Patologia 24. SUTEK

ZABURZENIA ROZWOJOWE

ZAPALENIE I ZMIANY WSTECZNE

Ostre (ropne) zapalenie

Okołoprzewodowe zapalenie

Zapalenie plazmatycznokomórkowe

Martwica tkanki tłuszczowej

Rozstrzenie (rozszerzenie) przewodów wyprowadzających

Ziarniniakowe zapalenie zrazików

Gruźlica

Sarkoidoza

Zapalenie silikonowe

ZMIANY WŁÓKNISTO - TORBIELOWATE

CHOROBY PROLIFERACYJNE

Gruczolistość włókniejąca

Gwiaździsta blizna

Rozrost nabłonka

NOWOTWORY

Nowotwory nabłonkowe

Rak sutka

Rak przedinwazyjny

Rak śródprzewodowy

Rak zrazikowy przedinwazyjny

Rak inwazyjny (naciekający)

→Rak przewodowy inwazyjny (bliżej nieokreślony)

→Rak zrazikowy inwazyjny

→Rak rdzeniasty

→Rak cewkowy

→Rak śluzowtwórczy

→Rak brodawkowaty

→Rak Pageta

Brodawczak śródprzewodowy

Brodawczakowatość kwitnąca brodawki sutka

Nowotwory nienabłonkowe złośliwe

Mięsaki

Chłoniaki

Nowotwory nienabłonkowe łagodne

Nowotwory mezynchymalno - nabłonkowe

Włókniako-gruczolak

Guz liściasty

SUTEK MĘSKI

Rak sutka męskiego

Ginekomastia

Sutek (mamma), czyli gruczoł mlekowy (glandula lactifera) lub sutkowy (glandula mammalia) jest to zmodyfikowany gruczoł potowy pokryty skórą i tkanką podskórną. Gruczoł sutkowy nieczynny (nie wytwarzający mleka) zbudowany jest z 15 - 25 płatów oddzielonych od siebie przegrodami z tkanki łącznej i tłuszczowej. Każdy płat jest zaopatrzony w jeden przewód mlekonośny (wyprowadzający), uchodzący na brodawce sutkowej. Przewód wyprowadzający dzieli się na przewody segmentalne, subsegmentalne, a te na małe przewody zewnątrz - i wewnątrz zrazikowe. Od przewodów wewnątrz zrazikowych odchodzą lite, nieczynne zawiązki cewek gruczołu otoczone komórkami mioepitelialnymi. Końcowy przewodzik śród- i zewnątrz zrazikowy wraz z należącymi do niego zawiązkami cewek gruczołowych zwany jest w piśmiennictwie anglojęzycznym końcową jednostką przewodowo - zrazikową (Ang. terminal duct lobular unit -TDLU). Stanowi ona podstawową jednostkę morfologiczną a jednocześnie czynnościową sutka. Sutek dojrzałej płciowo kobiety zbudowany jest z kilkunastu płatów, z których każdy ma oddzielny przewód wyprowadzający.

Wewnątrz zrazików struktury nabłonkowe otoczone są wyspecjalizowaną, luźną tkanką łączną wrażliwą na wpływy hormonalne, bez włókien elastycznych. Dopiero większe przewody otoczone są tkanka łączną zawierającą włókna elastyczne. Na początku menarche w wyniku proliferacji odcinków dystalnych rozgałęziających się przewodów powstają zraziki.

Brodawka i areola są pokryte nabłonkiem wielowarstwowym płaskim. który wnika do ujścia przewodów mlecznych. Wewnętrzna część przewodów i cały system przewodów i zrazików wyścielony jest dwuwarstwowym nabłonkiem, którego wewnętrzną warstwę stanowią komórki nabłonka posiadające cechy wydzielania i wchłaniania. Warstwę zewnętrzną, w pobliżu błony podstawnej stanowią komórki mioepithelialne. Podścielisko sutka zbudowane jest z gęstej tkanki łącznej włóknistej i tkanki tłuszczowej.

Sutek podlega wpływom hormonalnym w czasie cyklu miesiączkowego. Po owulacji pod wpływem estrogenów i progesteronu wzrasta stopień proliferacji komórek zrazików, zwiększa się liczba cewek w zraziku, a podścielisko zrazików ulega zmianom obrzękowym. U wielu kobiet zmiany te wywołują uczucie obrzmienia, pełności sutków przed menstruacją. W czasie menstruacji następuje obniżenie poziomu estrogenów i progesteronu, co powoduje apoptozę komórek nabłonkowych. Jednocześnie cofają się zmiany obrzękowe i zraziki wracają do pierwotnej wielkości.

Pełne morfologiczne i czynnościowe dojrzewanie sutka ma miejsce w ciąży. Zwiększa się średnica, liczba i długość odgałęzień przewodów a z przewodów końcowych rozwijają się bardzo liczne pęcherzyki wydzielnicze wyścielone jednowarstwowym nabłonkiem walcowatym lub sześciennym. W trzecim trymestrze ciąży w cytoplazmie komórek tego nabłonka widać pęcherzyki wydzielnicze zawierające lipidy. Po zatrzymaniu laktacji następuje zanik części zrazików i związane z tym zmniejszenie objętości sutka. Wraz z upływem czasu zraziki, przewody i podścielisko ulegają dalszemu zanikowi tak, że u osób w podeszłym wieku pozostają tylko przewody i nieliczne zraziki. W miejscu gęstej tkanki łącznej włóknistej podścieliska łącznotkankowego widać tkankę tłuszczową. Ponieważ większość zmian patologicznych w sutku ma w obrazie mammograficznym dużą gęstość, są one dobrze widoczne na tle małej gęstości tkanki tłuszczowej w sutkach osób starszych.

ZMIANY PATOLOGICZNE

Większość zmian patologicznych sutka to zmiany niezłośliwe. Niektóre tylko wspominamy, natomiast szerzej omówimy te z nich, które odgrywają dużą rolę w diagnostyce różnicowej z rakiem sutka, albowiem rak sutka jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet. Zmiany łagodne sutka mają postać zmian zapalnych, wycieku z brodawki, guzków, które można zbadać palpacyjnie lub zmian widocznych tylko w mammografii. Spośród kobiet badanych w gabinecie chirurgicznym najwięcej, bo około 40% zgłasza się z powodu zmian włóknisto torbielowatych sutka (laesiones fibroso-cysticae mammae; morbus fibroso - cysticus mammae), 7% z łagodnym nowotworem (fibroadenoma), około 10% z rakiem sutka a około 30% nie ma zmian chorobowych w sutku.

ZABURZENIA ROZWOJOWE.

Do zmian wrodzonych zaliczamy niedorozwój (hypoplasia) lub brak jednej lub obu piersi (amastia), nadmierny rozrost sutków (macromastia), który może być młodzieńczy lub ciążowy (występuje u mniej niż 0,01% ciężarnych,. Bardzo wcześnie po zajściu w ciążę) oraz ektopię (odszczepienie) tkanki sutka (ectopia mammae). Ektopia sutka występuje w dwóch postaciach: jako nadliczbowe sutki i brodawki oraz jako mamma aberrans, czyli tkanka sutka umiejscowiona w pobliżu, ale poza anatomicznym zasięgiem sutka np. w jamie pachowej. Jeżeli w takiej tkance powstają zmiany patologiczne (np. fibroadenoma) diagnostyka różnicowa obejmuje powiększone węzły chłonne tej okolicy. Z drugiej strony tkanka sutka może czasem sięgać aż do jamy pachowej. Ma to znaczenie przy wykonywaniu profilaktycznej mastektomii gdyż w takim przypadku zmniejsza ona, ale nie eliminuje całkowicie ryzyka wystąpienia raka.

ZAPALENIA I ZMIANY WSTECZNE

Zapalenia sutka dzielimy na ostre i przewlekłe. Zapalenia są związane z okresem karmienia, ze zmianami w okolicy brodawki, rzadko z obecnością guza przysadki typu prolactinoma. Występują też zapalenia ziarniniakowe oraz zmiany w wyniku uszkodzenia tkanek sutka.

Ostre (ropne) zapalenie sutka (mastitis acuta; mastitis purulenta; mastitis puerperalis).

Występuje przede wszystkim we wczesnym okresie laktacji. Bakterie typu Staphylococcus aureus lub Streptococcus przenoszone przez noworodka, którego jama nosowo - gardłowa została zakażona w szpitalu, wnikają zwykle przez szczelinowate pęknięcia brodawki. Rozwojowi zapalenia sprzyja zaleganie wydzieliny w sutku. Przy spóźnionym leczeniu antybiotykami może się wytworzyć ropień. Po okresie karmienia ostre zapalenie sutka występuje rzadko.

Okołoprzewodowe zapalenie sutka (mastitis periductalis).

Zapalenie to nie ma związku z laktacją. Jest ono też znane jako nawracający ropień okołobrodawkowy (abscessus subareolaris recurrens) lub metaplazja płaskonabłonkowa przewodów mlecznych (metaplasia planoepithelialis ductuum lactiferum). Występuje w większości u kobiet palących papierosy co przemawia za uszkadzającym wpływem palenia na nabłonek zatok mlecznych. Klinicznie stwierdza się bolesne zgrubienie pod otoczką brodawki z widocznym rumieniem.

Obraz mikroskopowy. Nabłonek wielowarstwowy płaski rogowaciejący zbyt głęboko tapetuje zatoki, do których uchodzą przewody wyprowadzające brodawki. Z powodu gromadzących się złuszczonych zrogowaciałych komórek nabłonkowych dochodzi do rozszerzenia a następnie pęknięcia ściany przewodów z następowym przewlekłym i ziarniniakowym zapaleniem w tkankach stanowiących przewody.

Znaczenie kliniczne. Po wycięciu i drenażu zwykle występują nawroty, później przetoki otwierające się na brzegu otoczki brodawki. W końcowym etapie dochodzi do wytworzenia blizny z wciągnięciem brodawki sutkowej. (Ważne w różnicowaniu z wciągnięciem brodawki z powodu raka!). Lepsze wyniki daje wycięcie zajętego przewodu razem z przetoką.

Zapalenie plazmatycznokomórkowe sutka (mastitis plasmocellularis).

Jest to przewlekłe zapalenie (uważane przez niektórych za odmianę mastitis periductalis). Pojawia się w różnym - zwykle długim - okresie czasu po laktacji. We wczesnej fazie występuje ból, zaczerwienie, obrzęk oraz wyciek z brodawki sutka. Po ustąpieniu objawów ostrego zapalenia pozostaje guzowate zgrubienie, utrzymuje się wyciek z brodawki i może dojść do wciągnięcia brodawki. Zwykle towarzyszącym objawem są powiększone węzły chłonne pachowe.

Obraz mikroskopowy. Widoczna jest hiperplazja nabłonka przewodów oraz obfity naciek z komórek plazmatycznych dookoła przewodów i zrazików. Zmianom tym może towarzyszyć naciek z histiocytów czasem o charakterze ziarniniakowym.

Znaczenie kliniczne. We wczesnej fazie zapalenie to wymaga różnicowania z carcinoma inflammatorium (obrzęk, zaczerwienienie). Utrzymujące się guzowate zgrubienie można mylnie ocenić badaniem palpacyjnym jako raka (twardy naciek, wciągnięcie brodawki). Również mammograficzny obraz może symulować raka szczególnie, gdy widoczne są mikrozwapnienia. Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa może ułatwić rozpoznanie. W rozmazach cytologicznych występują bardzo liczne plazmocyty i histiocyty.

Martwica tkanki tłuszczowej sutka (necrosis telae adiposae mammae; steatonecrosis; lipogranuloma. Ang. fat necrosis).

Zmiana ta jest ograniczonym ogniskiem martwicy tkanki tłuszczowej sutka z obecnością przewlekłego odczynu zapalnego wokół. Najczęstszymi przyczynami są radioterapia i zabiegi chirurgiczne. Może też powstać w wyniku urazu, najczęściej u otyłych kobiet i u kobiet z obwisłymi sutkami zarówno u dziewcząt jak i kobiet dojrzałych. Zwykle stwierdza się mały, bezbolesny, twardy, dość dobrze odgraniczony guz (średni rozmiar około 2cm), skóra nad guzem może być zaciągnięta i pogrubiała. Mammograficznie widać zwykle nieostro odgraniczoną zmianę z obecnością „spikuli” i mikro- lub makrozwapnień.

Obraz makroskopowy. Początkowo widać ognisko krwotoczne i martwicę rozpływną tkanki tłuszczowej. W części centralnej może powstać jama zawierająca gęsty płyn i zmienione martwiczo fragmenty tkanki tłuszczowej. Ostatecznie pozostaje guzek o nieregularnym obrysie, na przekroju szaro - białawy z czerwonymi ogniskami .

Obraz mikroskopowy. Widać martwicę tkanki tłuszczowej otoczoną przez lipofagi (makrofagi obładowane tłuszczem) i neutrofile oraz zmiany krwotoczne. Na obwodzie tej zmiany znajduje się warstwa tkanki łącznej z naczyniami krwionośnymi i naciekami z histiocytów, limfocytów i komórek plazmatycznych. Z biegiem czasu w części centralnej zmiany pozostają lipofagi, kryształy lipidów, komórki olbrzymie wielojądrowe typu ciał obcych oraz złogi hemosyderyny. Mogą też odkładać się role wapnia (wapnienie dystroficzne). Końcowym efektem tych przeobrażeń jest torbiel z nawapnieniami (charakterystyczny obraz mammograficzny) lub ognisko bliznowatej tkanki łącznej o nieregularnym zewnątrz obrysie z obecnością mikrozwapnień.

Znaczenie kliniczne. Ze względu na podobne cechy kliniczne i mammograficzne martwicę tkanki tłuszczowej należy przede wszystkim różnicować z rakiem sutka. Rozstrzyga badanie histologiczne usuniętej zmiany.

Rozstrzenie (rozszerzenie) przewodów wyprowadzających sutka (ductectasiae mammae).

Etiologia tej choroby jest niejasna. Przypuszcza się, że rozszerzenie przewodów, które występuje u kobiet głównie między 40 - 70 rokiem życia, jest związane z zanikiem i inwolucją struktur wydzielniczo - przewodowych sutka, co prowadzi do zastoju wydzieliny i przenikania lipidów przez ścianę przewodów. To z kolei wywołuje okołoprzewodowy odczyn zapalny. Nie można wykluczyć, że przyczyną szkliwienia, obliteracji i rozszerzenia przewodów jest zapalenie okołoprzewodowe. W każdym razie, w odróżnieniu od fibrosis periductalis, nie stwierdzono związku rozstrzeni przewodów z paleniem papierosów. W niektórych przypadkach w rozwoju rozstrzeni przewodów może odgrywać rolę hiperprolaktynemia.

Wczesnym objawem jest powtarzający się wyciek z brodawki sutka, żółtawy lub brązowy. W połowie przypadków można w nim znaleźć krwinki czerwone. Rzadko występuje zaczerwienienie i ból. W późniejszym okresie pojawia się nieregularne, o nieostrych granicach, guzowate czasem bolesne zgrubienie pod brodawką. Skóra nad zmianą może być zaciągnięta a brodawka wciągnięta w związku z włóknieniem okołoprzewodowym i obkurczaniem się tkanki łącznej włóknistej.

Obraz makroskopowy. Na przekroju widać rozszerzone przewody, które zawierają gęstą ziarnistą wydzielinę zwykle koloru żółtawego, białego lub brązowego. Ściany przewodów są pogrubiałe. Można zauważyć zwapnienia.

Obraz mikroskopowy. Wewnątrz rozszerzonych przewodów widać eozynochłonny, bezpostaciowy lub ziarnisty, białkowy materiał, komórki piankowate (histiocyty, makrofagi) zwane też komórkami siary (cellulae colostri) oraz złuszczone komórki nabłonkowe. Dodatkowo można znaleźć kryształy cholesterolu i złogi wapnia. Niektóre histiocyty zawierają ceroid (ochrocyty) posiadający właściwości autofluorescencyjne. Komórki piankowate i ochrocyty widoczne są również w przetrwałym częściowo nabłonku przewodów oraz w otaczającym je podścielisku. Zarówno ściany przewodów jak i tkanki około przewodowe są intensywnie nacieczone głównie przez limfocyty z mniejszym udziałem histiocytów i komórek plazmatycznych. Pęknięcie ściany przewodu z wydostaniem się zawartości na zewnątrz zwiększa odczyn zapalny w otoczeniu czasami z wytworzeniem ropnia (abscessus). W niektórych przypadkach może powstać ziarniniak cholesterolowy (granuloma cholesterolicum) utworzony przez makrofagi i komórki olbrzymie typu ciał obcych fagocytujące kryształy cholesterolu, otoczone przez limfocyty, komórki plazmatyczne i tkankę łączną włóknistą. Następstwem zmian zapalnych wokół przewodów jest włóknienie około przewodowe (fibrosis periductalis) oraz hyperelastosis lub zwężenie albo całkowite zamknięcie światła przewodów przez ziarninę (mastitis obliterans).

Znaczenie kliniczne. Obraz mammograficzny i badanie kliniczne może imitować raka sutka. Rozpoznanie ustala się badaniem histologicznym wyciętej zmiany.

Ziarniniakowe zapalenie zrazików sutka (mastitis lobularis granulomatosa; lobulitis granulomatosa).

Choroba ta występuje u kobiet, które rodziły średnia wieku 33 lata. Etiologia nieznana. Ziarniniakowe oraz okołozrazikowe zapalenie sugeruje odczyn komórkowy na obecność antygenów zawartych w wydzielinie lub komórek zrazika. Choroba ta występuje też częściej u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne. Przypuszcza się, że powodują one hiperplazję przewodzików doprowadzając do ich zatkania przez złuszczające się w nadmiarze komórki nabłonkowe z następowym rozdęciem światła przewodzików i odczynem okołozrazikowym.

Obraz makroskopowy. Typowo stwierdza się twarde guzowate zgrubienie tkanki sutka, nieostro odgraniczone od pozostałego miąższu. Zmiany te mają średnicę kilku cm i występują zwykle poza okolicą okołobrodawkową. Zwykle nie ma wycieku z brodawki sutka.

Obraz mikroskopowy. Stwierdza się ziarniniakowe zapalenie zrazików i okolicy okołozrazikowej. Ziarniniaki zbudowane są z komórek nabłonkowatych, komórek olbrzymich wielojądrowych, limfocytów i komórek plazmatycznych. Zmianom tym rzadko mogą towarzyszyć mikroropnie i ogniska martwicy tkanki tłuszczowej.

Znaczenie kliniczne. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić gruźlicę, sarkoidozę, chorobę kociego pazura a szczególnie raka piersi.

Gruźlica sutka (tuberculosis mammae).

Obecnie w Polsce jest schorzeniem rzadkim. W wyniku rozsiewu krwiopochodnego, postać narządowa gruźlicy może występować w sutku jako odosobniony guz o nieregularnym obrysie z obecnością martwicy serowatej, jamistym rozpadem, obecnością przetok i włóknieniem. Rozpoznanie można ustalić biopsją aspiracyjną cienkoigłową.

Sarkoidoza sutka (sarcoidosis mammae)

Może wystąpić w przebiegu uogólnionej sarkoidozy, zwykle u kobiet w drugiej i trzeciej dekadzie życia. W sutku stwierdza się twardy guz o nieregularnym obrysie. Mogą mu towarzyszyć powiększone węzły chłonne pachowe, co budzi podejrzenie raka. Na ogół jednak zmiany w sutku występują u chorych z już ustalonym rozpoznaniem sarkoidozy.

W diagnostyce różnicowej ziarniniakowych zapaleń sutka (mastitis granulomatosa) należy uwzględnić: gruźlicę (tuberculosis), brucellozę (brucellosis), trąd (lepra), guzek reumatoidalny (nodulus rheumatoideus), zapalenie grzybicze i pasożytnicze.

Zapalenie silikonowe sutka (mastitis siliconica) oraz ziarniniaki silikonowe sutka (granuloma siliconicum mammae).

Silikon, czyli polimer dimetylsiloxanu występuje w postaci stałej, płynnej i jako żel. W latach sześćdziesiątych i siedemdziesiątych wstrzykiwano silikon do sutka, następnie wprowadzono implanty silikonowe, które zbudowane są z torebki silikonowej wypełnionej solą fizjologiczną lub żelem silikonowym. Stosowane są one jako protezy po operacji radykalnej sutka lub w celach zwiększenia objętości piersi. Jednak silikon przesiąka do otaczających tkanek zarówno z torebki jak i z wnętrza protezy. W odpowiedzi, tworzy się torebka włóknista otaczająca protezę, co może prowadzić do deformacji piersi i jej stwardnienia.

Obraz makroskopowy. Na przekroju twardego guza o nieregularnych obrysach widoczne są ogniskowe zwapnienia a czasem, również torbiele.

Obraz mikroskopowy. Silikon wywołuje zwykle przewlekły proces zapalny typu ziarniniaka resorpcyjnego z włóknieniem. Utworzona torebka zbudowana jest z tkanki łącznej włóknistej zawierającej grube pasma kolagenu, fibroblasty, miofibroblasty oraz włókna elastyczne. Na zewnętrznej stronie tej torebki widać nacieki z limfocytów głównie limfocytów T, plazmocytów, histiocytów oraz komórek olbrzymich wielojądrowych typu ciał obcych. Po wewnętrznej stronie stwierdza się obfity naciek z histiocytów i komórek olbrzymich wielojądrowych typu ciał obcych. W cytoplazmie histiocytów i komórek olbrzymich znajdują się kryształy lub krople silikonu. W otoczeniu mogą być widoczne makro- i mikrozwapnienia. W około połowie przypadków wewnętrzna powierzchnia torebki włóknistej tworzy brodawkowate twory wyścielone palisadowato ułożonymi komórkami fibro - histiocytarnymi przypominającymi synowiocyty (metaplasia synovialis). Po wielu latach torebka włóknista może pęknąć nawet bez zauważalnego urazu. Silikon przedostaje się wówczas do tkanek otaczających w większych ilościach. Może on też zostać przeniesiony do węzłów chłonnych pachowych, a nawet pachwinowych.

Znaczenie kliniczne. Opisano przypadki wystąpienia raka sutka po 5 - 2- latach od wstrzyknięcia silikonu lub implantacji protezy silikonowej. W USA jest około 2 mln kobiet z implantami. Jednak w badaniach epidemiologicznych nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia raka sutka u kobiet z implantami silikonowymi. Zapalenie silikonowe sutka utrudnia znacznie rozpoznanie raka w takim sutku, ponieważ występuje szereg objawów klinicznych typowych dla raka takich jak obecność guza, zaciągnięcie skóry czy wciągnięcie brodawki sutkowej. Powiększenie węzłów chłonnych pachowych związane z silikonem może sugerować przerzutowego raka. Ocena mammograficzna sutka z zapaleniem silikonowym jest również znacznie utrudniona ze względu na obecność nieregularnych zacienień i mikrozwapnień.

ZMIANY WŁÓKNISTO - TORBIELOWATE SUTKA. CHOROBA WŁÓKNISTO - TORBIELOWATA SUTKA (laesiones fibroso - cysticae mammae; morbus fibroso - cysticus mammae).

Dla określenia tych zmian powodujących występowanie w sutku wyczuwalnych, nieregularnych stwardnień, czasem bolesnych w przeszłości stosowano różne nazwy m.in.: dysplasia benigna mammae (najczęściej stosowana w Polsce), mastopathia fibroso - cystica, morbus Reclus. Określenie dysplazja jest niewłaściwe, ponieważ wielu lekarzy i chorych kojarzy je ze zmianami, przedrakowymi co w tym przypadku nie ma miejsca. Uważa się obecnie, że najbardziej odpowiednim jest określenie: „zmiany włóknisto - torbielowate”, po którym patolog powinien te zmiany dokładnie wyszczególnić np.: torbiele, zmiany włókniste. Rozróżnienie to jest istotne, ponieważ:

♦nie jest to ściśle sprecyzowana jednostka chorobowa gdyż zmiany morfologiczne są raczej wynikiem różnej, czasem krańcowej odpowiedzi sutka na stymulację hormonalną lub mogą być zaburzeniami prawidłowego rozwoju i inwolucji.

♦występujące tu zmiany mikroskopowe nie są związane ze zwiększonym ryzykiem raka sutka. Ryzyko to jest zwiększone w chorobach proliferacyjnych sutka, które omówimy dalej.

Zmiany włóknisto - torbielowate pojawiają się zwykle u kobiet od dwudziestego roku życia do okresu menopauzy. Mogą oczywiście przetrwać w sutku do późnej starości. Jest to najczęściej występująca zmiana w sutku zwykle obustronna, mikroskopowo stwierdzana u ponad 50% kobiet (badania autopsyjne). W etiopatogenezie kluczową rolę odgrywają wpływy hormonalne w szczególności bezwzględny lub względny (w stosunku do progesteronu) nadmiar estrogenów oraz zmieniony metabolizm hormonów w tkance sutka. Wyniki niektórych badań wskazują na prawdopodobieństwo zmniejszonego ryzyka zmian włóknisto - torbielowatych u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne.

Obraz makroskopowy. Na przekroju w tkance sutka widoczne są różnej wielkości torbielki wśród białawo - szarawej tkanki włóknistej.

Obraz mikroskopowy. Torbiele, metaplazja apokrynowa, włóknienie, gruczolistość prosta i mikrozwapnienia są głównymi morfologicznymi zmianami. Torbiele (cystes). Chociaż w sutku mogą występować pojedyncze torbiele, w LFC są one najczęściej liczne i różnych, poczynając od mikroskopowych rozmiarów. Zawierają mętny płyn barwy żółtawej lub brązowawej. Torbiele otoczone są gruba włóknistą ścianą i wyścielone - niekiedy tylko fragmentarycznie - spłaszczonym, nabłonkiem. Część torbieli wyścielona jest nabłonkiem z cechami metaplazji apokrynowej (metaplasia apocrinalis). Komórki takiego nabłonka są duże, wieloboczne, ze średnich rozmiarów jądrem, wyraźnym jąderkiem i obfitą kwasochłonną, ziarnistą cytoplazmą. Przypominają one morfologicznie komórki apokrynowych gruczołów potowych. Nabłonek z cechami metaplazji apokrynowej może też wyścielać nierozszerzone przewody. Nie wykazano związku metaplazji apokrynowej ze zwiększonym ryzykiem raka. Torbiele mogą pękać a ich zawartość wywołuje przewlekłe zapalenie z włóknieniem (fibrosis) w otaczającej tkance. Wśród tkanki łącznej szklisto - włóknistej widoczne są torbielki lub zraziki z cechami zaniku. W niektórych zrazikach widać zwiększoną liczbę i poszerzenie światła elementów gruczołowych, co prowadzi do zwiększenia ich rozmiarów. Takie zwiększenie rozmiarów zrazików nosi nazwę gruczolitości prostej (adenosis simplex). W ciąży mamy do czynienia z adenosis simplex physiologica. Mikrozwapnienia są zbudowane z fosforanów wapnia (dobrze widoczne w mammografii oraz mikroskopowo w skrawkach barwionych hematoksyliną i eozyną) lub oxalanów wapnia, które maja mniejszą gęstość i dlatego są trudniej zauważalne mammograficznie i mikroskopowo.

Znaczenie kliniczne. Badaniem fizykalnym w zmianach włóknisto - torbielowatych wyczuwa się nieostro odgraniczone ogniska o wzmożonej spoistości. Jednocześnie może wystąpić wyciek z brodawki sutkowej. Mammograficznie widoczne są zagęszczenia i mikro - lub makrozwapnienia. Wszystkie te zmiany mogą budzić podejrzenie raka. W takich przypadkach rozpoznanie można ustalić celowaną biopsją gruboigłową lub badaniem histologicznym wyciętej zmiany. Większe torbiele mogą być opróżnione biopsją aspiracyjną cienkoigłową. Same zmiany włóknisto - torbielowate nie są związane ze zwiększonym ryzykiem raka sutka. Ryzyko to może być zwiększone przy współistnieniu zmian proliferacyjnych sutka.

CHOROBY PROLIFERACYJNE SUTKA.

Wyróżniamy tutaj gruczolistość włókniejącą, rozrosty nabłonka (przewodów lub zrazików) oraz gwiaździstą bliznę. Choroby te związane są ze zwiększonym ryzykiem występowania raka sutka, ale stopień zwiększenia ryzyka zależy od rodzaju zmian. Rozrost nabłonka atypowy, przewodowy lub zrazikowy zwiększa to ryzyko 4 - 5 razy; rozrost nabłonkowy nie atypowy (nawet, gdy jest bardzo zaawansowany - hyperplasia florida) i gruczolistość włókniejąca są związane z 1,5 - 2 razy większym ryzykiem raka. Natomiast gwiaździsta blizna najprawdopodobniej nie niesie ze sobą większego ryzyka niż zmiany, które mogą wchodzić w jej skład. Zmiany włóknisto - torbielowate takie jak: adenosis simplex, metaplasia apocrinalis, fibrosis, cystes nie są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka. Gruczolistość włókniejąca (adenosis sclerosans)

Gruczolistość wywodzi się z TDLU. Zmiana ta charakteryzuje się zwiększoną liczbą nieregularnych, wydłużonych elementów gruczołowych wraz z towarzyszącym rozrostem podścieliska i ma budowę lobulocentryczną. Występuje zwykle u kobiet przed menopauzą (średnia wieku 30 lat). Większe zmiany mogą być wyczuwalne jako ogniska o wzmożonej spoistości, rzadko jednak przekraczają średnicę 2cm. Jeżeli jest to zmiana mała, najczęściej wykrywana bywa mammograficznie ze względu na obecność mikrozwapnień.

Obraz makroskopowy. W zależności od obrazu mikroskopowego gruczolistość może mieć postać twardego dość dobrze odgraniczonego guzka (jeżeli występuje przewaga utkania gruczołowego) lub nieostro odgraniczonej włóknistej zmiany (gdy jest dużo tkanki szklisto - włóknistej). Na przekroju zwykle nie stwierdza się ognisk martwicy ani torbieli.

Obraz mikroskopowy. Pod małym powiększeniem widać zachowaną budowę zrazikową, ale zraziki są znacznie powiększone i zniekształcone. W najbardziej obfitej w komórki postaci zwanej adenomatosis florida występuje proliferacja przewodzików oraz pęcherzyków gruczołowych tak, że liczba tych ostatnich na jeden przewodzik jest znacznie zwiększona. Wskutek nadmiernej proliferacji przewodziki i pęcherzyki są wydłużone, nieregularne i uciśnięte w części środkowej zmiany a o nieco rozszerzonym świetle na obwodzie. Hiperplazji komórek nabłonkowych wyścielających od wewnątrz przewodziki i pęcherzyki towarzyszy hiperplazja komórek mioepitelialnych na obwodzie. W adenosis sclerosans zmianom włóknisto - szklistym w podścielisku towarzyszy raczej zanik komórek nabłonkowych zrazika z zachowaniem komórek mioeptelialnych. Mogą one tworzyć lite pasma lub grupy komórek wśród włóknisto - szklistej tkanki łącznej, co niekiedy stanowi problem w diagnostyce różnicowej z rakiem. W odróżnieniu od komórek rakowych, które zawierają keratynę, w cytoplazmie komórek mioepitelialnych stwierdza się markery różnicowania mięśniowego. Diagnostykę różnicową dodatkowo utrudnia możliwość występowania raka przedinwazyjnego (carcinoma in situ) w gruczolistości. W takich przypadkach jest to zwykle rak zrazikowy (carcinoma lobulare).

Znaczenie kliniczne. Gruczolistość jest zmianą łagodną. Uważa się, że jej występowanie jest związane z niewielkim (1,7 - 2,1) wzrostem ryzyka występowania raka sutka, chociaż wyniki badań w tym zakresie są sprzeczne. Najprawdopodobniej za zwiększone nieco ryzyko w niektórych przypadkach może być odpowiedzialne jednoczesne występowanie atypowego rozrostu nabłonka (hyperplasia atypica). Jeżeli gruczolistość jest rozpoznana stereotaktyczną biopsją gruboigłową (zwaną też biopsją mikrotnącą) wskazane jest chirurgiczne wycięcie zmiany z następowym badaniem histopatologicznym. Jak wspomniano zarówno obraz kliniczny (guzowate zgrubienie), jak i mammograficzny (mikrozwapnienia) mogą budzić podejrzenie raka.

Gwiaździsta blizna (cicatrix radiata; Ang. radial scar).

Zmiany proliferacyjne, które mają nieregularny, pozaciągany, gwiaździsty kształt sprawiają trudności w diagnostyce różnicowej z rakiem zarówno w badaniu mammograficznym jak i histologicznym. Stosowana dość powszechnie nazwa radial scar jest tłumaczeniem wprowadzonego przez Hamperla w 1975 r. określenia w jęz. niemieckim strahlige Narben. Nie wiadomo jednak czy zmiany włókniste podścieliska mają charakter procesu bliznowatego (cicatrix) czy, co jest bardziej prawdopodobne stanowią część zmiany o charakterze proliferacyjnym. Z tych powodów niektórzy stosują nazwę „włókniejąca gwiaździsta zmiana” (Ang. radial sclerosing lesion; łac. laesio radiata sclerosans). Większość tych zmian jest wielkości mikroskopowej nie są więc wykrywane badaniem palpacyjnym lub mammograficznym. Zmiany te występują najczęściej między 40 - 60 rokiem życia.

Obraz makroskopowy. Zmiana widoczna makroskopowo po wycięciu przypomina małe ognisko naciekającego raka tzn. twarde o nieregularnym obrysie ognisko, od którego odchodzą blade pasma tkankowe w kierunku tkanki tłuszczowej.

Obraz mikroskopowy. Gwiaździsta blizna jest zmianą złożoną,. W jej skład mogą wchodzić rozrosty nabłonka, gruczolistość, włóknienie i torbiele. W części centralnej występuje szkliwienie i elastoza. Pod małym powiększeniem zmiana przypomina budową kwiat stokrotki. Budowa architektoniczna zrazików jest zaburzona. Część centralna jest otoczona promieniście przez struktury nabłonkowe wykazujące większy stopień rozszerzenia i hiperplazji. Przewodziki lub pęcherzyki posiadają zewnętrzną warstwę komórek mioepitelialnych. Część centralna zmiany utworzona jest przez gęstą tkankę łączną szklisto - włóknistą. Ściany przewodów otoczone są gruba warstwą włókien elastycznych. Wśród tego włóknistego podścieliska widać rozgałęziające się struktury przewodowe oraz zniekształcone pęcherzyki gruczołowe rozchodzące się promieniście na obwód gdzie znajdują się liczne przewody, torbielki i pęcherzyki. W przewodach występuje proliferacja nabłonka lub metaplazja apokrynowa. Ogniskowo można stwierdzić adenosis sclerosans. Małe przewodziki i cewki rozrzucone wśród włóknistej tkanki łącznej mogą budzić podejrzenie raka.

Zmiany kliniczne. Zmiany tego typu powinny być usunięte w całości do badania histopatologicznego bez badania śródoperacyjnego (tzw. badania mrożonego). Diagnostyka różnicowa obejmuje raki o promienistym typie naciekania a także gwiaździste blizny z ogniskami raka. Raki częściej występują w gwiaździstych bliznach o średnicy większej niż 2 cm oraz u kobiet powyżej 50 roku życia. Są to najczęściej carcinoma lobulare in situ. Czy gwiaździste blizny związane są ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka sutka jest przedmiotem kontrowersji.

Rozrost nabłonka (hyperplasia epithelialis; epithelioplasia; epitheliosis).

Rozrost nabłonka może dotyczyć przewodów (hyperplasia ductalis) lub zrazików (hyperplasia lobularis). O rozroście mówimy, gdy w wyniku proliferacji komórek wyścielających struktury gruczołowe lub zahamowania apoptozy, liczba warstw nabłonka (zwykle jedna warstwa komórek nabłonkowych i jedna - zewnętrzna, niekompletna - warstwa komórek mioepitelialnych) jest zwiększona. Rozrost nabłonka, w którym komórki i budowa architektoniczna nabłonka wykazują cechy atypowe nazywamy rozrostem atypowym (hyperplasia atypica). Histologiczna diagnostyka różnicowa rozrostów bez atypii z rozrostami atypowymi i rakiem przedinwazyjnym jest bardzo trudna. Poniżej opisane są tylko najważniejsze z szeregu subtelnych cech cytologicznych i histologicznych charakteryzujących te zmiany.

Obraz makroskopowy. Rozrost nabłonka jest zmianą mikroskopową występującą w TDLU, dlatego makroskopowo ani badaniem klinicznym nie stwierdza się zmian. Rozrost taki może natomiast występować wspólnie z innymi zmianami np. ze zmianami włóknisto - torbielowatymi sutka, które są palpacyjnie wyczuwalne.

Obraz mikroskopowy.

Rozrost przewodowy zwyczajny (hyperplasia ductalis ordinaria seu vulgaris seu regularis). Fizjologiczna hiperplazja występująca w ciąży charakteryzuje się zwiększoną liczbą pęcherzyków gruczołowych oraz zwiększoną liczbą warstw komórek je wyścielających. W rozrostach śróprzewodowych nie związanych z ciążą grubość warstwy nabłonkowej zwiększa się w różnym stopniu. Może też zamykać światło przewodów (hyperplasia florida). Zmiany mogą być wieloogniskowe występujące w różnych przewodach lub różnych miejscach tych samych przewodów. Nabłonek hiperplastyczny może wpuklać się do światła przewodów pod postacią drobnych brodawek posiadających rdzeń z tkanki łącznej z naczyniami (papillomatosis).

Rozrost przewodowy atypowy (hyperplasia atypica ductalis).

Nie ma dotychczas ogólnie zaakceptowanych kryteriów diagnostycznych dla rozrostów atypowych. Uważa się, że w tym typie rozrostu nabłonek przewodów wykazuje niektóre, ale nie wszystkie ilościowe i jakościowe cechy cytologiczne i architektoniczne niezbędne dla rozpoznania raka śródprzewodowego. Innymi słowy rozpoznaje się rozrost atypowy jeżeli w obrazie mikroskopowym widać częściowo cechy hiperplazji nabłonka wymieszane z niektórymi cechami występującymi w raku przedinwazyjnym. Zmiany te zwykle nie wypełniają całego światła przewodów i zajmują ograniczony obszar. Ogniska atypowego rozrostu nabłonka przewodów mogą być obecne w sutku, w którym stwierdzono raka naciekającego.

Rozrost zrazikowy atypowy (hyperplasia atypica lobularis).

Wewnątrzzrazikowe rozrosty nabłonkowe, które wykazują niektóre cechy raka zrazikowego in situ, ale nie są wystarczające do jego rozpoznania określa się mianem atypowego rozrostu nabłonka zrazików. Zmiany te wg jednych autorów powinny zajmować mniej niż połowę struktur gruczołowych zrazika inni uważają, że mniej niż 75% zrazika.

Znaczenie kliniczne. Zmiany proliferacyjne występują mniej więcej w połowie biopsji sutka, w których nie stwierdza się raka. Tylko w 5% - 10% przypadków są to zmiany z atypowym rozrostem nabłonka. Zwykle atypowy rozrost zrazikowy jest znaleziskiem przypadkowym, podczas gdy atypowemu rozrostowi przewodowemu prawie w 50% przypadków towarzyszą zmiany mammograficzne. Względne ryzyko wystąpienia raka u kobiet z jakimikolwiek zmianami proliferacyjnymi w sutku jest podwyższone w niewielkim stopniu w stosunku do grup kontrolnych. Ryzyko rośnie wraz ze wzrostem stopnia atypii zmian proliferacyjnych. U kobiet z atypowym rozrostem zrazikowym lub przewodowym ryzyko to jest kilkakrotnie większe w porównaniu do grup kontrolnych i zależy od wieku, w którym ten rozrost stwierdzono. W przypadku rozrostu zrazikowego ryzyko jest dodatkowo zwiększone, gdy zajęte są nie tylko zraziki, ale również przewody. W jednym sutku z rakiem może występować kilka niezależnych od siebie atypowych rozrostów przewodowych. W części tych zmian stwierdzono rozrost klonalny i niestabilność satelitarną DNA. Nie należy jednak sądzić, że każdy atypowy rozrost doprowadzi do rozwoju raka. Z piśmiennictwa wynika, że rak rozwinie się tylko u części kobiet (4% - 22%), u których stwierdzono histologicznie rozrost atypowy nabłonka. U zdecydowanej większości, wg niektórych u ponad 90% kobiet, rak rozwija się bez poprzedzającej atypowej hiperplazji. W przypadku rozrostu przewodowego atypowego ryzyko wystąpienia raka jest podobne przed i po menopazuie. Natomiast większe ryzyko wystąpienia ryzyka towarzyszy atypowemu rozrostowi zrazikowemu przed menopauzą.

NOWOTWORY

W sutku występują różnorodne nowotwory pochodzenia nabłonkowego i nienabłonkowego zarówno złośliwe jak i łagodne. Poniżej omówimy tylko najważniejsze z nich.

Nowotwory nabłonkowe

Spośród nowotworów pochodzenia nabłonkowego najistotniejsze znaczenie ma rak sutka.

Rak sutka (carcinoma mammae)

Etiologia i patogeneza. W patogenezie raka sutka odgrywają rolę czynniki genetyczne, czynniki hormonalne i czynniki środowiskowe. Rola wirusów udowodniona u myszy (wirus Bittnera), u człowieka nie została potwierdzona.

Około 5 - 10% przypadków jest uwarunkowanych genetycznie. W większości tych raków stwierdza się mutacje w genach BRCA1, BRCA2, p53, ATM. Prawdopodobnie geny te pełnią funkcję genów supresorowych i biorą udział w naprawie DNA.

Brak równowagi hormonalnej z wyraźnym nadmiarem estrogenów jest jednym z najważniejszych czynników w patogenezie raka sutka, co potwierdzają badania epidemiologiczne wskazujące na zwiększoną częstość występowania raka sutka u tych kobiet, u których tkanka sutka narażona była na wyższy poziom estrogenów i przez dłuższy okres czasu (patrz czynniki ryzyka). Komórki nabłonkowe sutka oraz komórki części raków sutka posiadają receptory estrogenowe i progesteronowe. Uważa się, że w procesie karcinogenezy oraz progresji raka odgrywają rolę wzajemne oddziaływania pomiędzy poziomem estrogenów i progesteronu we krwi, obecnością w/wym receptorów w komórkach oraz oddziaływaniem na drodze auto- i parakrynnej czynników wydzielanych przez komórki zarówno promotorów jak i inhibitorów wzrostu i różnicowania.

Szereg obserwacji wskazuje na rolę czynników środowiskowych. Np. wśród emigrantek z Japonii (gdzie zapadalność jest niska) do USA (gdzie zapadalność jest wysoka) wzrasta zapadalność na raka sutka.

Epidemiologia. W Polsce, USA i wielu innych krajach rak sutka jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet. W USA ryzyko wystąpienia raka sutka w ciągu całego życia kobiety wynosi 12.2% , czyli u jednej na osiem kobiet. W Polsce u jednej na czternaście. W 1992 r zachorowalność wynosiła w Polsce około 17% ogółu zachorowań na nowotwory złośliwe a umieralność około 14%. W 1996 roku wystąpiło w Polsce około 8500 nowych zachorowań na raka sutka a zmarło ponad 5000 kobiet z tym nowotworem. (Dla porównania w USA około 46000 zgonów rocznie). Rak sutka rzadko występuje przed 25 rokiem życia. Częstość jego występowania rośnie wraz z wiekiem. Rak sutka bardzo rzadko występuje u mężczyzn (< 1% wszystkich raków sutka).

Czynniki ryzyka:

♦Płeć. 99% raków sutka występuje u kobiet

♦Predyspozycje genetyczne. Około 5 - 10% raków sutka to raki uwarunkowane genetycznie. Ryzyko zwiększa się kilkakrotnie, jeżeli rak sutka wystąpił u krewnych pierwszego stopnia (matka, siostra, córka) szczególnie w młodym wieku. Podatność na wystąpienie raka sutka jest zwiększona u kobiet, które są nosicielkami mutacji w niektórych genach. Najczęściej dotyczy to mutacji w genach BRCA1 i BRCA2. Ryzyko zachorowania na raka sutka w wieku 80 lat przekracza 70% dla nosicielek mutacji w BRCA1 i 60% w BRCA2. Jednak tylko kilkanaście procent kobiet, z rodzinnie występującym rakiem sutka ma mutacje w tych genach. Dziedziczne mutacje genu supresorowego p53 występujące w zespole Li - Fraumeni związane są ze znacznie zwiększonym ryzykiem raka sutka, ale również białaczek, mięsaków i guzów mózgu. W wieku 50 lat ryzyko wystąpienia raka sutka u heterozygotycznych nosicielek genu ATM (ataxia teleangiectasia, 11q 22 - 23) wynosi 11%, a u kobiet z zespołem Cowdena (gen na 10q) około 30% - 50%.

♦Wiek. Rak sutka u kobiet przed 25 r życia występuje rzadko. Częstość występowania rośnie szybko w okresie rozrodczym, po menopauzie rośnie wolniej.

♦Promieniowanie jonizujące. Kobiety, które przeżyły wybuch bomby atomowej mają zwiększone ryzyko. Również terapeutyczne dawki promieniowania jonizującego zwiększają ryzyko.

♦Geografia. W USA i krajach Europy Zachodniej ryzyko zachorowania jest kilkakrotnie większe niż np. w Chinach, Japonii i Indiach.

♦Rak drugiej piersi i rak trzonu macicy.

♦Choroby proliferacyjne sutka szczególnie hyperplasia atypica.

♦Menstruacja. Ryzyko wzrasta u kobiet, które miały wcześnie pierwszą miesiączkę (menarche) i późno menopauzę, co wydłuża okres aktywności hormonalnej kobiety a w szczególności okres ekspresji tkanek sutka na estrogeny. Menarche przed 12 r. życia zwiększa ryzyko o 50% w stosunku do kobiet, które miały pierwszą miesiączkę w 15 r. życia lub później. Wycięcie jajników przed 40 r. życia zmniejsza ryzyko o 50% w porównaniu z menopauzą w 50 r. życia.

♦Porody. Ryzyko zachorowania jest wyższe u kobiet, które nie rodziły w porównaniu z kobietami, które urodziły dzieci. Nieródki, jednak, mają ryzyko podobne do kobiet, które urodziły pierwsze dziecko około 30 roku życia. Kobiety, które urodziły pierwsze dziecko po 30 r. życia mają około 2 razy większe ryzyko wystąpienia raka sutka niż te, które urodziły przed 18 r. życia. Protekcyjne znaczenie ciąży występuje dopiero po pewnym czasie po porodzie i prawdopodobnie dotyczy tylko ciąż donoszonych. Część badań sugeruje, że indukowane aborcje i poronienia naturalne mogą mieć wręcz przeciwny efekt tzn. zwiększają ryzyko raka sutka.

♦Otyłość. U kobiet po menopauzie ryzyko wzrasta w związku z syntezą estrogenów zachodzącą w tkance tłuszczowej. U kobiet otyłych przed 40 rokiem życia ryzyko jest mniejsze prawdopodobnie w związku z niższymi poziomami progesteronu w cyklu miesiączkowym oraz występowaniem cyklów bezowulacyjnych.

♦Doustne środki antykoncepcyjne.

♦Hormonalna terapia zastępcza.

♦Karmienie piersią. Najnowsze wyniki badań wskazują, że dłuższe karmienie piersią może być związane ze zmniejszonym ryzykiem raka piersi szczególnie w odniesieniu do raka występującego przed menopauzą.

♦Ćwiczenia fizyczne. Niektóre badania sugerują zmniejszenie ryzyka raka piersi u osób ćwiczących regularnie. Wiąże się to prawdopodobnie z wpływem aktywności fizycznej na cykl miesiączkowy i wydzielanie hormonów jajnika.

♦Wpływy prenatalne.

Lokalizacja i Klasyfikacja: Rak sutka występuje częściej w piersi lewej niż prawej (110:100). Raki te mogą być obustronne lub wieloogniskowe. Około 50% występuje w obrębie górnego zewnętrznego kwadrantu piersi, 10% w każdym z pozostałych kwadrantów i około 20% w części centralnej.

Uważa się, że wszystkie raki sutka (z wyjątkiem tzw. raka Pageta i niektórych rzadko występujących typów raka przewodowego) wywodzą się z końcowej jednostki przewodowo zrazikowej sutka (Ang. terminal duct lobular unit). Tak więc nazwa rak przewodowy czy zrazikowy jest czysto opisową i nie niesie ze sobą znaczenia patogenetycznego. Typ raka wyznaczają jego cechy cytoarchitektoniczne a nie jego lokalizacja w poszczególnych strukturach histologicznych piersi. Najczęstsze typy histologiczne raka sutka są wymienione w tabeli 1. Raki sutka dzielimy na raki przedinwazyjne (carcinoma praeinvasivum, carcinoma in situ) i raki inwazyjne (carcinoma invasivum) naciekające podścielisko. Rak Pageta zostanie omówiony osobno. Tzw. rak „zapalny” (carcinoma inflammatorium) jest określeniem klinicznym takiego raka, w którym komórki rakowe na dużym obszarze naciekają naczynia chłonne skóry blokując odpływ chłonki. Skóra nad takim guzem jest zaczerwieniona (rubor) okolica guza nadmiernie ucieplona (calor) i bolesna, (dolor) co przypomina zmiany zapalne, stąd nazwa. Diagnostykę różnicową między zmianą zapalną (np. ropniem sutka) a takim rakiem łatwo przeprowadzić stosując biopsję aspiracyjną cienkoigłową.

Tab.24-1. RAK SUTKA. TYPY HISTOLOGICZNE

Carcinoma in situ (15 - 30%)

Carcinoma intraductale (80%)

Carcinoma lobulare in situ (20%)

Carcinoma invasivum (70 - 85%)

Carcinoma ductale (NOS) (75 - 80%)

Carcinoma lobulare (10%)

Carcinoma tubulare et cribriforme (6%)

Carcinoma mucinosum (gelatinosum) (2%)

Carcinoma medullare (2%)

Carcinoma papillare (1%)

Carcinoma apocrinale

Carcinoma neuroendocrinale

Carcinoma clarocellulare

W nawiasie podano odsetek występowania poszczególnych typów raka. NOS = ang. not otherwise specified tzn. rak bez szczególnych (charakterystycznych) cech cytologicznych i histologicznych

Rak przedinwazyjny (carcinoma praeinvasivum; carcinoma in situ)

Przed erą mammografii odsetek rozpoznawanych raków przedinwazyjnych wynosił mniej niż 5%. W populacjach, w których stosuje się mammograficzne badania przesiewowe (Ang. screening) odsetek ten wzrósł do 30% a nawet 50% wszystkich raków. Prawie połowę mammograficznie wykrytych raków stanowią raki śródprzewodowe.

Obraz mikroskopowy.

Rak śródprzewodowy (Carcinoma intraductale, carcinoma ductale in situ)

Komórki rakowe rosną w nabłonku wyścielającym przewody sutka, mogą tapetować również zraziki (tzw. kanceryzacja zrazików), ale nie naciekają błony podstawnej nabłonka i oczywiście otaczającego podścieliska. Jest to więc klasyczny rak przedinwazyjny, który nie daje przerzutów. Histologicznie wyróżnia się pięć głównych typów raka śródprzewodowego sutka: comedocarcinoma, carcinoma cribriforme, carcinoma papillare, carcinoma solidum i carcinoma micropapillare.

Comedocarcinoma zbudowany jest z litych pól dużych komórek rakowych o dużym polimorfizmie (atypii) jąder z obecnością ognisk martwicy w środku. Często widoczne są mitozy, również patologiczne. Martwica często ulega wapnieniu (wapnienie dystroficzne), które jest widoczne w badaniu mammograficznym jako mikrozwapnienia. Martwica widoczna jest nawet makroskopowo na przekroju, jako biało-żółtawe ogniska, które przy ucisku tkanki wydobywają się ponad powierzchnię przekroju. Dookoła przewodów, w których widać utkanie raka stwierdza się włóknienie i objawy przewlekłego zapalenia. W carcinoma cribriforme komórki rakowe wewnątrz przewodów tworzą regularnego kształtu okrągłe („wysztancowane”) przestrzenie. Carcinoma papillare tworzą wewnatrzprzewodowe brodawkowate twory zbudowane z rdzenia tkanki łącznej z naczyniami włosowatymi, pokrytego komórkami rakowymi. W przewodach wypełnionych komórkami rakowymi brak komórek mioepithelialnych. W carcinoma solidum światło przewodów wypełnione jest przez lite pola komórek rakowych, bez brodawek i wolnych przestrzeni między nimi. Przewody w carcinoma micropapillare wyścielone są komórkami rakowymi, które same tworzą brodawkowate wyrośla bez towarzyszącej tkanki łącznej z naczyniami.

Wprowadzono też ocenę stopnia złośliwości (ang. grading) raków śródprzewodowych poszukując związku między obrazem histologicznym a ryzykiem wystąpienia nawrotu (wznowy) raka po operacji oszczędzającej. Zwykle dzieli się je na dwie grupy: o małej lub dużej złośliwości lub -częściej- na trzy kategorie o złośliwości małej, średniego stopnia lub dużej. O stopniu złośliwości decyduje ocena cech cytologicznych jąder komórek rakowych, stopnia anaplazji komórek, obecności mitoz oraz martwicy. Comedocarcinoma jest rakiem śródprzewodowym o dużym stopniu złośliwości z definicji.

Rak śródprzewodowy z mikroinwazją (carcinoma intraductale cum microinvasione).

Najczęściej występuje wspólnie z comedocarcinoma. Można go rozpoznać, gdy rakowi śródprzewodowemu towarzyszą ogniska naciekające podścielisko o średnicy poniżej 1mm.

Rak zrazikowy przedinwazyjny (carcinoma lobulare in situ).

RZP jest zmianą mikroskopową, nie wyczuwalną palpacyjnie, dlatego wykrywany jest na ogół przypadkowo w biopsji pobranej z innego powodu. Komórki rakowe wypełniają poszerzone pęcherzyki gruczołowe i przewodziki końcowe wewnątrz - i zewnątrz zrazikowe, co prowadzi często do zwiększenia rozmiarów całego zrazika w porównaniu ze zrazikami niezajętymi przez raka. Oprócz tego w około 70% przypadków rak zrazikowy przedinwazyjny może również rozrastać się w większych przewodzikach i przewodach. W typowej postaci, monomorficzna (tzn. zawierająca komórki morfologicznie bardzo do siebie podobne) populacja komórek charakteryzuje się raczej skąpą cytoplazmą i małym, jąderkiem, komórki rakowe nie przylegają ściśle do siebie (mała kohezja). Część komórek może posiadać w cytoplazmie wodniczki zawierające śluz, który można wykazać odpowiednimi metodami histochemicznymi (mucykarmin, błękit Alcianu - PAS). Komórki takie w środku dużej wodniczki posiadają czasem „ziarenko” wydzieliny przypominające tarczę strzelniczą. Inne komórki mają typowy wygląd komórek sygnetowatych z jedną dużą wakuolą i jądrem zepchniętym na obwód komórki. Ponieważ śródcytoplazmatyczne wodniczki ze śluzem nieczęsto występują w raku przewodowym i są właściwie nieobecne w rozrostach nabłonka przewodowego i zrazikowego, ich obecność jest ważnym kryterium diagnostycznym przedinwazyjnego raka zrazikowego.

Znaczenie kliniczne. Rak śródprzewodowy jest często zmianą wieloogniskową, występuje zwykle w jednym sutku (tylko 10% - 20% obustronnie). Może on dawać objawy kliniczne pod postacią guza lub wycieku z brodawki sutka. Mammograficznie występują mikrozwapnienia. Uważa się, że w części przypadków o niskim stopniu złośliwości histologicznej (low grade) i prawdopodobnie w większości raków śródprzewodowych o wysokim stopniu złośliwości rozwinie się rak inwazyjny. Leczenie jest chirurgiczne albo przez wykonanie amputacji prostej sutka albo przez operację oszczędzającą z następową radioterapią. Rokowanie w raku śródprzewodowym z mikroinwazją jest równie dobre jak w samym raku śródprzewodowym. Wyjątkowe przypadki raków śródprzewodowych z przerzutami w węzłach chłonnych pachowych są wynikiem przeoczenia niewielkich ognisk inwazji szczególnie w dużych, kilkucentymetrowych guzach.

Nie ulega wątpliwości, że rozpoznanie przedinwazyjnego raka zrazikowego jest związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka inwazyjnego. Kontrowersje dotyczą tylko odsetka przypadków, w których ma to miejsce. Jak wspominano, przedinwazyjny rak zrazikowy rzadko daje mikrozwapnienia w obrazie mammograficznym dlatego rozpoznawany jest nieczęsto. W 80% przypadków jest zmianą wieloogniskową. W odróżnieniu od raka śródprzewodowego jest zmianą obustronną w 50% - 70% przypadków.

Ze względu na trudności w histopatologicznej diagnostyce różnicowej między carcinoma lobulare in situ i zmianami proliferacyjnymi zrazików, w piśmiennictwie anglojęzycznym wprowadzono termin lobular neoplasia, który miałby zastąpić carcinoma lobulare in situ. Według zwolenników tej propozycji lobular neoplasia obejmowałaby zmiany proliferacyjne zrazików z różnego stopnia atypią do atypowej hiperplazji i carcinoma lobulare in situ włącznie. Nie przedstawiono dotąd przekonującego dowodu, że zarówno hyperplasia lobularis atypica jak i carcinoma lobulare in situ są związane z takim samym ryzykiem wystąpienia raka inwazyjnego (dotychczasowe dane raczej wskazują, że kobiety z carcinoma lobulare in situ mają większe ryzyko). Wprowadzenie więc nieprecyzyjnego terminu lobular neoplasia doprowadziłoby do sytuacji, w której chore z różnymi zmianami o różnym stopniu ryzyka mogłyby być klinicznie traktowane tak samo. Według P.P. Rosena termin lobular neoplasia wprowadza fałszywe wrażenie specyficzności rozpoznania zarówno u lekarza jak i pacjenta. Z podanych powyżej powodów uważamy, że rozpoznanie carcinoma lobulare in situ powinno być nadal stosowane.

Rak inwazyjny (naciekający) (carcinoma invasivum; carcinoma infiltrans)

Obraz mammograficzny. W okresie przed wprowadzeniem mammografii do lekarza zgłaszały się chore z dużymi, wyczuwalnymi palpacyjnie guzami. Raki przedinwazyjne stanowiły znikomy odsetek, zwykle związany z krwistym wyciekiem z brodawki sutka. Upowszechnienie mammografii, wprowadzenie przesiewnych badań mammograficznych i zwiększona świadomość kobiet - wszystkie te czynniki zaowocowały w ostatnim dziesięcioleciu znacznym zwiększeniem liczby wykrywanych niewyczuwalnych zmian w sutku, w których znaczny odsetek stanowią raki przedinwazyjne oraz niewielkich rozmiarów (śr. kilku mm) raków inwazyjnych. Rozpoznanie raka w obrazie mammograficznym oparte jest głównie o analizę trzech cech:

1. Zmian - zwykle bardzo dyskretnych - budowy architektonicznej sutka, które mogą być zauważalne nawet bez widocznego zagęszczenia;

2. Obecności widocznego zagęszczenia, którego obrysy są wyraźnie nieregularne (odpowiada to nieregularnemu naciekowi podścieliska sutka przez gniazda komórek rakowych na obwodzie guza) o cienkich, wnikających w zrąb sutka odgałęzieniach (tzw. spikule). Większość zmian łagodnych, np. włókniako-gruczolaki (fibroadenomata) lub torbiele (cystes) mają obrysy gładkie. Warto jednak zapamiętać, iż niektóre inwazyjne raki szczególnie carcinoma medullare i carcinoma mucinosum też mogą mieć gładki okrągły lub owalny obrys.

3. Obecności zwapnień. Drobne, liczne, nieregularne, w skupieniach lub nitkowatych rozgałęzieniach mikrozwapnienia (microcalcificationes) budzą podejrzenie raka, najczęściej raka śródprzewodowego. Sole wapnia odkładają się zwykle w ogniskach martwicy lub w wydzielinie. Większe zwapnienia (makrozwapnienia), ale też i mikrozwapnienia mogą towarzyszyć zmianom łagodnym takim jak np. martwica tkanki tłuszczowej, torbiele.

Wyżej wymienione zmiany mogą narastać w czasie na kolejnych mammografiach, ale raz stwierdziwszy te cechy nie powinno się ich obserwować w czasie tylko trzeba je zweryfikować badaniem histopatologicznym. Należy wykonać gruboigłową (mikrotnącą) biopsję kierowaną stereotaktyczną mammografią albo w takim badaniu mammograficznym wprowadzić do zmiany drut lokalizacyjny i wyciąć w całości do badania histopatologicznego. Część raków jest mammograficznie niewidoczna lub trudna do wykrycia głównie u kobiet młodych z powodu mammograficznie „gęstych” sutków lub jeżeli są umiejscowione w pobliżu ściany klatki piersiowej.

Obraz ultrasonograficzny. Ultrasonografia jest cenną metodą uzupełniającą. Pozwala na ocenę obrysów guza oraz zmian torbielowatych sutka. Często ułatwia wykonanie bac.

Objawy kliniczne. Wszystkie raki inwazyjne mają szereg wspólnych cech w badaniu klinicznym z wyjątkiem bardzo małych zmian. Są zwykle wyczuwalne pod postacią twardego bezbolesnego guza o nieregularnych obrysach, zrośniętego z tkankami otaczającymi. Guz jest nieprzesuwalny w stosunku do podłoża (powięź) lub skóry. Gdy guz umiejscowiony jest bardziej powierzchownie skóra nad guzem jest zaciągnięta tworząc dołek. Może też być pogrubiała a nacieczenie więzadeł Coopera powoduje w tych miejscach przyciągnięcie naskórka w głąb co w połączeniu z zablokowaniem lokalnego odpływu chłonki (lymphoedema) powoduje, że skóra nad guzem wygląda jak skórka pomarańczowa (peau d' orange). Jeżeli guz umiejscowiony jest w części środkowej sutka i w utkaniu guza znajduje się dużo tkanki łącznej włóknistej występuje wciągnięcie brodawki sutkowej, czasem z jednoczesnym jej uniesieniem.

U około 30% chorych w momencie ustalenia rozpoznania stwierdza się przerzuty do węzłów chłonnych. Mogą one dotyczyć różnych grup węzłów ale najczęściej występują w węzłach chłonnych pachowych (jeżeli guz umiejscowiony jest w zewnętrznych kwadrantach sutka), lub w węzłach znajdujących się wzdłuż arteria mammaria interna (przy centralnym lub przyśrodkowym umiejscowieniu guza). W części tych przypadków przerzuty znajdują się w obydwu w/wym grupach węzłów chłonnych. Rzadziej stwierdza się przerzuty w ipsilateralnych węzłach chłonnych nadobojczykowych.

Przerzuty odległe - drogą naczyń krwionośnych - występują najczęściej do płuc, kości (kręgi), wątroby, nadnerczy, mózgu, opłucnej lub otrzewnej. W dwóch ostatnich przypadkach pojawia się płyn wysiękowy w jamie opłucnej lub otrzewnej, w którym badaniem cytologicznym można stwierdzić komórki rakowe.

Obraz makroskopowy. Większość raków inwazyjnych ma postać bardzo twardego (jak kamień) wyczuwalnego guza o nieregularnych zewnętrznych obrysach, kształtu gwiazdkowatego (wyjątek stanowią carcinoma medullare i carcinoma mucinosum, które mają gładkie, okrągłe, zewnętrzne obrysy). Guzy te są ściśle związane (nieprzesuwalne względem) z tkankami otaczającymi (skóra, powięź). Przekrawanie raka sprawia wrażenie krojenia niedojrzałej gruszki. Powierzchnia przekroju jest często zaciągnięta (wklęśnięta), w części środkowej widać drobne ogniska i pasma żółtawo - kredowo - białe.

Obraz mikroskopowy. W Tab.24-1 wymieniono postacie histologiczne raka inwazyjnego. Poniżej omówimy obraz mikroskopowy oraz cechy kliniczne najważniejszych z nich.

Rak przewodowy inwazyjny; bliżej nieokreślony (BN) (carcinoma ductale invasivum; Ang. invasive ductal carcinoma not otherwise specified (NOS).

Inwazyjny przewodowy rak (BN) jest najczęściej spotykaną postacią raka sutka.

Obraz makroskopowy. Raki te występują najczęściej pod postacią twardego guza o nieregularnych obrysach jak opisano powyżej. Im więcej tkanki łącznej w utkaniu guza tym jest on twardszy. Widoczne na powierzchni przekroju kredowo białawe ogniska są wyrazem martwicy, elastozy czasem zwapnienia.

Obraz mikroskopowy. Histologicznie widać gniazda, sznury, grupy komórek rakowych a także pojedyncze komórki rakowe naciekające podścielisko sutka. Mogą tworzyć lite pola lub cewki gruczołowe o nieregularnym świetle. Cytologiczne cechy złośliwości komórek są wyrażone w różnym stopniu. Część guzów jest dobrze zróżnicowana z małym polimorfizmem komórek rakowych. W innych stwierdza się dużego stopnia anaplazję. Komórki rakowe mogą naciekać naczynia chłonne i krwionośne a także pnie nerwowe. Istnieją dwa sposoby określenia stopnia złośliwości (zróżnicowania) raka. Można oceniać tzw. jądrowy stopień złośliwości, w którym analizuje się tylko cechy cytologiczne jąder komórek rakowych. Ponieważ nie bierze się tutaj pod uwagę cech histoformatywnych guza ten sposób oceny stopnia złośliwości można zastosować do wszystkich typów histologicznych raka sutka. Najczęściej stosowanym jest trójstopniowy (mały - średni - duży stopień złośliwości) podział wg Black i wsp. Drugi sposób to ocena histologicznego stopnia złośliwości, w którym oprócz cytologicznych cech zróżnicowania raka analizie podlegają też cechy histologicznej budowy raka. Najczęściej w Polsce stosowany podział wg Blooma i Richardsona jest oceną histologicznego stopnia złośliwości, w którym bierze się pod uwagę w ocenie trzy czynniki: obecność cewek gruczołowych, stopień polimorfizmu komórek i liczbę mitoz. Każdą cechę histopatolog ocenia w skali 1 - 3, suma punktów może więc wynosić od 3 do 9. Według tego podziału ostatecznie dzielimy raki przewodowe naciekające na trzy stopnie złośliwości: I (mały, od 3 - 5 pkt.), II (średni, 6 -7 pkt.) i III (duży, 8 - 9 pkt.). Podział ten ma wyraźny związek z rokowaniem. Obecność receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR) zależy od stopnia złośliwości. Im większy stopień tym mniejszy odsetek ER i PR dodatnich guzów. Odwrotna zależność dotyczy aneuploidii.

Rak zrazikowy inwazyjny (carcinoma lobulare invasivum).

Typowa, klasyczna postać tego raka zbudowana jest z małych komórek o niewielkim polimorfizmie. Zwraca uwagę brak kohezji (komórki rakowe nie posiadają cząsteczki adhezyjnej E - cadheryny). Często występują komórki sygnetowate. Komórki rakowe układają się w długie szeregi (pojedynczo lub po dwie komórki obok siebie) określane w jęz. ang. jako “Indian files”- ścieżki indiańskie. Często komórki rakowe tworzą koncentryczne sznury dookoła prawidłowych przewodów, co sprawia wrażenie tarczy strzelniczej (ang. targetoid arrangement). Pola tkanki sutka nacieczone przez raka mogą być pooddzielane od siebie niezmienioną tkanka sutka. W około 90% przypadków naciekającemu rakowi zrazikowemu towarzyszy rak zrazikowy przedinwazyjny. Większość raków zrazikowych posiada receptory estrogenowe lub/i progesteronowe. Są to zwykle raki diploidalne. Oprócz klasycznej postaci wyróżnia się szereg dodatkowych postaci histologicznych, w których komórki rakowe posiadają inne cechy morfologiczne m.in. mogą tworzyć lite gniazda.

Znaczenie kliniczne. Raki te mogą występować wieloogniskowo w obrębie tego samego sutka a w około 20% obustronnie. Częściej niż inne postacie histologiczne dają przerzuty do otrzewnej do opon miękkich mózgu i płynu mózgowo - rdzeniowego, do jajników (zmiany podobne do guza Kruckenberga), macicy oraz do kości. Rozsiew do opon mózgowych znamionuje bardzo złe rokowanie. Podsumowując częściowo sprzeczne wyniki badań można powiedzieć, że przy uwzględnieniu stopnia klinicznego zaawansowania raka, rokowanie w inwazyjnym raku przewodowym i zrazikowym jest zbliżone.

Rak rdzeniasty sutka (carcinoma medullare mammae)

Obraz makroskopowy. Raka tego charakteryzują dwie cechy makroskopowe: wyraźne odgraniczenie od otaczającej tkanki, co widać szczególnie dobrze na przekroju oraz bardziej miękka konsystencja (stąd nazwa rdzeniasty) niż raki przewodowe inwazyjne BN. Ze względu na w/wym cechy łatwo pomylić makroskopowo tego raka z włókniako-gruczolakiem (fibroadenoma). W większych guzach mogą występować zmiany torbielowate, krwotoczne i martwica. W odróżnieniu od raków przewodowych inwazyjnych powierzchnia przekroju raka rdzeniastego uwypukla się ponad otaczającą tkankę sutka. W powiększeniu lupowym widać na przekroju wieloguzkową strukturę guza tzn. cała zmiana poprzedzielana jest pasmami tkanki łącznej na mniejsze, różnej wielkości guzki.

Obraz mikroskopowy. Konstelacja czterech cech mikroskopowych pozwala na rozpoznanie raka rdzeniastego. Są to:

♦Dobrze odgraniczony zewnętrzny obrys guza. Taki rak ma gładki brzeg sprawiający wrażenie, że guz napiera na i rozpycha otaczającą tkankę sutka (typ wzrostu rozpychający), a nie nacieka jej drobnymi gniazdami (jak w raku przewodowym).

♦Obfity naciek z limfocytów i komórek plazmatycznych zarówno na obrzeżu guza jak i wewnątrz guza w przegrodach łącznotkankowych lub pomiędzy komórkami rakowymi.

♦Syncytialny typ wzrostu raka tzn. komórki rakowe rosną w szerokich, nieregularnych, litych pasmach, w których granice międzykomórkowe są niewyraźne. Aby można rozpoznać raka rdzeniastego co najmniej 75% obszaru guza w preparacie histologicznym musi wykazywać syncycjalny typ wzrostu. Wśród litych pasm rakowych mogą występować ogniska martwicy.

♦Liczne mitozy i duży stopień atypii jąder komórek rakowych. Zwraca uwagę duży polimorfizm jąder, które są dużych rozmiarów i posiadają duże jąderka różnej wielkości i kształtu.

Część raków wykazuje niektóre, ale nie wszystkie, w/wym cechy morfologiczne. Jeżeli widoczny jest wzrost syncytialny w przynajmniej 75% oraz dwie z w/wym cech histologicznych raka rdzeniastego rozpoznaje się postać atypową raka rdzeniastego (carcinoma medullare atypicum).

Znaczenie kliniczne. Raki rdzeniaste mają lepsze rokowanie w porównaniu do raków przewodowych inwazyjnych BN (około 20% różnica 10-letnich przeżyć) pod warunkiem, że rozpoznanie opiera się ściśle na w/wym kryteriach mikroskopowych. Ma to istotne znaczenie gdyż rokowanie w postaci atypowej raka rdzeniastego i w raku przewodowym inwazyjnym BN o dużym stopniu złośliwości jest podobne a znacznie gorsze niż w „czystej postaci” raka rdzeniastego. Lepsze rokowanie u chorych z rakiem rdzeniastym pozostaje do dzisiaj zagadką albowiem raki te wykazują wiele cech złego rokowania takich jak: duży stopień histologicznej złośliwości, liczne mitozy, brak ER i PR (są one obecne w <10% przypadków), akumulację białka p53, aneuploidię. Przypuszcza się, że mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów w tym raku może być związane z ekspresją cząsteczek adhezyjnych na komórkach raka, czego morfologicznym odzwierciedleniem jest syncycjalny i rozpychający typ wzrostu.

Rak cewkowy (carcinoma tubulare).

Jest to dobrze zróżnicowany rak, o dobrym rokowaniu występujący u kobiet młodszych niż pozostałe raki sutka. Średnia wieku wynosi około 44 -49 lat. Raki cewkowe stanowią kilka procent inwazyjnych raków sutka. Raki te mogą występować obustronnie lub wieloogniskowo w jednym sutku. Mają zwykle małe rozmiary (około 80% ma średnicę nie większą niż 10mm). Stanowią aż 7 - 8% mammograficznie rozpoznanych raków.

Obraz makroskopowy. Na przekroju zmiana ma wyraźny nieregularny, gwiaździsty obrys. Cecha ta z jednej strony ułatwia wykrycie w obrazie mammograficznym z drugiej strony wymaga różnicowania z gwiaździstą blizną.

Obraz mikroskopowy. Rak ten zbudowany jest z małych cewek gruczołowych utworzonych przez jedną warstwę komórek rakowych. Część apikalna komórek rakowych często wykazuje obraz morfologiczny typowy dla wydzielenia apokrynowego. Zwraca uwagę nieregularny kształt cewek gruczołowych. Obrysy cewek mogą mieć kątowe zagięcie np. kształtu trójkątnego. Cewki te nie są od zewnątrz otoczone przez komórki mioepitelialne. Nieobecność komórek miopeitelialnych jest ważną cechą w diagnostyce różnicowej z adenosis sclerosans, w której to zmianie widać liczne komórki mioepitelialne i centrilobularny układ elementów gruczołowych. W raku cewkowym natomiast, cewki gruczołowe, chociaż naciekają podścielisko w sposób nieregularny to jednak w całości ognisko nowotworowe ma budowę gwiazdkowatą szczególnie dobrze widoczną pod małym powiększeniem. Rakowi cewkowemu często (> 50%) towarzyszy DCIS, rzadziej LCIS. Ponad 90% tych raków posiada receptory estrogenowe i wykazuje diplodalność. W około połowie przypadków występują mikrozwapnienia, które są widoczne w świetle cewek, w podścielisku lub w DCIS.

Znaczenie kliniczne. Rokowanie w raku cewkowym jest dobre. Przerzuty do węzłów chłonnych występują tylko u około 10% chorych. W stadium T1N0 rokowanie jest bardzo dobre. Zanotowano, że po 18 latach od zabiegu operacyjnego przeżyło 100% kobiet. Ze względu na w/wym cechy w raku cewkowym powinna być raczej wykonywana operacja oszczędzająca.

Rak śluzotwórczy (śluzowaty); rak galaretowaty (carcinoma mucinosum; carcinoma gelatinosum;carcinoma colloides)

Rak ten występuje typowo u osób starszych i rośnie powoli. Stanowi on około 7% wszystkich raków sutka u osób w wieku 75 lat i starszych a tylko około 1% u kobiet młodszych niż 35 lat. W badaniu mamograficznym zwraca uwagę gładki, wyraźny dobrze odgraniczony zewnętrzny obrys guza, co może sugerować zmianę łagodną.

Obraz makroskopowy. Guz jest miękki. Na przekroju zwykle dobrze odgraniczony od tkanek otaczających. Powierzchnia przekroju śliska, śluzowata, połyskująca.

Obraz mikroskopowy. Jest to rak dobrze zróżnicowany. Jego cechą charakterystyczną jest obecność rozległych „jeziorek” śluzu, w których „pływają” komórki rakowe, które mogą tworzyć cewki gruczołowe lub małe lite gniazda. Pozakomórkowy śluz, który wnika w podścielisko sutka może stanowić nawet 80% guza. W około 3/4 przypadków występuje DCIS. Większość tych raków zawiera ER i jest diploidalna.

Znaczenie kliniczne. Rak śluzotwórczy ma dobre rokowanie, zbliżone do rokowania w raku rdzeniastym. 20-letnie przeżycie sięga 80%. Jednak tzw. późne wznowy mogą wystąpić po 10, 20 a nawet 30 latach od operacji.

Rak brodawkowaty (carcinoma papillare)

Inwazyjna postać raka brodawkowatego występuje rzadko (<1%). Makroskopowo guz jest zwykle dobrze odgraniczony, czasem nawet sprawia wrażenie otorebkowanego. Zwykle widoczne są zmiany torbielowate i wylewy krwiotoczne. Są to raki dobrze zróżnicowane, komórki rakowe tworzą struktury brodawkowate. Rokowanie jest bardzo dobre, Przerzuty do węzłów chłonnych występują rzadko i są to zwykle tzw. późne wznowy, podobnie jak w raku śluzowatym.

Rak Pageta; choroba Pageta brodawki sutkowej (carcinoma Pageti; morbus Pageti papillae mammae)

Rak Pageta jest szczególną postacią raka przewodowego sutka, w której komórki rakowe (tzw. komórki Pageta) naciekają naskórek brodawki sutka a czasem też otoczki brodawki. Zmiany te manifestują się klinicznie obecnością przewlekłego odczynu zapalnego naskórka brodawki i jej otoczki a w zaawansowanych przypadkach również otaczającej skóry, dającego obraz wyprysku z pęcherzykami i sączącymi drobnymi powierzchownymi nadżerkami. Rak ten występuje u 1-2% kobiet z rakiem sutka w wieku od 26 do 88 roku życia. Chore skarżą się na ból i swędzenie. Zmianom brodawki towarzyszy obecność tylko śródprzewodowego albo śródprzewodowego i inwazyjnego raka przewodowego sutka. W około 40% przypadków z klinicznymi objawami choroby Pageta mamografia wykrywa współistniejący guz w sutku, a w 50-60% można wyczuć guz badaniem palpacyjnym. U kobiet ze współistniejącym guzem rak przewodowy inwazyjny występuje w ponad 90% przypadków, gdy guza się nie stwierdza - w około 40%.

Obraz makroskopowy. został opisany powyżej.

Obraz mikroskopowy. Cechą charakterystyczną jest obecność komórek rakowych zwanych komórkami Pageta w naskórku brodawki i sutka. Są to komórki o obfitej jasnej cytoplazmie (większe niż keratynocyty). Jądra tych komórek wykazują cytologiczne cechy złośliwości szczególnie duże jąderka. W warstwie podstawnej naskórka komórki te tworzą gniazda a w wyższych warstwach występują raczej pojedynczo. W cytoplazmie komórek Pageta można stwierdzić obecność śluzu, Metodami immunohistochemicznymi wykazać można w cytoplazmie obecność keratyny o niskim ciężarze cząsteczkowym, a na powierzchni komórek rakowych EMA, c-erb-B2.

Jednocześnie z obecnością komórek Pageta w naskórku, w dużych przewodach wyprowadzających brodawki i/lub głębiej w sutku stwierdza się w 95% przypadków obecność raka śródprzewodowego (zwykle typu comedocarcinoma) lub również inwazyjnego. Ten ostatni jest zwykle niskozróżnicowanym rakiem przewodowym.

Znaczenie kliniczne. Rokowane w raku Pageta zależy od tego czy występuje on wspólnie tylko z rakiem śródprzewodowym tzn. przedinwazyjnym czy z rakiem inwazyjnym. W pierwszym przypadku rokowanie jest bardzo dobre (100% wyleczeń w 10 lat po amputacji sutka). Przy współistniejącym raku inwazyjnym rokowanie zależy od cech tego raka.

Inne postacie histologiczne raka sutka.

Rak z metaplazją (carcinoma cum metaplasia; rak metaplastyczny, carcinoma metaplasticum) jest to rzadko występująca postać raka sutka (<5%), w którym nabłonek rakowy (który w innych rakach sutka wykazuje cechy gruczolakoraka - ponieważ wywodzi się z nabłonka gruczołowego) ulega metaplazji. Może to być metaplazja płaskonabłonkowa lub heterologiczna (pseudomięsakowa), w której stwierdza się obecność beleczek kostnych, chrząstki lub utkania wrzecionowatokomórkowego. Metaplazja heterologiczna znamionuje gorsze rokowanie.

Oprócz postaci omówionych powyżej istnieje jeszcze szereg bardzo rzadkich typów histologicznych np. carcinoma apocrinale, carcinoma endocrinale, carcinoma secretans, carcinoma adenoides cysticum, tzw. lipid - rich carcinoma i glycogen - rich carcinoma. Są to bardzo rzadkie guzy. Zainteresowanego czytelnika odsyłamy do specjalistycznych monografii, których lista podana jest na końcu tej książki.

Ocena stopnia zaawansowania klinicznego i przebieg kliniczny.

Prawidłowa ocena stopnia zaawansowania raka ma podstawowe znaczenie dla wyboru odpowiedniego leczenia oraz określenia rokowania. Najprostszy trójstopniowy podział: chore z chorobą ograniczoną do sutka, z rozsiewem regionalnym oraz z odległymi przerzutami, okazał się niewystarczający. Powszechnie stosowany system TNM opiera się na ocenie średnicy guza (T; ang. tumor), przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (N; ang. nodes) oraz odległych przerzutów (M; ang. metastases). Dodanie literki p oznacza ocenę patomorfologiczną. Np. T1 oznacza guz * < 2cm zmierzony klinicznie, pT1 oznacza guz * < 2cm zmierzony przez patologa po wycięciu guza. Patologiczny staging jest bardziej dokładny niż ocena kliniczna. Definicje dotyczące poszczególnych cech są takie same za wyjątkiem pN1 która jest dodatkowo podzielona na 6 podgrup w zależności od liczby i rozmiarów zajętych węzłów. Dodanie literki x (np. Tx) oznacza, że danej cechy nie można ocenić. Przez regionalne węzły chłonne należy rozumieć ipsilateralne węzły pachowe i węzły Rottera (interpectoralne) oraz węzły przymostkowe. Węzły pachowe można jeszcze podzielić na węzły I poziomu (dolne; bocznie i poniżej m. pectoralis minor), II poziomu (środkowe; poza tym mięśniem) i III poziomu (górne; przyśrodkowo i ponad tym mięśniem). Analizując cechy TNM wyróżnia się 5 stopni (0 - IV) klinicznego zaawansowania choroby z dodatkowym podziałem stopnia II i III na A i B (Tab.24-2). Pięcioletnie przeżycie wynosi w stopniu 0 - 92%, I - 87%, II - 75%, III - 46%, IV - 13%. Rokownicze znaczenie klasyfikacji TNM jest oczywiste. Stanowi ona też podstawę decyzji terapeutycznych dotyczących stosowania pooperacyjnej hormono- i chemioterapii.

Tab.24-2. RAK SUTKA. STOPIEŃ ZAAWANSOWANIA CHOROBY WG. KLASYFIKACJI TNM.

Stopień	T	N	M
0	Tis	0	0
I	1	0	0
IIA	0	1	0
	1	1	0
	2	0	0
IIB	2	1	0
	3	0	0
IIIA	0	2	0
	1	2	0
	2	2	0
	3	1,2	0
IIIB	4	jk	0
	jk	3	0
IV	jk	jk	1

jk - jakikolwiek

T0 - nie można znaleźć guza pierwotnego

Tis - carcinoma in situ

T1 - guz < 2 cm; T2 - > 2 - 5 cm; T3 - > 5 cm; T4 - jk naciekający ścianę klatki piersiowej lub skórę

N0 - węzły regionalne bez przerzutów; N1 - przerzuty w ipsilateralnych ruchomych węzłach pachowych; N2 - przerzuty w ipslateralnych nieruchomych węzłach pachowych; N3 - przerzuty w ipsilateralnych węzłach przymostkowych

M0 - nie stwierdza się odległych przerzutów; M1 - przerzuty odległe, również w węzłach nadobojczykowych.

Im większy guz tym większe prawdopodobieństwo przerzutów w węzłach chłonnych. Np. mniej niż 20% chorych z guzami o średnicy mniejszej niż 1cm będzie miało przerzuty w węzłach w przeciwieństwie do ponad 30% kobiet z guzami o średnicy 2 - 3cm. Z powyższego jasno wynika ogromne znaczenie przesiewowych badań mammograficznych, którymi wykrywa się raki przedinwazyjne oraz zmiany znacznie wcześniej i dokładniej rozpoznane niż badaniem palpacyjnym. Rokowanie u kobiet z rakiem sutka bez odległych przerzutów zależy od szeregu czynników. Ocena czynników rokownicznych jest niezbędna dla właściwej stratyfikacji chorych do grup małego i dużego ryzyka wznowy choroby. Dotyczy to szczególnie chorych bez przerzutów w węzłach chłonnych, które stanowią około 66% wszystkich rozpoznanych raków sutka (w Polsce rocznie ok. 5000 kobiet). Około 70% tych chorych będzie wyleczonych samym zabiegiem operacyjnym. Nie potrzebują one systemowej pooperacyjnej chemioterapii z jej toksycznością ( i kosztami). Tylko około 30% chorych N0 będzie wymagało dalszej terapii, ponieważ występują u nich przerzuty. Jest to prawdopodobnie spowodowane tym, że część chorych operowanych pomimo braku przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych ma już rozsiane drogą krwionośną mikroprzerzuty (np. do kości, nie wykryte przed i w czasie operacji). Pozytywne węzły chłonne nie tyle są przyczyną rozsiewu komórek rakowych do krwi ile raczej są wskaźnikiem takiego stosunku gospodarz-guz, który umożliwia występowanie przerzutów. Przypomnijmy sobie, że chodzi tu nie tylko o proliferację komórek nowotworowych, ale i pobudzenie angiogenezy i zbudowanie własnego drzewa naczyniowego zaopatrzenia przerzutu i wreszcie stan immunologicznego przyzwolenia ze strony gospodarza. I właśnie do oceny prawdopodobieństwa wystąpienia wznowy stosuje się analizę czynników rokowniczych. Opisano około 60 czynników rokowniczych poczynając od wielkości i kształtu guza a na porze roku, w której guz był rozpoznany kończąc. W praktyce wykorzystuje się nie więcej niż dziesięć czynników rokowniczych. Na podstawie oceny czynników rokowniczych można określić prawdopodobieństwo wznowy, ale nie można jej przewidzieć ze 100% pewnością u poszczególnych chorych.

Czynniki rokownicze

Czynniki rokownicze można podzielić na dwie zasadnicze grupy: czynniki prognostyczne oraz czynniki predykcyjne. Czynniki prognostyczne pozwalają na ocenę ryzyka wznowy lub zgonu chorych nie poddanych systemowemu leczeniu uzupełniającemu. Są to czynniki związane z czasem przeżycia bez objawów choroby lub całkowitym czasem przeżycia. Czynniki predykcyjne umożliwiają ocenę wrażliwości na zastosowany sposób leczenia systemowego. Dobrym przykładem czynnika predykcyjnego jest stan receptora estrogenowego (ER), który pozwala przewidywać odpowiedź na leczenie hormonalne. Głównym celem stosowania czynników prognostycznych jest identyfikacja chorych, w szczególności bez przerzutów w węzłach chłonnych pachowych (N0) i z guzami o małych rozmiarach, które mają tak dobre rokowanie, że nie wymagają żadnego leczenia uzupełniającego po zabiegu operacyjnym oraz chorych, które mają tak złe rokowanie, że powinny otrzymywać systemowe leczenie uzupełniające natychmiast po operacji.

Paradoksalnie w miarę jak wykrywane i operowane są coraz mniejsze zmiany, zachodzi konieczność wykonywania coraz większej liczby badań dla ustalenia rokowania i przewidywania odpowiedzi na leczenie. Wybranie kilku najważniejszych, spośród kilkudziesięciu znanych obecnie, czynników, na których możnaby oprzeć rokowanie jest zadaniem bardzo trudnym, ponieważ rokownicze znaczenie niektórych czynników może być tylko odzwierciedleniem znacznie silniejszego działania innych (np. ER i indeks proliferacyjny).

Do znanych klasycznych czynników rokowniczych należą: typ histologiczny guza, rozmiary guza, stan węzłów chłonnych pachowych, stopień histologicznej złośliwości, indeks proliferacyjny, poziom receptora estrogenów i receptora progesteronu, wiek chorej. Chociaż dalej nazywamy te czynniki klasycznymi, w ciągu ostatniego dziesięciolecia wprowadzono do ich badania nowe narzędzia i nowe sposoby ich pomiaru. Otrzymane w ten sposób bardziej precyzyjne pomiary tych klasycznych czynników uwidoczniły jeszcze wyraźniej ich duże znaczenie rokownicze. Możnaby powiedzieć, że stare, klasyczne czynniki ukazały swą siłę związku z rokowaniem dopiero w blasku nowych metod zastosowanych do ich pomiaru. Z tych i jeszcze innych powodów nie można sztucznie podzielić czynników rokowniczych w raku sutka na stare i nowe i dlatego omówimy poniżej tylko najważniejsze z wymienionych w Tab. 24-3.

TAB.24-3. CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE I PREDYKCYJNE W RAKU SUTKA

TYP HISTOLOGICZNY RAKA ROZMIARY GUZA STAN WĘZŁÓW CHŁONNYCH PACHOWYCH STOPIEŃ HISTOLOGICZNEJ ZŁOŚLIWOŚCI (GRADE) STOPIEŃ PROLIFERACYJNY KOMÓREK RAKOWYCH PLOIDA DNA WIEK CHOREJ RECEPTORY STERYDOWE ORAZ CZYNNIKI REGULOWANE PRZEZ ESTROGENY Receptor estrogenów (ER) i progesteronu (PgR) pS2 Białka szoku cieplnego GENY SUPRESOROWE p53 p21 / WAF1 / Cip1 / Sdi 1 FENOTYPOWE MARKERY POTENCJAŁU PRZERZUTOWEGO nm23 BIOMARKERY INWAZYJNOŚCI Katepsyna D Aktywatory i inhibitory plazminogenu cząsteczki adhezyjne Receptor lamininowy (LR) E-kadheryna CD44 Vimentyna RECEPTORY CZYNNIKÓW WZROSTU EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) c-erbB-2 / HER-2 / neu ANGIOGENEZA MIKROPRZERZUTY W SZPIKU KOSTNYM BIOMARKERY PRZERZUTÓW WISCERALNYCH CZAS OPERACJI WZGLĘDEM CYKLU MIESIĄCZKOWEGO CHOREJ

Do najważniejszych typów histologicznych, które a priori mają lepsze rokowanie należą: carcinoma tubulare, carcinoma medullare, carcinoma mucinosum, carcinoma papillare. Około 60% kobiet z tymi rakami przeżyje 30 lat w porównaniu do tylko 20% chorych z rakiem przewodowym.

♦Rozmiary guza mierzone w preparacie operacyjnym są jednym z najmocniejszych czynników rokowniczych. Ryzyko nawrotu choroby lub zgonu wzrasta ze wzrostem średnicy guza. Na przykład przy średnicy <5 mm prawdopodobieństwo 5 letniego przeżycia jest równe 96% a dla chorych z guzami większymi niż 50 mm tylko 63%. Małe rozmiary guza (nawet < 10 mm) nie są jednak absolutnym wykładnikiem dobrego rokowania gdyż nawet niepalpacyjne guzy mogą dawać przerzuty. Tym niemniej pacjentki bez przerzutów w węzłach chłonnych pachowych z guzami mniejszymi niż 10 mm średnicy mają doskonałe rokowanie i nie wymagają systemowej wspomagającej terapii. Ponad 96% chorych z guzami o średnicy poniżej 2 cm i bez przerzutów w węzłach chłonnych pachowych przeżyje 5 lat. Przerzuty z guzów o średnicy > 10 mm wykrywa się średnio 4,2 lata po ustaleniu rozpoznania podczas gdy dla guzów o średnicy < 10 mm okres ten wynosi 10.2 lat. Wraz ze wzrostem średnicy guza rośnie liczba przypadków z przerzutami do węzłów chłonnych.

♦Stan pachowych węzłów chłonnych jest prawdopodobnie najsilniejszym pojedynczym czynnikiem rokowniczym w raku sutka. Ryzyko wznowy i zgonu rośnie wraz z liczbą węzłów chłonnych z przerzutami. Dla chorych N0 5 letnie przeżycie wynosi około 72%, dla tych, które mają przerzuty w 1,2 lub 3 węzłach chłonnych odpowiednio 63%, 62%, 59% a dla kobiet z przerzutami w 6 - 10 węzłach tylko 41%. Naciekanie przez komórki rakowe torebki węzła chłonnego pogarsza rokowanie. Liczba węzłów chłonnych pachowych z przerzutami raka uważana jest za główny czynnik rokowniczy brany pod uwagę przy podejmowaniu decyzji co do systemowego leczenia wspomagającego. Uważa się zgodnie, że dla chorych N+ wskazany jest jakiś rodzaj systemowego leczenia uzupełniającego. Nie wiadomo natomiast jak postępować z chorymi N0. Około 20-30% tych chorych będzie miało wznowę choroby w okresie 10 lat.

Dokładne ustalenie stanu węzłów chłonnych wymaga histologicznego badania minimum 10 węzłów chłonnych. Stwierdzono, że seryjnym skrawaniem można wykryć przerzuty w 10-35% węzłów uznanych za ujemne na podstawie rutynowego badania histopatologicznego. Stosując immunohistochemię z monoklonalnymi przeciwciałami przeciwko keratynom, EMA i HMFG-2 wykazano komórki rakowe w 15% - 33% węzłów chłonnych pachowych rozpoznanych jako ujemne rutynowym badaniem histologicznym. W celu poszukiwania mikroprzerzutów należy stosować tylko przeciwciała przeciwko keratynom (o szerokim spektrum działania). Przeciwciała przeciw EMA i HMFG-2 mogą reagować z makrofagami i komórkami plazmatycznymi. Jednakże kliniczne znaczenie obecności tak wykrytych mikroprzerzutów w węzłach chłonnych nie jest jasne.

♦Ocena histologicznego stopnia złośliwości jest analizą cech fenotypowych komórek, które mają swoje podłoże molekularne. Opisanych zostało szereg różnych systemów prognostycznych opartych o analizę cech mikroskopowych guza. Można je podzielić na dwie grupy: w pierwszej, ocenie podlegają głównie cechy jąder komórek rakowych w drugiej, obok cech jądra uwzględnione są w ocenie również takie cechy obrazu histologicznego jak stopień zróżnicowania tkanki nowotworowej oraz liczba mitoz. Uzyskanie powtarzalności wyników między patologami w ocenie tzw. jądrowego stopnia złośliwości okazało się trudne. i system ten nie znalazł większego zastosowania w Europie. Ocena histologicznego stopnia złośliwości podlegała stopniowym modyfikacjom od najbardziej w Polsce rozpowszechnionego systemu Blooma i Richardsona poprzez szereg jego modyfikacji aż do półilościowej oceny trzech ocenianych parametrów tzn. tworzenie cewek gruczołowych przez komórki rakowe, anisonucleosis oraz liczby mitoz. Uważa się zgodnie, że ocena stopnia histologicznej złośliwości raka sutka jest ważnym (i niezależnym od stopnia klinicznego zaawansowania) czynnikiem rokowniczym i powinna być dokonywana przez patologa w każdym przypadku przewodowego inwazyjnego raka. Jednak krytyczne opinie, zwracają uwagę na arbitralność oceny i brak zgodności między patologami szczególnie dotyczącym stopnia II. Czynnikiem łatwiej poddającym się obiektywnej ocenie jest stopień proliferacji komórek rakowych.

♦Stopień proliferacji komórek rakowych można oceniać za pomocą liczenia mitoz (najstarszy ale prosty sposób), autoradiografii z użyciem tymidyny znakowanej trytem (to już historia), za pomocą cytometrii przepływowej (dobra metoda oceny odsetka komórek rakowych w fazie S) oraz za pomocą immunohistochemii z wykorzystaniem monoklonalnych przeciwciał przeciwko antygenom proliferacyjnym (np. Ki-67). Jest to bardzo dobra metoda szczególnie z zastosowaniem p-ciała MIB-1, które wykrywa odpowiedni epitop Ki-67 w materiale utrwalonym w formalnie i zatopionym w parafinie a zatem może być stosowana w rutynowym badaniu materiału pooperacyjnego. Zastosowanie komputerowej analizy obrazu do odczytu immunoreaktywności pozwala na osiągnięcie wysokiego stopnia obiektywności. Naszym zdaniem metoda immunohistochemiczna z przeciwciałem MIB-1 oraz ocena fazy S w cytometrii przepływowej to obecnie dwie najlepsze metody oceny stopnia proliferacji komórek.

Odsetek proliferujących komórek rakowych (tzw. indeks proliferacyjny lub frakcja wzrostu guza) jest uważany za mocny czynnik rokowniczy w raku sutka niezależnie od metod stosowanych do jego oceny albowiem wszystkie metody oceniają markery proliferacji komórek, których ekspresja występuje w różnych fazach cyklu komórkowego. Stwierdzono związek między wysokim indeksem mitotycznym a złym rokowaniem. Wyniki opublikowanych prac wskazują na mocny związek między wysoką frakcją S i zwiększonym ryzykiem nawrotu choroby i zgonu dla kobiet z rakiem sutka N0 oraz N+. Porównanie przeżycia chorych z guzami z wysoką i niską frakcją S pokazuje, że odsetek chorych bez objawów po 5 latach różni się średnio aż o 21%. Zarówno raki diploidalne jak i aneuploidalne ale z niską frakcją S znamionują lepsze rokowanie w odniesieniu do 5 letniego DFS. Indeks proliferacyjny oznaczony na skrawkach parafinowych za pomocą przeciwciała MIB-1 ma ścisły związek z prawdopodobieństwem przeżycia 5 lat zarówno w całej grupie chorych z inwazyjnym rakiem przewodowym sutka jak i w grupach chorych N0 i N+.

W cytometrze przepływowm można badać ploidię DNA czyli zawartość DNA w komórkach raka. Raki diploidalne zawierają normalną ilość DNA (czyli tyle ile w jądrach komórek prawidłowych). Raki aneuploidalne zawierające nieprawidłową ilość DNA (hypo-lub hyperdiploidalną) mają nieco gorsze rokowanie.

♦Chociaż prognostyczne znaczenie wieku chorej z rakiem sutka jest zagadnieniem kontrowersyjnym, dobrze zaplanowane i udokumentowane badania ostatnich lat sugerują, że wśród kobiet przed menopauzą pacjentki poniżej 35 roku życia mają gorsze rokowanie. Młody wiek jest czynnikiem złego rokowania niezależnym od rozmiarów guza, stanu węzłów chłonnych, histologicznego stopnia złośliwości czy poziomu ER. Wyniki leczenia uzupełniającego zależą od wieku chorej, który powinien być brany pod uwagę przy podejmowaniu decyzji co do rodzaju uzupełniającej terapii. Chemioterapia daje lepsze wyniki u młodych (przed menopauzą) kobiet, natomiast tamoxifen znacznie zmniejsza śmiertelność u starszych kobiet po menopauzie, przy czym wyniki są tym lepsze im wyższe jest stężenie ER w guzie. Np. prawdopodobieństwo przeżycia 10 lat wśród chorych z guzami ER+ i przerzutami w 1 - 3 węzłów chłonnych leczonych chemioterapią (CMF) wynosi 80% dla kobiet < 50 r. życia a tylko 40% w grupie > 50 r. życia. Wyniki hormonoterapii (tamoxifen) są odwrotne 50% w pierwszej grupie, a aż 70% w drugiej.

♦Receptor estrogenów (ER) i progesteronu (PgR). Spośród wszystkich raków sutka 50 - 85% posiada receptory sterydowe. Chore z rakami sutka ER lub PgR dodatnimi mają lepsze rokowanie niż te z guzami bez tych receptorów. W 5 lat po operacji różnica w długości przeżycia bez nawrotu między chorymi z guzami ER+ vs ER- wynosi 10% Wykazano lepszy związek ER z DFS a PgR z OS prawdopodobnie dlatego, że PgR jest lepszym wskaźnikiem wrażliwości na hormonoterapię po nawrocie choroby. W ocenie ER u młodych kobiet należy brać pod uwagę możliwość zablokowania części receptorów przez endogenne estrogeny. Wydaje się, że stan ER jest bardziej odzwierciedleniem stopnia proliferacji guza niż jego zdolności do dawania przerzutów. Raki ER+ częściej występują u kobiet po menopauzie.

♦Liczba naczyń włosowatych jest niezależnym czynnikiem rokowniczym. Wzrost inwazyjnego raka poza pierwsze kilka milimetrów zależy od angiogenezy. Gęstość naczyń włosowatych w guzie, proliferacja komórek endothelium i proliferacja komórek rakowych są prawdopodobnie regulowane przez różne mechanizmy ponieważ nie ma współzależności między tymi czynnikami. Angiogeneza może stanowić cel nowych sposobów terapii wykorzystujących szereg inhibitorów angiogenezy m.in. angiostatynę co otwiera możliwość skutecznego działania terapeutycznego we wczesnych okresach rozwoju nowotworu.

♦Biomarkery przerzutów wisceralnych. Jednym z najważniejszych objawów biologicznej agresywności guza jest zdolność do dawania przerzutów wisceralnych, od których ostatecznie zależy złe rokowanie. Tendencję do lokalizacji przerzutów do mózgu, płuc, wątroby mają raki ER negatywne, wykazujące nadekspresję c-erbB-2 oraz ekspresję vimentyny w komórkach rakowych.

♦Cząsteczki adhezyjne, receptory czynników wzrostu, produkty białkowe genów supresorowych. Utrata E-kadheryny (która występuje w 78% raków sutka) jest związana z wysokim stopniem złośliwości i zwiększoną inwazyjnością raka sutka. Amplifikacja c-erbB-2 / HER-2 lub ekspresja p185 a także akumulacja p53 w komórkach rakowych mają związek ze złym rokowaniem u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych. EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu), HER-2, p53 mają znaczenie predykcyjne. Raki z ekspresją tych czynników są oporne na niektóre formy chemioterapii.

♦Enzymy proteolityczne. Wykazano związek między wysokim poziomem katepsyny D w guzie a złym rokowaniem.

W leczeniu raka sutka stosuje się metody operacyjne tzn. zmodyfikowaną operację radykalną (mastectomia bez usunięcia mięśnia piersiowego mniejszego) wraz z usunięciem węzłów chłonnych pachowych lub zabiegi oszczędzające sutek a polegające na usunięciu guza z odpowiednim marginesem tkankowym, usunięciem węzłów chłonnych pachowych i napromieniowaniem. Węzły chłonne pachowe usuwa się głównie dla przeprowadzenia dokładnej oceny stopnia zaawansowania choroby. W zależności od tego zaawansowania i obecności czynników rokowniczych leczenie operacyjne może być uzupełnione chemio/hormonoterpią lub/i napromieniowaniem. Ostatnio do leczenia wspomagającego wprowadzono też przeciwciała przeciwko HER-2/c-erbB-2 (trastuzumab) oraz leki hamujące angiogenezę. Leczenie chirurgiczne oszczędzające sutek aczkolwiek ze względów oczywistych daje lepszy efekt kosmetyczny to jednak powinno być proponowane chorym w oparciu o ścisłe kryteria (np. Tis, T1N0) ze świadomością, że istnieją przeciwwskazania do takiego leczenia m.in. wieloogniskowe lub obustronne guzy, zmiany pojedyncze ale umiejscowione w sutku centralnie, istnienie przeciwwskazań do radioterapii. Coraz częstsze stosowanie leczenia oszczędzającego związane jest ze zmianą w poglądach na patogenezę raka sutka. Dawniej sądzono, że z ogniska pierwotnego komórki rakowe rozsiewają się najpierw do okolicznych węzłów chłonnych a następnie drogą krwionośną do odległych narządów. Dlatego wydawało się, że im bardziej rozległa operacja tym większa szansa na wyleczenie. To się nie sprawdziło w praktyce, ponieważ u wielu chorych już w momencie rozpoznania następuje rozsiew komórek rakowych poza sutek i regionalne węzły chłonne. Np. 27% chorych z rakiem sutka bez klinicznych dowodów rozsiewu choroby ma już mikroprzerzuty w szpiku kostnym w momencie ustalenia rozpoznania. U 20,5% pacjentek bez przerzutów odległych, którym nakłuto szpik w czasie zabiegu operacyjnego z powodu raka sutka immunocytochemicznie stwierdzono komórki rakowe w szpiku. Oczywistym, więc się wydaje, że zwiększenie loko-regionalnej radykalności zabiegu operacyjnego nie może poprawić odległych wyników leczenia, gdy istnieją już odległe mikroprzerzuty. Wykazano natomiast, że usunięcie guza z marginesem zdrowych tkanek z następowym napromieniowaniem sutka i blizny pooperacyjnej daje wyniki równoznaczne z mastektomią. Tak więc dla leczenia lokalnego choroby może wystarczyć operacja oszczędzająca natomiast do leczenia odległych mikroprzerzutów powinno być stosowane leczenie systemowe.

Brodawczak śródprzewodowy (papilloma intraductale)

Brodawczaki są nowotworami łagodnymi nabłonka przewodów sutka, które częściej rosną w dużych wyprowadzających przewodach sutka. Mogą być pojedyncze (częściej) lub mnogie, mogą również rosnąć do światła torbieli (papilloma intracysticum).

Morfologia. Makroskopowo na przekroju widoczny jest brodawkowaty twór wyrastający ze ściany przewodu do jego światła, które jest zwykle torbielowato rozdęte. Zmiana jest miękka białawo-szarawo-brązowa. W świetle rozszerzonych przewodów może być widoczny krwisty płyn. Palpacyjne zmiany tworzą guzek zwykle o średnicy kilku cm ale mogą one być większe niż 10 cm. Większość (75%) brodawczaków rośnie w środkowej części sutka. Brodawczaki mnogie częściej występują obwodowo.

Histologicznie, w świetle przewodu (ów) widoczne są brodawkowate twory zbudowane z rdzenia z tkanki łącznej włóknistej z naczyniami, pokrytego przez nabłonek przewodowy zbudowany z warstwy komórek nabłonkowych i leżącej pod nim (od strony podścieliska) warstwy komórek mioepithelialnych. Komórki nabłonka nie wykazują dużego polimorfizmu ale mogą ulegać metaplazji apokrynowej. Ten obraz histologiczny może być znacznie zmieniony przez rozległe zmiany szklisto - włókniste, którym mogą ulegać brodawczaki. Fragmenty nabłonkowe „uwięzione” w tkance łącznej mogą zostać błędnie rozpoznane jako gniazda naciekającego raka. Fragmenty brodawczaka mogą ulegać zawałowi. Zwykle martwica zawałowa obejmuje powierzchowne warstwy zmiany.

Klinika.

Pojedyncze brodawczaki występują najczęściej w szóstej dekadzie życia, mnogie zmiany u kobiet młodych, najczęściej w czwartej lub pierwszej połowie piątej dekady. Jednym z pierwszych objawów jest wyciek z brodawki sutka (krwisty lub nie). Występuje on w 72% przypadków, częściej w brodawczakach centralnych (86%) niż obwodowych. Krwisty wyciek jest częstą zmianą w brodawczakach centralnych. Warto pamiętać, że wyciek z brodawki sutka (często krwisty) może występować też u kobiet z rakiem sutka. (częściej w starszym wieku). Brodawczak manifestuje się również jako palpacyjnie wyczuwalny guzek. Asymptomatyczne obwodowe zmiany mogą być wykryte mammograficznie na podstawie mikrozwapnień i widocznych zagęszczeń rysunku sutka.

Większość pojedynczych brodawczaków nie jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka brodawczakowatego. Ryzyko to jest zwiększone w przypadku wieloogniskowych zmian mnogich. Rak po wycięciu brodawczaka występuje mniej niż w 5% przypadków.

Brodawczakowatość kwitnąca brodawki sutka (papillomatosis florida papillae mammae; gruczolak brodawki sutka, adenoma papillae mammae).

Jest to łagodny nabłonkowy guz, który rośnie w przewodach wyprowadzających brodawki sutka. Śródprzewodowe zmiany mają charakter typu gruczolistości z rozrostami komórek nabłonkowych i mioepithelialnych wraz z polami typu brodawczakowatego. Zmiana może być wyczuwalna jako guzek u podstawy brodawki sutka ale najczęstszym objawem jest wyciek (często krwisty) z brodawki, któremu towarzyszą ból, swędzenie, nadżerki. Objawy te mogą być mylnie zinterpretowane jako cechy raka Pageta. Papillomatosis florida w 16% przypadków występuje wspólnie z rakiem (równocześnie lub później).

Nowotwory nienabłonkowe złośliwe

Mięsaki (sarcomata)

Nowotwory te wywodzą się z podścieliska sutka, dokładnie z tej jego części, która znajduje się pomiędzy zrazikami. Mięsaki w sutku występują rzadko. Najczęściej występującym jest angiosarcoma. Występują też inne np. fibrosarcoma, liposarcoma, histiocytoma malignum fibrosum, leiomyosarcoma. Są to guzy średnicy od jednego do kilkudziesięciu cm, makroskopowo dość twarde z ogniskami martwicy i krwotoków, sprawiają wrażenie dość dobrze odgraniczonych od sąsiadującej tkanki. W rozpoznaniu należy najpierw wykluczyć carcinoma metaplasticum ze względu na różnice w rokowaniu i sposobie leczenia. (np. przerzuty mięsaków do węzłów chłonnych pachowych występują bardzo rzadko dlatego nie zaleca się lymfadenectomii jako zasady w postępowaniu chirurgicznym).

Angiosarcoma w sutku występuje częściej niż w innych narządach. Makroskopowo może być widoczny jako niebieskawy lub różowawy guzek. Może wystąpić w każdym wieku ale raczej u kobiet młodszych (średnica wieku 34 lata). Im młodszy wiek tym większy stopień złośliwości guza. Mięsak ten może wystąpić spontanicznie lub w 3 - 12 lat po napromieniowaniu. Ryzyko wystąpienia tego guza w skórze lub miąższu sutka po operacji oszczędzającej i napromieniowaniu wynosi 0,3 - 0,4%. Histologicznie wyróżnia się trzy stopnie złośliwości, od których głównie zależy rokowanie.

Jednym z powikłań mastektomii może być przewlekły obrzęk (limfatyczny) kończyny górnej. W skórze takiej kończyny może rozwijać się angiosarcoma (zespół Stewart - Trevesa) niezależnie od tego czy przyczyną obrzęku (lymphoedema) jest mastektomia czy też zatkanie naczyń chłonnych przez pasożyty lub jest to obrzęk wrodzony. Dawniej nowotwory te nazywano lymphangiosarcoma (ponieważ występowały w kończynach z lymphoedema). Jednakże histologicznie nowotwory te nie różnią się od angiosarcoma, który występuje w sutku po napromieniowaniu.

Chłoniaki złośliwe nieziarnicze (lymphoma malignum; non - Hodgkin lymphoma)

Pierwotne chłoniaki (tylko w sutku lub w sutku i ipsilateralnych węzłach chłonnych) stanowią około 0,15% złośliwych nowotworów sutka. Około 2% pozawęzłowych chłoniaków występuje w sutku. Histologicznie większość to rozlane chłoniaki follikularne.

Nowotwory nienabłonkowe łagodne

W sutku występować mogą: fibromatosis, leiomyoma, lipoma, haemangioma, myofibroblastoma.

Nowotwory mezenchymalno - nabłonkowe (neoplasma fibro - epithelialis)

Ze sródzrazikowego podścieliska i nabłonka TDLU wywodzą się dwa nowotwory zbudowane zarówno z elementów nabłonkowych jak i mezenchymalnych. Są to: włókniako - gruczolak (fibroadenoma) i guz liściasty (tumor phyllodes).

Włókniako - gruczolak (fibroadenoma)

Jest to nowotwór łagodny, wywodzący się z TDLU i zbudowany z elementów nabłonkowych i podścieliska. Guz ten jest najczęstszym nowotworem łagodnym w sutku. Występuje zwykle między 20 - 35 rokiem życia, rzadziej (< 5%) po menopauzie. Około 4% wszystkich stanowią włókniako - gruczolaki młodzieńcze (fibroadenoma juvenile), z których 70% występuje poniżej 20 r. życia, (chociaż guzy z cechami histologicznymi fibroadenoma juvenile mogą występować również w 6 dekadzie życia. Z punktu widzenia etiopatogenezy guzy te stanowią niejednorodną grupę. W niektórych, składnik podścieliskowy wykazuje cechy klonalności (nowotwór) natomiast składnik nabłonkowy jest poliklonalny (hyperplasia). Włókniako - gruczolaki mnogie i obustronne występują często u kobiet, które otrzymywały cyklosporynę A po transplantacji nerek.

Morfologia. Makroskopowo stwierdza się okrągły guzek, dobrze odgraniczony od tkanek otaczających (daje się wyłuszczyć) zwykle średnicy kilku cm (< 1cm -

> 10cm), o konsystencji sprężystej. Guzy > 4 cm średnicy występują częściej poniżej 20 r. ż. Niektóre guzy, szczególnie u nastolatek krótko po pokwitaniu mogą mieć duże rozmiary i zajmować objętość prawie całego sutka (fibroadenoma juvenile permagnum; olbrzymi włókniako - gruczolak młodzieńczy). Powierzchnia przekroju guzka ma kolor białawo-szarawy i uwypukla się ponad powierzchnię otaczającej tkanki. Cały guzek ma budowę zrazowatą, pod lupą widać wąskie szczeliny.

Histologicznie widoczny jest rozrost podścieliska i elementów nabłonkowych. Wśród luźnej tkanki łącznej, (która przypomina tkankę łączną śródzrazikową) widoczne są różnej długości przewody wyścielone przez jedną warstwę komórek nabłonkowych otoczonych od zewnątrz przez komórki mioepitelialne. Guzki te powstają w TDLU w wyniku proliferacji podścieliska wokół rozgałęzień przewodzików końcowych oraz podścieliska sródzrazikowego. Podścielisko może uciskać i wpuklać przewody wyginając je (fibroadenoma intracanaliculare). Jeżeli przewody nie są uciśnięte a otoczone przez luźną tkankę łączną powstaje obraz fibroadenoma pericanaliculare. W przeciętnym fibroadenoma proporcja podścieliska do struktur nabłonkowych jest mniej więcej taka sama w różnych częściach guza. Włókniako - gruczolaki mogą ulegać martwicy (zawał). Zawały występują częściej w tych guzkach w czasie ciąży i laktacji. Mamograficznie w guzku można stwierdzić makro- i mikrozwapnienia. Te ostatnie mogą budzić podejrzenie raka.

Składnik nabłonkowy może ulegać różnym zmianom. W włókniako - gruczolaku złożonym (ang. complex fibroadenoma) występuje metaplazja płaskonabłonkowa, brodawczakowata metaplazja apokrynowa, gruczolistość włókniejąca, torbiele, zwapnienia w nabłonku. Fibroadenoma juvenile charakteryzuje się zwiększoną komórkowością podścieliska i hiperplazją nabłonka. Fibroadenoma ma charakterystyczny obraz cytologiczny, dlatego może być łatwo rozpoznany za pomocą bac.

Klinika. Guzy te występują najczęściej w górnym zewnętrznym kwadrancie sutka, częściej w lewej piersi. Są one niebolesne, wyczuwalne paplpacyjnie, dobrze odgraniczone od otoczenia, przesuwalne względem podłoża i skóry. W niewielkim odsetku przypadków, szczególnie u osób starszych zmiana jest niewyczuwalna, ale widoczna w obrazie mammograficznym jako zagęszczone o gładkich obrysach. Fibroadenoma jest hormonowrażliwy i dlatego może ulegać niewielkiemu powiększeniu pod koniec każdego cyklu miesiączkowego i w ciąży. Stwierdzono obecność ER w komórkach nabłonkowych a PgR również w komórkach podścieliska.

Guzki mnogie, w jednym lub obu sutkach, występujące synchronicznie lub metachronicznie, w tym samym lub przeciwległym sutku występują w 15% przypadków. Metachroniczne guzy pojawiają się często w tym samym kwadrancie sutka. Klinicznie i mammograficznie mogą być trudności w odróżnieniu fibroadenoma od torbieli. Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa rozstrzyga rozpoznanie.

Kobiety, u których rozpoznano fibroadenoma mają zwiększone (1,6 - 2,6) ryzyko wystąpienia raka sutka. Ryzyko to nieco wzrasta jeżeli występuje tzw. complex fibroadenoma i/lub rodzinne występowanie raka sutka. W leczeniu stosuje się wycięcie guza z wąskim marginesem zdrowej tkanki.

Guz liściasty (tumor phyllodes).

Guz ten może wystąpić w każdym wieku (od 10 do 86 r. ż.), średnia wieku wynosi 45 lat, a zatem guz liściasty pojawia się średnio około 15 lat później niż fibroadenoma. Podobnie jak ten ostatni wywodzi się on również z TDLU (raczej z podścieliska około przewodowego, niż śródzrazikowego). Guzy liściaste występują w trzech postaciach. W postaci łagodnej (tumor phyllodes benignus) ryzyko miejscowej wznowy jest niewielkie a przerzuty nie występują. W guzie liściastym o granicznej (małej) złośliwości prawdopodobieństwo miejscowej wznowy jest duże (> 25%) jeżeli nie wykonano resekcji z dużym marginesem, prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów jest małe (< 5%).

Guz liściasty złośliwy (cystosarcoma phyllodes; tumor phyllodes malignus) inaczej guz liściasty o dużej złośliwości, jest związany z dużym ryzykiem miejscowej wznowy. Odległe przerzuty występują w około ¼ przypadków. Natomiast przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych - podobnie jak w innych mięsakach - występują rzadko (< 1%). Dla postaci łagodnej niektórzy używają nazwy cystosarcoma phyllodes benignum. Uważamy ją za błędną gdyż mięsak (sarcoma) nie może być łagodny z definicji.

Morfologia. Makroskopowo guz jest dobrze odgraniczony od tkanek otaczających, ale nie posiada torebki Ponad powierzchnią przekroju uwypuklają się guzki barwy szaro-brunatnej. W guzach złośliwych częściej niż w łagodnych występują ogniska martwicy. Przeciętne rozmiary guza liściastego wynoszą 4 -5 cm (od 1cm do > 20 cm). Można spotkać guzy olbrzymie wypełniające całą pierś (Ryc. ). Postacie złośliwe zwykle są większe niż łagodne ale nie stanowi to reguły. Guzki < 2 cm mogą być złośliwe. W ocenie stopnia złośliwości guza bierze się pod uwagę komórkowość podścieliska, polimorfizm komórkowy, aktywność mitotyczną oraz zewnętrzny obrys guza czyli granicę między guzem a otaczającą tkanką.

Histologicznie, łagodne guzy liściaste przypominają fibroadenoma intracancliculare. Jednakowoż podścielisko wykazuje większą komórkowość i niewielki polimorfizm. Mogą występować pojedyncze mitozy (< 1/10 DPW). Guz jest na ogół dobrze odgraniczony. Rozrost podścieliska jest mniej więcej równomierny w całym guzie. Wyścielone nabłonkiem szczeliny (przewody) są znacznie wydłużone i wykazują łączące się ze sobą rozgałęzienia (w fibroadenoma szczeliny są krótkie, bez łączących się rozgałęzień a podścielisko raczej luźne i równomiernie rozmieszczone na terenie guza). Podścielisko może być zagęszczone wokół przewodów.

W złośliwych guzach liściastych widoczny jest znaczny wzrost podścieliska o dużej komórkowości, co powoduje znaczne oddalenie elementów nabłonkowych od siebie. Komórki podścieliska wykazują duży polimorfizm, liczba mitoz zwykle przekracza 5/10 DPW. Stopień komórkowości, czyli zagęszczenia komórek podścieliska może być różny w różnych częściach guza. na obwodzie guza widoczne jest naciekanie otaczających tkanek sutka. Można również zauważyć pewien stopień rozrostu nabłonka szczelin.

Guzy liściaste o granicznej złośliwości charakteryzują się średniego stopnia komórkowością podścieliska. Liczba mitoz nie przekracza 5/10 DPW, na obwodzie widać naciekanie otaczających tkanek sutka. Z powyższego opisu wynika, że łagodne guzy liściaste mogą być trudne do odróżnienia od włókniako - gruczolaków zaś złośliwe postacie od innych mięsaków.

Klinika. Guz liściasty jest zwykle twardym, palpacyjnie wyczuwalnym pojedynczym guzem. Klinicznie nie można jednoznacznie odróżnić fibroadenoma od postaci łagodnej lub złośliwej guza liściastego. W 40% przypadków stwierdza się współwystępowanie włókniako - gruczolaków. Leczenie powinno obejmować całkowite wycięcie guza. Do miejscowej wznowy predysponują naciekający wzrost na obwodzie guza i niecałkowite usunięcie guza. Guzy nawrotowe mają zwykle wyższy stopień złośliwości. Miejscowa wznowa nie musi poprzedzać przerzutów. Najczęściej występują przerzuty do płuc, kości i serca. Miejscowe wznowy lub przerzuty zwykle są wykrywane w ciągu pierwszych 3 lat od leczenia chirurgicznego.

Przerzuty nowotworowe do sutka (metastases neoplasmaticae ad mammam).

Spośród chorych, u których rozpoznano przerzut w sutku, w 25% przypadków przerzut ten jest pierwszym objawem nowotworu o innym niż sutek punkcie wyjścia. W części tych przypadków będzie to pierwszy objaw nowotworu o nieznanym (ukrytym) punkcje wyjścia. Jednakże izolowany przerzut tylko do sutka należy do rzadkości. Na ogół dokładnym badaniem klinicznym można znaleźć przerzuty do innych narządów. Odróżnienie przerzutu od zmiany pierwotnej w sutku ma podstawowe znaczenie terapeutyczne. Najczęściej w sutku występują przerzuty z raka płuc (zwykle rak drobnokomórkowy niezróżnicowany), nerek, żołądka, jajnika i tarczycy. Gruczolakoraki z przewodu pokarmowego traczej rzadko dają przerzuty do sutka. Przerzuty do sutka mogą też dać (wcześniej rozpoznane) czerniaki złośliwe. Chłoniak złośliwy w sutku jest najczęstszą zmianą pierwotną.

Zmianę przerzutową należy zawsze brać pod uwagę. W diagnostyce różnicowej klinicznie, mammograficznie lub morfologicznie nietypowych zmian w sutku należy brać pod uwagę możliwość przerzutu. Zmiana przerzutowa jest w 85% przypadków pojedyncza. W większości jest to guzek nieduży, okrągły, dobrze odgraniczony o gładkich obrysach (podobnie jak raki rdzeniaste lub śluzowe). Mikrozwapnienia występują bardzo rzadko. Z biegiem czasu mogą pojawić się dodatkowe guzki również w drugim sutku. Jeżeli makroskopowo widać w sutku dwa lub więcej guzów należy brać pod uwagę przerzuty do sutka, szczególnie gdy obraz histologiczny jest nietypowy. Ocena obecności ER oraz raka in situ może być pomocna w diagnostyce różnicowej między guzem pierwotnym a przerzutowym.

RAK SUTKA MĘSKIEGO (carcinoma mammae virilis)

Rak sutka u mężczyzn jest chorobą występującą rzadko (ok. 1/100 000 mężczyzn / rok). Stanowi około 1% wszystkich raków sutka. Częstość występowania tego raka rośnie liniowo wraz z wiekiem. U kobiet natomiast po 50 r. ż. częstość występowania raka sutka rośnie nieco wolniej. Podobnie jak u kobiet, szereg czynników zwiększa ryzyko występowania raka sutka u mężczyzn. Należy do nich nadmierna ekspozycja na estradiol i inne hormony estrogenowe. Mogą to być estrogeny egzogenne lub względny hiperestrogenizm spowodowany zanikiem jąder np. w wyniku zapalenia wywołanego zakaźnym zapaleniem przyusznicy (parotitis epidermica) lub w zespole Klinefeltera (1% - 3% chorych z tym zespołem ma raka sutka. Otyłość, hiperprolaktinemia, ekspozycja na promieniowanie jonizujące i zaawansowany wiek również zwiększają ryzyko. Krewni pierwszego stopnia z rakami sutka zwiększają ryzyko dwukrotnie). W niektórych rodzinach rak sutka u mężczyzn ma związek z BRCA2 ale nie z BRCA1. Związek między ginekomastią i rakiem sutka nie jest jednoznacznie ustalony. Istnienie takiego związku sugeruje występowanie ginekomastii w 5 - 40% raków, oraz związek ginekomastii i raka z zespołem Klinefetera. Jest jednak prawdopodobnym, że współwystępowanie ginekomastii i raka jest związane raczej z tymi samymi czynnikami predysponującymi.

Morfologia. Makroskopowo i mikroskopowo raki sutka u mężczyzn nie różnią się od raków sutka u kobiet. Więcej niż u kobiet bo aż 85% stanowią raki przewodowe naciekające BN, raki śródprzewodowe około 5%.

Klinika. Większość zmian umiejscowionych jest centralnie, poza otoczką brodawki sutkowej. Około 75% chorych zgłasza się z bezbolesnym palpacyjnie wyczuwalnym guzkiem. Może być owrzodzenie i wyciek z brodawki. Wiek w momencie rozpoznania wynosi średnio 60 lat (5 lat więcej niż u kobiet) ale rak sutka może występować u młodych mężczyzn nawet u chłopców. Ponieważ u mężczyzn tkanki sutka jest mało rak nacieka wcześnie ścianę klatki piersiowej i skórę. Dlatego mężczyźni zgłaszają się do lekarza z rakami o wyższym stopniu klinicznego zaawansowania. Chociaż dane z piśmiennictwa są niejednoznaczne i część autorów sugeruje, że mężczyźni z rakiem sutka mają gorsze rokowanie niż kobiety to jednak wykazano, że jeżeli uwzględnimy stopień klinicznego zaawansowania choroby rokowanie jest podobne u mężczyzn i kobiet. Przerzuty do węzłów chłonnych stwierdzane są w momencie ustalenia rozpoznania u 50% chorych. Przerzuty drogą krwionośną występują do płuc, kości, mózgu i wątroby. Zasady leczenia są podobne jak u kobiet. Około 85% raków wykazuje obecność ER.

Ginekomastia (gynaecomastia)

Ginekomastia jest to powiększenie sutka u mężczyzn, które może być spowodowane obecnością guzowatej (podobnej do guzika) zmiany poza otoczką brodawki sutka lub może być zmianą rozlaną obejmującą cały sutek. Jest to najczęściej występująca zmiana patologiczna sutka męskiego. Występuje u 30% - 40% młodych mężczyzn. Główną przyczyną jej występowania jest zaburzenie równowagi między estrogenami (które pobudzają tkankę sutka do rozrostu) a androgenami (które mają efekt przeciwny). Ginekomastię obserwujemy bardzo często u noworodków płci męskiej (wynik oddziaływania wysokiego poziomu estrogenów matki). U większości chorych zmiany występują obustronnie i synchronicznie. jednostronna ginekomastia częściej występuje po lewej stronie.

U podłoża ginekomastii leżą zwykle zaburzenia hormonalne związane ze zwiększeniem poziomu estrogenów we krwi lub ze zwiększeniem stosunku estrogeny / androgeny. Ginekomastia spowodowana zwiększonym poziomem estrogenów występuje w 1) chorobach metabolicznych takich jak marskość wątroby lub nadczynność tarczycy (zmniejszona inaktywacja estrogenów, zwiększona synteza estrogenów z androstendionu (?) 2) hormonalnie czynnych guzkach jądra (np. Leydig cell tumor rzadziej Sertoli cell tumor) lub nadnercza 3) zespołach paraneoplastycznych towarzyszących niektórym nowotworom np. rakom płuca 4) nadmiernym spożyciu egzogennych estrogenów lub estrogenowo - podobnych leków (np. opiaty, digitalis, sterydy anaboliczne zażywane przez sportowców). Niski poziom androgenów występuje w zespole Klinefeltera, zapaleniu jąder lub po kastracji a także w późnej starości (względny wzrost poziomu estrogenów nadnerczowych). Również alkoholizm i narkotyki (heroina, marihuana) są związane z występowaniem ginekomastii. Często, szczególnie gdy zmiana jest jednostronna, przyczyna nie jest znana (gynaecomastia idiopathica).

Morfologia. Mikroskopowo stwierdza się proliferację przewodów i otaczającej je tkanki łącznej, która może ulegać szkliwieniu. Nabłonek przewodów wykazuje cechy hiperplazji. Komórki nabłonka tworzą kilka warstw oraz drobne brodawki.

Klinika. Nie udowodniono, że hiperplazja nabłonka w ginekomastii jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka. Znaczenie kliniczne ginekomastii polega głównie na tym, że zwraca ona uwagę na prawdopodobieństwo występowania hiperestrogenizmu. W każdym przypadku należy wykluczyć guz jądra i marskość wątroby.

1

61

---