korzystne efekty hemodynamiczne w połączeniu z inhibitorami enzymu konwertującego

Leki moczopędne

Parametry biochemiczne osocza
Nazwa leku	Na+	K+	Cl-	Mg++	pH	Glukoza	Kw.moczowy	cholesterol
hydrochlorotiazyd	↓	↓	↓	↓	↑	↑	↑	↑
furosemid	↓	↓	↓	↓	↑	↑	↑	↑
spironolakton	↓	↑	↓	↑	↓	-	-	-

Działania niepożądane diuretyków

- leki moczopędne są na ogół dobrze tolerowane

-nadmierna diureza może wiązać się z pogorszeniem funkcji nerek

- efekt hipotensyjny nie jest wprost proporcjonalny do dawki leku moczopędnego

- po przekroczeniu pewnej dawki nie obserwuje się nasilenia diurezy, natomiast wzrasta ryzyko działań niepożądanych

- osładienie , znużenie , kurcze mięśni łydek

-hipokaliemia , hipomagnezemia

- niekorzystny wpływ na metabolizm węglowodanów i lipidów (hiperglikemia, hipermagnezemia)

- stosowanie tiazydów może prowadzić do insulinooporności

- wzrost stężenia kw.moczowego we krwi

- impotencja

- diuretyki pętlowe mogą prowadzie do uszkodzenia narządu słuchu

- rzadziej reakcje alergiczne

Leki blokujące receptory B-adrenolityczne

-I generacja blokada B1 i B2

*bez działania agonistycznego

(propranolol, nadolol, sotalol)

*z działaniem agonistycznym

(pindolol, oksprenolol)

-II generacja blokada B1

*bez działania agonistycznego

(metoprolol, betaksolol, bisoprolol, atenolol)

*z działaniem agonistycznym

(acebutolol, celiprolol (agonistaB2+antagonista α1))

-B-adrenolityki z dodatkowym działaniem

*karwedilol (B1 i B2) - uwalnianie NO, blokada kanałów Ca++ i receptorów α1 adrenergicznych

*nebiwolol (B1)- uwalnianie NO

*labetalol- blokada receptorów adrenergicznych α1, B1, B2

B- adrenolityki

- efekt hipotensyjny rozwija się w trakcie ich dłuższego stosowania

- mech.działania hipotensyjnego

-- zmniejszenia pojemności minutowej serca

-- hamowanie wydzielania reniny

-- wzrost wytwarzania prostacykliny

-- hamowanie uwalniania NA w wyniku blokady presynaptycznych rec B2-adrenergicznych

-- bezpośredni wpływ hamujący na OUN

-- ,,przestrojenie'' baroreceptorów

- w początkowym okresie leczenia (zwłaszcza leki starsze)→

↓pojemności minutowej serca i ↓ HR, zaś opór obwodowy Olega umiarkowanemu↑

- w toku przewlekłego podawania wartość oporu obwodowego powraca do wartości wyjściowej, utrzymuje się natomiast obniżenie poj.minutowej serca i częstość skurczów serca

β-adrenolityki

- leki blokujące receptory β-adrenolityczne mogą być stosowane w monoterapii lub kojarzone z innymi grupami leków hipotensyjnych

- wykazują korzystny, addycyjny efekt hipotensyjny z małą dawką diuretyku (np. tiazydu)

- powodują zmniejszanie wydzielania reniny w aparacie przykłębuszkowym

- zaletą połączenia β-adrenolityku z lekiem moczopędnym jest ograniczanie stymulującego wpływu diuretyku na układ współczulny i układ renina-angiotensyna

- β-adrenolityki stosuje się z powodzeniem w połączeniu z inhibitorami konwertazy lub antagonistami receptorów AT₁

- korzystnym połączeniem jest skojarzenie β-adrenolityku z dihydropirydynowym antagonistą wapnia lub z α-adrenolitykiem

β-adrenolityki - działania niepożądane

- bradykardia oraz blok przedsionkowo-komorowy

- zmniejszenie przepływu tkankowego (blokada naczyniowych receptorów β₂-adrenergicznych) - ochłodzenie kończyn, zjawisko Raynauda

- zmniejszenie sekrecji insuliny i wrażliwości tkanek na jej działanie i obwodową utylizację glukozy

- osłabienie ostrzegawczych objawów hipoglikemii: drżenie, tachykardia, pozostaje efekt „pocenia się”

- wpływ na jakość życia (zwłaszcza preparaty starsze: zmęczenie, senność, zaburzenia potencji u mężczyzn, upośledzenie tolerancji wysiłku)

- zaburzenia gospodarki lipidowej

β-adrenolityki: acebutolol, atenolol, celiprolol, karwedilol, metoprolol, nebiwolol, propranolol

LEKI BLOKUJĄCE UKŁAD RENINOWO-ANGIOTENSYNOWY

Blokada układu renina-angiotensyna

- zmniejszenie uwalniania reniny z aparatu przykłębuszkowego pod wpływem β- adrenolityków

- zahamowanie aktywności enzymu przekształcającego nieaktywny dekapeptyd angiotensynę I w angiotensynę II - inhibitory konwertazy angiotensyny

- bezpośrednie zahamowanie aktywności reniny za pomocą swoistych inhibitorów reniny

- blokada receptorów angiotensynowych - antagonizm kompetycyjny (sartany)

Szlaki syntezy angiotensyn

Parametry farmakokinetyczne inhibitorów układu renina-angiotensyna: benazepryl, chinapryl, cizapryl, enalapryl, fozynopryl, imidapryl, kaptopryl, lizynopryl, peryndopryl, ramipryl, trandolapryl

INHIBITORY ENZYMU KONWERTUJĄCEGO (ACE-I)

- zmniejszają wytwarzanie przez śródbłonek naczyniowy mediatorów skurczu i przebudowy tętnic oraz związków o działaniu prozakrzepowym (tromboksan)

- zwiększanie wytwarzania przez śródbłonek związków o działaniu naczyniorozszerzającym (EDRF, NO, PGI₂, bradykinina)

- zmniejszanie aktywności układu adrenergicznego

- hamowanie oksydacji lipidów i ich gromadzenia się w ścianie naczyń, cholesterolu całkowitego, zwiększanie stężenia cholesterolu HDL

- należą do najczęściej stosowanych leków hipotensyjnych, cechują się dużą skutecznością hipotensyjną

- korzystny wpływ na strukturę serca - powodują regresję przerostu LK

- korzystnie wpływają na przebudowę ściany naczyń i podatność dużych tętnic

- nie powodują zaburzeń metabolicznych

- działanie przeciwmiażdżycowe

- dobrze tolerowane

- szczególnie korzystne jest połączenie z lekami moczopędnymi i antagonistami wapnia

- stosowane zarówno w mono-, jak i w politerapii

- zastosowanie:

- niewydolność mięśnia sercowego

- stan po zawale serca

- choroby nerek (zmniejszają białkomocz i mikroalbuminurię)

Inhibitory enzymu konwertującego (ACE-I) - działania niepożądane:

- ACE-I są na ogół dobrze tolerowane

- łagodne objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

- uporczywy kaszel zmuszający do odstawienia ACE-I

- bóle i zawroty głowy

- wysypka skórna

- obrzęk naczynioruchowy

- nadmierne obniżenie RR

- zaburzenia czynności nerek

- hiperkaliemia

Inhibitory konwertazy angiotensyny - dawkowanie (p.o.)

Lizynopryl	10-40 mg 1 raz dziennie
Kaptopryl	25-50 mg 2-3 razy dziennie
Ramipryl	2,5-5 mg 1 raz dziennie (max do 10 mg)
Benazepryl	20-40 mg 1 raz dziennie lub w 2 podzielonych dawkach
Chinapryl	20-40 mg 1 raz dziennie lub w 2 podzielonych dawkach
Cizalapryl	2,5-5 mg 1 raz dziennie
Enalapryl	5-40 mg 1 raz dziennie lub w 2 podzielonych dawkach

ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNOWEGO AT₁

- selektywna blokada receptora AT₁ - obniżenie oporu obwodowego (spadek ciśnienia tętniczego)

- pobudzenie receptora AT₂:

- działanie antymitogenne

- wpływ na apoptozę

- wzrost syntezy NO

- receptory jądrowe PPAR-γ - modulowanie aktywności

- adiponektyna - wzrost stężenia w osoczu (działanie przeciwzapalne, przeciwmiażdżycowe i zwiększające insulinowrażliwość)

- angiotensyna (1-7) - wzrost stężenia w osoczu

- korzystny wpływ na funkcję śródbłonka i strukturę tętniczek

- przeciwzapalne (obniżenie IL-6, VCAM-1, ICAM-1, MCP-1)

- na hemostazę (obniżenie PAI-1)

- zablokowanie AT₁ powoduje obniżenie stężenia aldosteronu i wazopresyny, zmniejszenie aktywności czynników wzrostowych oraz poprawia ukrwienie nerek

- nie obserwuje się wzrostu stężenia bradykininy

- nie wywołują kaszlu

- zmniejszenie lepkości krwi

- odznaczają się wysoką skutecznością w leczeniu nadciśnienia tętniczego i stosowane są w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym

- dobra tolerancja

- wpływ na regresję powikłań narządowych nadciśnienia tętniczego i zmniejszenie częstości epizodów sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności

- sartany mogą zapewniać pełniejszą blokadę układu renina-angiotensyna niż inhibitory konwertazy angiotensyny

Antagoniści receptora angiotensynowego AT1

DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE	CZĘSTOŚĆ (%)
Bóle głowy	0.3-14.1
Zakażenia dróg oddechowych	1.9-8.0
Zawroty głowy	0.2-5.5
Uczucie zmęczenia	1.4-4.0
Kaszel	0.7-10.0
Biegunka	0.7-3.0
Mdłości	0.2-1.8

Przeciwwskazania:

• Ciąża

• Obustronne zwężenie tętnic nerkowych i zwężenie tętnicy nerkowej jednej nerki

• U kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji ze względu na możliwość zajścia w ciążę

LEK	DAWKOWANIE (p.o)
eprosartan	400-800mg 1xdziennie lub w 2 dawkach podzielonych
Irbesartan	150-300mg 1xdziennie
Losartan	25-100mg 1xdziennie lub w 2 dawkach podzielonych
Telmisartan	20-80mg 1xdziennie
Walsartan	80-320mg 1xdziennie

Antagonizm wobec kanałów wapniowych

1. Swoisty

1. Pochodne fenyloalkiloaminy

1. I generacja - werapamil

2. II generacja - allopamil, gallopamil

2. Pochodne benzotiazepiny

1. I generacja - diltiazem

2. II generacja - klentiazem

3. Pochodne dihydropirydyny

1. I generacja - nifedypina (K)

2. II generacja - nitrendypina (K), amlodypina (K), felodipina (D), nimodipina (K)

2. Nieswoisty

1. Cinnarizyna, flunarizyna

Działanie antagonistów wapnia na mięsień sercowy i naczynia krwionośne

	nifedypina	Werapamil	diltiazem
opór tętnic wieńcowych	↓↓↓	↓	↓
Opór naczyń obwodowych	↓↓↓	↓	↓
Ciśnienie krwi	↓↓	↓	↓
Częstość akcji serca	↑	↓	↓
Przewodnictwo A-V	0	↓	↓↓
Kurczliwość serca	0	↓↓	↓

Antagoniści wapnia

• Efekt hipotensyjny wywołują poprzez zmniejszenie napływu jonów wapnia do komórki (kanały L) - spadek napięcia mięśni gładkich w ścianach naczyń

• Rozszerzenie naczyń systemowych - zmniejszenie oporu naczyniowego

• Działanie diuretyczne oraz nefroprotekcyjne

• Alternatywa wobec antagonistów rec. Β - adrenergicznego (stany bronchospastyczne)

• W terapii nadciśnienia tętniczego należy preferować pochodne dihydropirydyny długodziałające

• Szczególne znaczenie pochodnych dihydopirydyny w terapii:

• Osób w podeszłym wieku

• Pacjentów z izolowanym nadciśnieniem skurczowym

• Pacjentów z zespołem metabolicznym

• Chorych z cukrzycą

• Pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc lub astmą

• Możliwość monoterapii, jak też leczenia skojarzonego

• Udowodnione korzystne działanie - zmniejszenie częstości udarów (40%) i incydentów naczyniowo-sercowych (30%)

• Skuteczne działanie hipotensyjne, neutralność metaboliczna, korzystny wpływ na strukturę serca i naczyń oraz działanie p/miażdżycowe

• Umiarkowane działanie moczopędne

• Szczególnie korzystne jest łączenie antagonistów wapnia z inhibitorami konwertazy angiotensyny

Działania niepożądane antagonistów wapnia

Działanie niepożądanie	werapamil	diltiazem	nifedypina
Układ sercowo - naczyniowy
Hipotonia	+	+	++
Zaczerwienienie skóry	+	-	++
Ból głowy	+	+	++
Obrzęk kostek	+	+	++
Kołatanie serca	-	-	+
Zaburzenia przewodnictwa	++	+	-
Bradykardia	++	+	-
Układ pokarmowy
Nudności	+	+	+
zaparcia	++	+	-

Antagoniści kanału wapniowego

Amlodypina	2.5-10mg 1x dziennie
Diltiazem	30-60mg 3x dziennie (preparat o natychmiastowym uwalnianiu) 120-480mg 1x dziennie (preparat o przedłużonym uwalnianiu)
Felodypina	5-10mg 1x dziennie
Isradypina	2.5-10mg 1x dziennie lub 10mg w 2 podzielonych dawkach
Lacydypina	4-6mg 1x dziennie
Nifedypina	10-20mg 1x dziennie (max. 20mg 2x dziennie)
Werapamil	120-480mg 1x dziennie lub w 3-4 podzielonych dawkach 120-240mg 1-2x dziennie (preparat o przedłużonym uwalnianiu)

Leki blokujące rec. α1 - adrenergiczne

• Selektywni antagoniści rec. α1 - adrenergicznego:

• Prazosyna

• Doksazosyna

• Terazosyna

• Niewielkie znaczenie w terapii nadciśnienia tętniczego

• Bardzo korzystny profil metaboliczny

• Redukcja stężenia lipidów

• Wzrost wrażliwości na insulinę

• Możliwość monoterapii lub terapii skojarzonej

• Selektywni antagoniści dodatkowo umożliwiają zahamowanie NA w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego

• Nieselektywne α1-2 - adrenolityki (fentolamina) stosowane wyłącznie w farmakoterapii guza chromochłonnego

• Działania niepożądane: hipotonia ortostatyczna, rozszerzenie naczyń skóry, uwalnianie histaminy, impotencja

Leki hamujące aktywność układu współczulnego - ośrodkowy punkt uchwytu

Leki sympatolityczne

- leki blokujące neuron adrenergiczny

• Klonidyna

• Metyldopa

• Rezerpina

KLONIDYNA

• Silny agonista rec. α2 - adrenergicznych

• Słaby agonista rec. α1 - adrenergicznych

Wskazania:

Nadciśnienie tętnicze

Działania niepożądane:

• Hipotonia ortostatyczna

• Bradykardia

• Senność

• Obrzęki

• Suchość w ustach

Interakcje:

• Zwolnienie akcji serca u pacjentów leczonych β-adrenomimetykami

• Klonidyna + rezerpina powoduje senność i stany depresyjne

METYLDOPA

Kompetycyjny antagonista DOPA (3,4-dihydroksyfenyloalanina) w przebiegu syntezy NA - zakłóca syntezę amin katecholowych, powodując powstanie „fałszywego przenośnika” α-metylonoradrenaliny, która słabiej niż NA pobudza rec. α1 - adrenergiczne oraz jest silnym agonistą rec. α2 - adrenergicznych

Wskazania:

Nadciśnienie ustalone np. w późnej ciąży

Działania niepożądane:

Hipotonia ortostatyczna, senność, stany depresyjne, obrzęki, uszkodzenie wątroby i nerek

REZERPINA

Wskazania:

Ciężkie postacie nadciśnienia tętniczego

Działania niepożądane:

• Hipotonia ortostatyczna, senność

• Spadek przesączania w kłębuszkach nerkowych

• Zaburzenia ejakulacji

• Czynnościowa przewaga układu przywspółczulnego, stąd zwolnienie akcji serca, uczynnienie choroby wrzodowej

Interakcje:

• Zapaść naczyniowa po zastosowaniu znieczulenia ogólnego

• Nasilenie hipotensyjnego działania w skojarzeniu z pochodnymi hydrazynoftalazyny

• Synergizm z lekami β-adrenolitycznymi

• Nasilona toksyczność glikozydów nasercowych

Przyczyny niedostatecznej kontroli ciśnienia

Ze strony lekarza:

• Suboptymalna terapia

• Nierozpoznane nadciśnienie wtórne

• Efekt „białego fartucha”

• Nadciśnienie oporne

Ze strony pacjenta:

• Brak świadomości choroby

• Nie przyjmowanie leków przez chorego

• Brak zmian stylu życia, otyłość

• Obecność innych chorób

• Przyjmowanie środków (NLPZ, sól, alkohol) o działaniu przesyjnym

Ze strony leków:

• Siła działania hipotensyjnego- monoterapia

• Działania niepożądane

• Częstość dawkowania, trudne schematy dawkowania

• Dostępność
  

Suchość w ustach

α- metylodopa

klonidyna

moksonidyna

rylmenidyna

Receptor α2 -adrenergiczny

Rec. imidazolowy

Jądro pasma samotnego

Przednio-boczna część rdzenia przedłużonego

Jądro miejsca sinawego

ślinianiki

Zahamowanie aktywności nerwów współczulnych

Zahamowanie uwalniania NA

Rozkurcz naczyń krwionośnych - hipotensja

sedacja

---