ONKOLOGIA I HEMATOLOGIA DZIECIĘCA

I wstęp

• epidemiologia

• PL: 1300 zachorowań na npl / rok; 2. przyczyna † dzieci > 1 r. ż. (po wypadkach, urazach i zatruciach), 1. przyczyna chorobowa

• wyleczalność ok. 60 %, a niektórych nawet 90 %

• nowe osiągnięcia

• diagnostyka

• badania obrazowe: MR, TK, PET, scyntygrafia

• badania cytogenetyczne, molekularne, immunologiczne

• FACS, PCR, western- / southern-blot

• markery: CEA, β-hCG, AFP, CA125

• stan immuologiczny: kk. kompetentne, cytokiny, CAM, apoptoza

• leczenie - zal. od typu, zaaw., chemio- i promienioczułości

• chir.: op. radykalne, unikanie okaleczających, rekonstrukcyjne, mikrochirurgiczne, plastyczne

• RTH: ¹³⁷Cs (1,17 MeV) i ⁶⁰Co (1,33 MeV) - oba γ; RTH obrotowa; akceleratory liniowe

• CHTH: leczenie podstawowe (cytostatyki) i wspomagające (G-CSF, GM-CSF, EPO, TPO, MDGF), terapia osłaniające zdrowe kk. (amifostyna, Cardioksan, Uromiteksan)

• auto/allo-BMT/HCT

• Polska Grupa ds. Guzów Litych u Dzieci: guz Wilmsa, MTM, zwojaki S⁺, guzy kości i W

II epidemiologia npl u dzieci

• PL: 118 / 1 mln zachorowań <0, 17 r. ż.>; odsetek zachorowań jest niski w porównaniu z dorosłymi; częściej ♂ (4:3 z ♀)

• h-p: 92 % npl dzieci ma charakter nienabłonkowy (z kolei u dorosłych 80 - 88 % to npl nabłonkowe); ok. ½ to npl hematologiczne - białaczki i chłoniaki

• 12 gł. gr. npl wg ICD-O: białaczki (ALL > AML; 29 %), guzy mózgu (16 %), chłoniaki (NHL ≈ HD; 14 %), guzy kości (8 %), NBL (7 %), guz Wilmsa (7 %), guzy germinalne (6 %), RB (3 %), guzy W (2 %), npl nabłonkowe (1 %), inne (1 %)

• ALL - szczyt m/ 2 a 4 r. ż.; 1 r. ż. - najczęściej guzy embrionalne: NBL, WT, RB; młodzież - HD, guzy kości, gonadalne guzy zarodkowe

III ALL u dzieci

• df.: klonalna proliferacja limfoidalnych kk. prekursorowych linii B lub T, pierwotnie wywodząca się ze szpiku kostnego, często z naciekaniem narządów pozaszpikowych (WWŚ, pierścień Waldeyera > OUN, jądra, kości, ślinianki, skóra)

• epi: najczęstszy npl u dzieci (ok. 30 %), najczęstsza białaczka u dzieci (80 %), ♂ > ♀, gł. m/ 2 a 5 r. ż.

• oo.

• wywiad (zwykle sprzed 2 - 6 tyg.): bladość powłok, apatia, osłabienie, brak łaknienia, oo. skazy krwotocznej, gorączka, bóle brzucha, bóle kończyn zwł. dolnych, ↑ ww.

• fizykalne: bladość, gorączka, zmiany krwotoczne, ↑ WWŚ, bóle kończyn

• zajęcie OUN → oo. oponowe, porażenie nn. czaszkowych, zab. widzenia

• zajęcie jąder → asymetria i ↑

• badania

• morfologia: anemia, ↓ PLT, LEU od ↓ do > 100 tys., rozmaz: ↓ gran., ~ kk. niezróżnicowane

• szpik - podstawa rozpoznania → rozmaz, badania cytochemiczne, cytogenetyczne, immunofenotypowane

• rozmaz: szpik bogatokomórkowy, > 50 % limfoblastów, zwykle 3-układowe zahamowanie mielopoezy

• cytochemia: PAS (+) (glikogen), Sudan (-) (lipidy)

• immunofenotypowane: ALL B (3 %; ekspresja Ig), pre-B (CD19, 20, 22, 79), T (ekspresja CD3)

• cytogenetyczne: t(9;22), t(4;11); molekularne (RT-PCR/FISH): fuzje BCR/ABL, MLL/AF4, TEL/MLL1

• PMR - ocena zajęcia OUN

• obrazowanie

• RTG k. p. - ocena zajęcia śródpiersia; wątpliwości → TK

• USG j. b., szyi, ~ jąder

• ocena funkcji narządów - N, W, w - e, proteinogram, u. krzepnięcia

• diagnostyka różnicowa: AML, SAA, NBL z zajęciem szpiku, ostre infekcje wirusowe (z. mononukleozowy), ostra ↓ PLT, zł. NHL (trudne do zróżnicowania), MDS

• leczenie - poli-CHTH wg protokołu ALL IC BFM 2002, łącznie 24 m-ce

• 1: profaza sterydowa (prednizon 7 d) - niewielki rozpad kk., wstępna ocena R

• 2: intensywna faza wstępna (indukcja remisji, konsolidacja remisji, wczesna intensyfikacja): VCR, doksorubicyna, L-asparaginaza, Ara-C, CP, MTX, 6MP, tioguanina

• 3: wielomiesięczne leczenie podtrzymujące: 6MP p.o., MTX

• prof. zajęcia OUN: i.t. MTX, Ara-C, GKS, i.v. MTX, Ara-C, ~ RTH (← gr. wysokiego ryzyka, T-ALL, wstępne zajęcie OUN > 1 r. ż.)

• B-ALL → leczenie jak B-NHL: kilka cykli intensywnej CHTH, bez leczenia podtrzymującego

• ~ allo-BMT ← np. opóźniona remisja

• rokowanie: ogólnie dobre - wyleczenie 90 % dla gr. standardowego ryzyka i ok. 55 % dla wysokiego; czynniki niekorzystne: t(9;22), t(4, 11), LEU wstępnie > 20 tys., < 1 / > 6 r. ż., zła odp. na leczenie wstępne (najważniejsze kryterium) → 3 gr. ryzyka

• powikłania: TLS, uszk. śluzówek, uszk. N/W, sepsa, HCV, pow. krwotoczne, neuropatia, encefalopatia, drgawki; późne: wtórne npl, niskorosłość (gł. po RTH OUN), zab. endokrynne, deficyty intelektualne

IV ANLL

• df.: klonalny rozrost wywodzący się ze szpiku kostnego, charakteryzujący się proliferacją nieprawidłowych kk. blastycznych gł. w szpiku i nieprawidłową produkcją kk. krwiotwórczych; kk. npl stopniowo zastępują prawidłowe i hamują wzrost i dojrzewanie prekursorów wszystkich linii; NEU OK/↓; zwykle poprzedzona MDS

• epi: ANLL jest u dzieci rzadsza niż ALL (1:4; odwrotnie niż u dorosłych), z wyjątkiem białaczki wr. (rozpoznanej w 1. 4 tyg. życia)

• etiologia - dokładna nieznana; predyspozycja gen. - bliźniaki homozygotczne (25 %), z. Downa (↑ 14x; przejściowy MPS), anemia Fanconiego, z. Diamonda - Blackfana, z. Blooma, z. Kostmana, PNH, z. Li-Fraumeni, NF; środowisko: promieniowanie jon., benzen, cytostatyki gł. alkilujące (nitogranulogen, CP, CAB, melfalan)

• patogeneza - podstawy molekularne

• transformacja kk. hematopoetycznych (na różnym etapie) → klonalna populacja kk. białaczkowych

• możliwe mechanizmy: szybsza proliferacja niż kk. prawidłowe (GM-CSF, G-CSF, IL-3), utrata zdolności do apoptozy, blok prawidłowego różnicowania mieloidalnej k. macierzystej

• mutacje, ~ specyficzne dla podtypu np. t(15;17)(q22;q21) char. dla APL (M3)

• klasyfikacja FAB - cechy morfologiczne, histochemia, mab, aberracje

FAB	nazwa	morfologia / cytochemia	immunofenotypowanie	cytoge-netyka
M0	ostra niezróżnicowana b. mieloblastyczna	niezróżnicowana	markery mieloidalne	-
M1	ostra nisko zróżnicowana j. w.	MPO	j. w.	-
M2	j. w. ??	MPO, ~ p. Auera	j. w.	t(8;21)
M3	ostra b. promielocytowa	MPO	j. w.	t(15;17)
M4	ostra b. mielomonocytowa	MPO, esteraza	j. w. i monocytowe	inv(16)
M5	ostra b. monocytowa	esteraza	markery mieloidalne	t(9;11)
M6	erytroleukemia	PAS	markery erytroidalne	-
M7	ostra b. megakariocytowa	j. w.	markery megakarioidalne	t(1;22)

M4 i M5 - gł. < 2 r. ż.; M6 - najrzadziej

• immunofenotypowanie - CD33, 15, 13, 11b, 14, 36

• oo. - z wyparcia i z nacieków

• początkowo (anemia →): bladość, osłabienie, męczliwość, ↑ HR, duszność wysiłkowa

• neutropenia → ropne zak. skóry, inne zak. bakteryjne, gorączka

• ↑ W/Ś, ↑ ww. (rzadko poza M5)

• granulocytic sarcoma - guzopodobne struktury ~ w skórze, oczodole, zatokach przynosowych, kościach, ścianie k. p., p. pok., u. odd., u. m. - p., Ob/OUN, ww.; kiedyś tzw. zieleniaki (chloroma) ← MPO

• nacieki pozaszpikowe (najczęściej M4 i M5):

• skóra → zmiany niespecyficzne: grudki, plamki pyoderma gangrenosum, dermatitis neutrophilica (z. Sweeta); leukaemia cutis; erythema multiforme

• OUN → meningismus (bóle głowy, nudności, wymioty, światłowstręt), porażenie nn. (V, VII), myeloblastoma (guz w OUN), chloroma

• u. pok. → przerost dziąseł (M5), ropnie okołozębowe; niestrawność; enterocolitis, ileotythlitis (bóle brzucha, wodniste stolce z krwią, niedrożność); owrzodzenia okołoodbytnicze

• u. odd. → nacieki krtani, płuc, opłucnej

• CVS → naciek osierdzia, zakrzepy wewnątrzsercowe, zab. rytmu (CHTH)

• u. m. - p. → naciek i NN, krwotoki w obrębie miednicy

• u. ruchu → bóle kk. i stawów, zap. stawów (gł. błony maziowej)

• diagnostyka lab.

• anemia zwykle normocytowa i normochromiczna

• ↓ PLT (↓ wytw. + ↓ t życia)

• LEU < 5 tys. GRAN o różnym stopniu dojrzałości (50 %); ↑ LEU ↔ ↑ zróżnicowanie, defekty; ~ mieloblasty; kk. zwykle pobawione granulacji, ~ pałeczki Auera (1/3)

• szpik: > 30 % blastów, ↓ / śladowa hematopoeza, blasty PAS(+), Sudan (+), esteraza (+), CD granulo- / monocytowe

• cytogenetyka - np.+8, -7, -21, +21, -X, -Y, inne

• biochemia (gł. TLS →): ↑ kwas moczowy (→ neuropatia, ONN), ↑ LDH, ↓ Ca²⁺, ↑ {P} (+ NN → ~ tężyczka, zab. rytmu)

• ~ (5 %) LEU (blasty) > 100 tys. - hiperleukocytoza → leukostaza w naczyniach płucnych i OUN → ciężkie powikłania zakrzepowo - zatorowe

• rozpoznanie - biopsja szpiku → morfologia, histochemia, cytogenetyka, immunologia

• rokowanie - 80 % remisji, 50 % trwałość; czynniki prognostyczne:

• (+): M1 z p. Auera, t(8;21), t(9;11)/M3, inv(16)/M4Eo

• (-): hiperleukocytoza, wtórna ANLL lub wcześniejszy MDS, 7q-

• prawdopodobnie (-): ↑ Ś, M4/5, > 1 cykl CHTH do remisji, wiek, M1 bez p. Auera

• leczenie - gł. CHTH

• I etap - kilkudniowa intensywna CHTH → remisja, całkowita aplazja szpiku → pancytopenia 3 - 4 tyg.; pow.: zap. śluzówek j. ustnej i p. pok., TLS, leukostaza narządowa, ciężkie krwawienia (← ↓ PLT, zab. osoczowe zwł. M3 i M5; M3 ~ DIC); indukcja remisji AML-BFM-95: Ara-C i.t + i.v. 1. i 2. d → Ara-C + IDA 3., 4., 5. d. → Ara-C + VP-16 (etopozyd) 6., 7., 8. d

• II etap - podtrzymanie remisji (18 - 24 m-ce) - kilka cykli CHTH, prof. OUN (i.t., RTH)

• R na standardowe leczenie / wzmowa → inne leki + leczenie wspomagające (G-CSF, GM-CSF), ~ rozważenie allo-BMT

• zab. prawidłowego leczenia → ~ auto-BMT

V CML u dzieci

• df.: ch. rozrostowa u. krwiotwórczego, wywodząca się ze złośliwego klonu wielopotencjalnej k. pnia; typowa progresja od fazy przewlekłej przez fazę akceleracji do kryzy blastycznej

• epi: 2 % białaczek u dzieci; 1,8 x ↑ ♂

• różnice m/ CML (> 5) a JMML (< 5 r. ż.) ...

• patofizjologia: Ph - t(9;22)(q34;q11) → BCR/ABL → białko fuzyjne p210 → ↑ akt. kinazy Tyr

• oo. i przebieg

• anemia, gorączka, dreszcze, ↓ apetyt, ↓ m. c., bóle brzucha (zwł. ↑ Ś), kostne i stawowe

• LEU 100 - 500 tys., PLT > 400 tys.

• splenomegalia, w < 10 % to pierwotna lokalizacja transformacji blastycznej

• char. obraz bogatokomórkowego szpiku zdominowanego przez linię mieloidalną, ~ hipoplazja u. PLT, bazo-/eozynofilia kk. mieloidalnych

• krew: wszystkie postaci szeregu granulocytarnego, blasty zwykle < 5 %, Ph (+) (95 %), ↓↓ FAG, ~ ↑ HbF (zwł. JMML)

• fazy:

faza	przewlekła (5 - 6 lat)	akceleracji (6 - 9 m-cy)	kryzy blastycznej (śr. 3 - 6 m-cy)
leukocyty	≥ 20 tys.
blasty	1 - 10 %	≥ 15 %	≥ 30 %
bazofilia		≥ 20 %
PLT	OK / ↑	OK / ↑	↓
szpik	hipoplazja

• leczenie → remisja (hematologiczna = pseudoremisja / cytogenetyczna / molekularna)

• CHTH - gł. hydroksymocznik > busufan (> melfalan, 6MP, CAB)

• hydroksymocznik - mniej toksyczny, skuteczniejszy; stosowany w indukcji i podtrzymaniu, 70 - 88 % remisja hematologiczna

• busulfan - dz. niep.: mielosupresja, włóknienie narządów (płuca, serce, szpik), niewyd. nadnerczy

• IFN-α → remisja hematologiczna 70 %, odp. cytogenetyczna 5 - 40 %; dz. nieporządane: oo. grypopodobne (gorączka, dreszcze), ↑ TNF-α (↓ apetyt, anoreksja)

• imatinib (Glivec^®) - selektywny inhibitor kinazy Tyr BCR/ABL; → szybko wysoki % remisji, db t przeżycia i do wystąpienia progresji, korzystny profil dz. niep.; R: nadekspresja BCR/ABL lub eliminacja przez glikoproteinę P

• allo-HCT - jedyny sposób pełnego wyleczenia, efekt zal. od fazy ch. (60 - 40 - 20 %)
  efekt GvL: prof. / wznowa → infuzje limfocytów dawcy (DLI)

VI MDS

• wstęp: heterogenna gr. schorzeń, wywodząca się z klonalnej k. macierzystej; < 10 % npl dzieci; char.: ↓ liczba kk. PB, nieefektywna hematopoeza szpikowa, dysplazja 3 linii kk., wysokie ryzyko transformacji w ostrą białaczkę; złe rokowanie; leczenie z wyboru - allo-SCT

• niektóre oo. dysplazji

• szereg RBC: megaloblastoza, jądra płatowe lub mnogie, pączkowanie i ziarnistości cytoplazmy, nieprawidłowy stos. jądro : cytoplazma, PAS(+), syderobasty pierścieniowate

• szereg GRAN: j. o dziwnym kształcie, kk. ubogo- / bezziarniste, anomalia Pelger / pseudo-Pelger, nieprawidłowa zbita chromatyna

• szereg PLT: liczba megakariocytów, mikromegakariocyty, małe 2-jądrowe meg., olbrzymie PLT, meg. z małymi okręgłymi j.

• klasyfikacja FAB ~ liczba blastów w PB i BM, ob. syderoblastów pierścieniowatych w BM, bezwzględna liczba monocytów w PB

nazwa	skrót	PB	BM
anemia oporna n leczenie	RA	< 1 % blastów	< 5 % blastów
RA z syderoblastami pierścieniowatymi	RARS	j. w.	j. w. i RS ≥ 15 %
RA z nadmiarem blastów	RAEB	< 5 % blastów	5 - 19 % blastów
RAEB w stadium transformacji	RAEB-t	≥ 5 % blastów / p. Auera	20 - 29 % blastów / p. A.
przewlekła b. mielomonocytowa	CMML	monocyty > 10^9 / l	< 20 % blastów

• dziecięca postać CMML (JMML): ≥ 5 % blastów w PB

• do MDS nie powinno się zaliczać schorzeń nieklonalnych z cechami dysplazji morfologicznej

• klasyfikacja Sztokholm 2001:

• ch. MDS / MPS: JMML, CMML, przewlekła b. mielocytowa Ph(-)

• zab. u dzieci z z. Downa: przetrwała nieprawidłwa mielopoeza (TAM), MDS/AML

• MDS: cytopenia R na leczenie (RC; < 5 % blastów), RAEB (5 - 20 % blastów)

• AML wtórna do mielodysplazji (MDR-AML)

• epi - różny % podtypów u dzieci i dorosłych; w 30 % czynniki predysponujące: NF1 (15 % JMML), mutacja w NF1 bez oo., z. Downa (30 % RA/RAEB±t); u dzieci nie wyst. RARS

• podtypy MDS

• RA - łag. / umiark. pancytopenia lub cytopenia w 1 linii, praw. % blastów, różnicowanie z zak. i ch. met.

• RARS + anemia makrocytowa ↔ częściej z. Pearsona (x mtDNA)

• RAEB - 3-u. zab. dojrzewania z widoczną dominacją niepraw. w zakresie granulocytów

• RAEB-t - krótki MDS → szybka ewolucja w AML; ob. p. Auera ↑ (+) rokowanie (↑ odp. na CHTH)

• CMML ~ ↑ LEU w PB z dojrzałymi prekursorami linii mielo- i erytroidalnej, BM wybitnie bogatokomórkowy z wyraźną hiperplazją GRAN; lecz. npl hemat. → ~ MDS CMML, ~ t(11;16)(q23;p13) ↔ fuzja 5'MLL/3'CBP

• JMML - u młodych (śr. 1,8 lat), ↑ ♂ 2x; znaczne ↑ WŚ, ~ zajęcie skóry, ↑ LEU, MON, ob. niedojrzałe prekursory w PB; gen.: 14 % NF1, 7 % inne wr. anomalie, 25 % 7-, 10 % zł. aberracje, 65 % praw. kariotyp; niepohamowana proliferacja i nadwrażliwość na GM-CSF mieloidalnych kk. preursorowych; rokowanie (+) ~ PLT (> 33 tys.), wiek (< 2 r. ż.), HbF (< 15 %)

• kryteria klin.: ↑ WŚ, ↑ ww., bladość, gorączka, wysypka

• kryteria lab. (3/3): Ph(-), BCR/ABL(-), blasty BM < 20 %, MON PB > 1000

• kryteria pożądane (≥ 2): ↑ HbF, prekursory mieloidalne ob. w PB, WBC > 10 tys., zab. klonalne (w tym 7-), nadwrażliwość na GM-CSF in vitro

• różnicowanie MDS i AML:

• liczba blastów: BAC BM →

→ ubogokk. → biopsja BM

→ kk. → % erytroblastów ANC →

→ < 50 % → % blastów ANC → ≥ 20 % - AML / < 20 % - MDS

→ > 50 % → % blastów NAC → > 20 % - AML / < 20 % - MDS

ANC - bezwzględna liczba kk. jądrzastych

NEC - kk. jądrzaste nieerytroidalne

• badania cytogenetyczne i molekularne - mutacje char. dla AML:

• t(8;21)(q22;q22) → fuzja AML1/ETO

• t(15;17)(q22;q12) → rearanżacja PML/RAR-α

• inv(16)(13q22) → rearanżacja CBF-β/MYH-11

• mielofibroza - ↑ produkcja sieci retikulinowej przez fibroblasty BM; występuje w wielu ch. hematologicznych, np. AML gł. M7, MPS (CML, czerwienica praw.), MDS zwł. przy poprzedzającej CH/RTH

• MDS - włóknienie wyraźniej zaznaczone w postaciach wtórnych, zw. z wcześniejszym leczeniem

• MPS - agnogenic myeloid dysplasia (AMM, samoistne zwłóknienie szpiku, zwł. szp. z metaplazją)

• ch. nie hemat.: krzywica z ↓ D i PNN

• z. hipereozynofilowy ← zak. pas., nadwr., LPS/MPS; → uszk. serca, płuc i naczyń

• MDS ubogokomórkowy - najczęściej RA lub RAEB; różnicowanie z AA i hipoplastyczną AML

• wr. zz. niewyd. szpiku (FA, DBA, z. Schwachmana, z. Kostmana) → ↑ ryzyko MDS lub AML

• MDS i czynniki zak. - zak. EBV, CMV, HHV-6 mogą naśladować JMML; w/w, HIV, PV B19 mogą przypominać RA

• występowanie rodzinne - np. ↑ 15x ryzyka przy MDS u krewnego I^o

• zab. gen. - gł. aberracje liczbowe 7-, 8+, 21+

• MDS wtórny do CH/RTH → tMDS/tAML

• leki alkilujące → 5q-/7q-; okres utajenia 3 - 5 lat

• inhibitory TOPO-II → aberracje w 11q23 - t(9;11), t(11;19), t(4;11); kilka m-cy - 3 lata

• leczenie

• CHTH - gł. protokół BFM AML / program NOPHO dla AML; JMML - przed SCT: 6MP ± Ara-C

• allo-SCT - leczenie z wyboru dzieci i młodych dorosłych posiadających dawcę; ± poprzedzone CHTH

VII HD - ziarnica zł.

• df.: ch. rozrostowa u. chłonnego zaliczana do gr. chłoniaków zł.

• epi: w 7 - 13 % u dzieci, 5 % npl wieku dzicięcego; 3 gr. wiekowe: do 14 r. ż., 15 - 34, 55 - 74

• etiopatogeneza

• predyspozycja gen. - zab. imm. wr. (agammaglobulinemia, z. Wiskotta - Aldricha, AT) i nabyte (AIDS, imm.-supr.)

• zak. EBV ↑ ryzyko u dzieci zwł. w krajach rozwijających się

• dgn. - podstawą rozp. jest h-p śródoperacyjny (cały w. z torebką), ~ mediastinoskopia, torakotomia, laparoskopia / -tomia; char. ob. kk. Reeda - Stenberga (RS) + elementy procesu zap., inne kk., różny stopień zwłóknienia podłoża

• klasyfikacja h-p (Rye)

• LP - 10 - 15 %, przewaga limfocytów i histiocytów, ~ zatarcie struktury w., bez cech włóknienia, częściej ♂ i < 10 r. ż.

• MC - 30 %, typ mieszanokk. z dużą liczbą kk. RS, ob. limfocyty, plazmocyty, eozynofile, histiocyty i kk. siatki, ~ włóknienie śródmiąższowe i ogniska martwicy, zaaw. - często zajęcie narządów pozalimfatycznych

• LD - rzadko u dzieci, często przy HIV, dużo kk. RS i siatki, niewiele limfocytów, rozlane włóknienie i liczne ogniska martwicy, zaaw. - często zajęcie BM i kości

• NS - u 40 % młodszych, 70 % młodzieży, pogrubiona torbka i pasma dzielące w. na grudki, różnego typu kk. wraz z lakularnymi (odmiana RS), często ww. I szyi, nadobojczykowe, śródpiersiowe

• klasyfikacja imm. WHO

• immunofenotyp I (LP) - CD20(+), CD15(-), CD30(-)

• immunofeotyp II (klasyczna HD; pozostałe typy) - CD30(+), CD15(~)

• oo.

• ↑ ww.: asymetryczne; szyjne, nadobojczykowe, śródpiersiowe (→ ból, suchy nieproduktywny kaszel; ~ SVCS: poszerzenie naczyń szyjnych, chrypka, duszność, zab. połykania); ~ bez oo.; izolowane podprzeponowe - rzadko; pachowe i pachwinowe - rzadko, zaaw.; ~ zajęcie Ś (1/3); ~ ↑ W; rzadko lokalizacja poza ww.: płuca i opłucna (5 - 15 %), szpik (10 - 30 %), kości (10 %); b. rzadko: OUN, skóra, N

• oo. niespecyficzne: osłabienie, ↓ łaknienie, ↓ m. c.

• oo. specyficzne: gorączka > 38^oC, ↓ m. c. > 10 % w 6 m-cy, poty nocne; świąd; ból w. po alkoholu

• badania lab.:

• morfologia - najczęściej: anemia normocytowa i normochromiczna lub mikrocytowa i hipochromiczna, ↑ NEU, ↑ BAS, ↓ LIMF

• biochemia - najczęściej: ↑ OB, ↑ ferrytyna, ↑ Cu

• immunologia: zab. f. T np. słaba odp. na mitogeny

• ch. współistniejące (autoimm.): z. nerczycowy, anemia hemolityczna, ITP

• klasyfikacja klin. Ann Arbor

• w każdym stadium ob. izolowane zajęcie narządów pozalimfatycznych (E) - zm. pierwotne

• gr. A - bez oo. og.; gr B - 3 1. oo. specyficzne

• I^o - zajęcie poj. gr. ww. (I) lub poj. izolowane zajęcie narządu pozalimfatyczego (I_E)

• II^o - zajęcie ≥ 2 gr. ww. po tej samej stronie przepony (II) lub ogr. zajęcie n. p. i ≥ 1 gr. ww. po tej samej stronie pzepony (II_E)

• III^o - zajęcie ww. po obu stronach przepony (III) ± zajęcie Ś (III_S) / ogr. zajęcie n. p. (III_E) / oba (III_SE)

• IV^o - wielooniskowe lub rozsiane zajęcie ≥ 1 narządu lub tk. poza ww. ± zajęcie ww.

• X (klasyfikacja Cotwalds) - guz znacznych rozmiarów: śródpiersiowy > 1/3 wymiaru poprzecznego k. p. lub węzłowy Φ > 10 cm

• diagnostyka

• szczegółowy wywiad i badanie fizykalne

• obrazowa: RTG k. p. z oceną rozmiarów guza, TK k. p., USG i TK j. b.

• hematologia: morfologia z rozmazem, OB, trepanobiopsja BM

• biochemia: f. N i W, elektroforeza białek surowicy, LDH, Ca²⁺

• u. krzepnięcia

• dodatkowe zal. od lok. - limfografia kończyn, MR głowy, scyntygrafia kończyn, scyntygragia W i Ś

• leczenie - CHTH + lokalna RTH obszarów objętych ch. (z wyjątkiem szpiku), osobno nad- i podprzeponowa

• schemat B-DOPA (bleomycyna, dakarbazyna, VCR, prednizon, adriamycyna)

• schemat MVPP (nitrogranulogen, VBL, prokarbazyna, prednizon)

• BMT - z wyboru u niektórych z II rzutem, u wszystkich wymagających CHTH III rzutu

• rokowanie ogólnie dobre - > 90 %

VIII NHL u dzieci - nieziarnicze chłoniaki zł.

• df.: niejednorodna gr. zł. npl u chłonnego, powstających w efekcie proliferacji kk. u. imm.; transformacja może wystąpić w różnych subpopulacja i stadiach różnicowania; szybki wzrost i rozsiew, często zajęcie szpiku i OUN

• epi - 3 gr. npl w gr. 1 - 15 r. ż., szczyt m/7 a 10 r. ż., częściej ♂; częściej w krajach Śr. Wschodu, Afryki Śr., Brazylii NE

• ↑ ryzyko ← defekty imm.: AT, z. Wiscotta - Aldricha, agammaglobulinemia Brutona, pospolita zmienna agammaglobulinemia, SCID, imm.-supr.; napromienianie, CHTH HD, zak. HIV i EBV

• patogeneza - rozwój gł. w pierwotnym u. chłonnym tj. kk. przed zatknięciem z ag; proliferacja npl może być wynikiem translokacji lub zak. EBV; rola onkogenu c-myc (chr. 8) w NHL-B

• NHL typu Burkitt (NHL-B; 50 %): t(8;14) (ł. ciężkie Ig), t(2;8) i t(8;22) (ł. lekkie Ig)

• NHL-T (prekursorowy; 35 %) - translokacje w genach TCR α/β i γ/δ: t(1;14), t(8;14), t(10;14), t(11;14), t(7;19), t(1;7)

• NHL wielkokk. (15 %) - 80 % translokacja t(2;5) → fuzja NPM/Ki-1 - tzw. kinaza apaplastycznego chłoniaka (ALK) → białko NPM-ALM → zab. fosforylacji

• npl szybko rosnące; potencjalny t ↑2x m guza: 12 h - kilka dni; NHL-B mają największą wśród npl frakcję wzrostową - nawet 27 % kk. w fazie S → hiperurykemia; ↔ dobra reakcja na cytostatyki i duża wyleczalność

• klasyfikacja REAL - h-p, imm., cytogen.; u dzieci 5 z 23 typów NHL, wszystkie rozlane o wysokim stopniu zł.

• B: chłoniak Burkitta, chł. Burkitt-like, prekursorowy chł. limfobl. z kk. B, B-ALL, rozlany chłoniak wielkokk. z kk. B - wariant centroblastyczny, immunoblastyczny, anaplastyczny

• T: prekursorowy chł. limfobl. z kk. T, anaplastycznyc chł. wielkokk. (ALCL) typu T i null, chł. z obw. limfocytów T - wariant mieszany pleomoriczny, pleomorficzny wielkokk., immunoblastyczny

• diagnostyka:

• h-p: wycinek śródoperacyjny, BM z ≥ 2 miejsc (BAC/trepan), PMR, płyn opłucnowy/otrzewnowy

• imm.: NHL B / T wielkokk.

• B - FAB L3, ob. sIgM

• T - CD3 cytoplazmatyczne, Tdt (terminalna dezoksynukleotydilotransferaza wewnątrzjądrowa)

• ALCL - CD30 (Ki+), EMA, ALK-1+

• cytogenetyka

• diagnostyka obrazowa: USG j. b., TK (np. twarz i szyja), MR (np. wewnątrzczaszkowy, epiduralny), scyntygrafia ⁶⁷Ga, PET

• biochemia: f. N i W, LDH (↔ m guza), TLS (kwas moczowy, kreatynina, mocznik, Ca²⁺, {P})

• oo.

• NHL-B - pierwotnie: brzuch, żuchwa, ww., gardło, oczodół, okołordzeniowe; szyja, jądra;
  oo.: olbrzymi guz j. b., guz nosogardła, guz szczęki, oo. zajęcia szpiku, TLS

• NHL-T - pierwotnie: ww. śródpiersiowe, grasica (50 - 80 %), p. Waldeyera, kk. twarzy (10 - 20 %), reszta kk., skóra, tarczyca, oczodół, N, przestrzeń nadoponowa; głowa, szyja;
  oo.: guz śródpiersia, wysięk opłucnowy, SVCS, niewyd. odd.

• ALCL - rzadka lok. poza ww. (mózg, skóra, kości, płuca, tk. miękkie twarzy);
  oo.: guz śródpiersia, guz p. pok.; brzuch, głowa, szyja; jądra, mm.

• u dzieci dominuje postać brzuszna (31 - 45 % wszystkich chorych, 50 - 90 % sporadycznych NHL Burkitta) - gł. okolica ileocekalna (→ ~ niedrożność)

• postać brzuszna (1) → bóle brzucha, zab. pasażu, ~ krwawienia, rzadziej ↑ ww. pachwinowe / uog.

• p. śródpiersiowa (2) → wysięk w opłucnej / ~ osierdziu, ↑ ww. szyjne, nadobojczykowe > pachwinowe; kaszel, niewyd. odd., zab. połykania; SVCS → obrzęk twarzy, szyi i kończyn S

• różnicowanie guzów śródpiersia

• A: NHL zł., grasiczak, cysta / przerost grasicy, potworniak, zł. guzy germinalne, tarczyca zamostkowa, cysta osierdziowa

• śr.: chł. zł., TBC, sarkoidoza, histoplazmoza, anomalie wielkich naczyń

• P: nerwiak zarodkowy, ganglioneuroma, neurofibroma, mięsaki, meningocele śródpiersiowe

• głowa i szyja (3)

• często zajęcie szpiku - ~ oo. białaczki bez guza (z. leukemia/lymphoma) - leczenie jak NHL-B

• zab. met. zw. z TLS i NN

• klasyfikacja klin. wg Murphy'ego

• I^o - poj. guz (poza ww.) lub poj. lok. węzłowa z wyłączeniem śródpiersia i j. b.

• II^o - poj. guz (poza ww.) z zajęciem reg. ww.; ≥ 2 gr. ww. z tej samej strony przepony; 2 poj. (poza ww.) guzy z tej samej strony przepony ± zajęcie reg. ww.; pierwotny guz p. pok. operacyjny ± zajęcie ww. krezki

• III^o - 2 poj. guzy (poza ww.) po obu stronach przepony; ≥ 2 gr. ww. po obu stronach przepony; wszystkie pierwotne guzy w k. p.; nieoperacyjna lok. w j. b.; wszystkie guzy okołordzeniowe / nadoponowe

• IV^o - każda z w/w lok. współistniejąca z zajęciem OUN / szpiku

• I / II - rokowanie bdb; III / IV - rokowanie niekorzystne

• leczenie

• stany zagrożenia życia

• SVCS i z. śródpiersia S → obrzęk, zaczerwienienie, sinica twarzy, szyi i kończyn S, obrzęk spojówek, nabrzmiałe żż. k. p., świst wdechowy, stridor, wysięk opłucnowy i osierdziowy, duszność spoczynkowa; leczenie - cytoredukcja: prednizon ± CP 1 - 2 d + prof. TLS

• TLS → ↑ kwas moczowy, K⁺, {P}; ~ NN, ↓ Ca²⁺; groźne oo. najczęściej 1 - 5 d po starcie CHTH; leczenie: nawodnienie, inhibitory oksydazy kwasntynowej (allopurinol) / rekombinowana oksydaza moczanowa (rasburikaza), ~ HD/DO

• ucisk rdzenia kr. → pilna CHTH

• CHTH - leczenie z wyboru u dzieci - traktowanie jak ch. układową pomimo zlokalizowanego guza

• LMB-89:

• gr. A (I/II^o, j. b.): 2x COPAD, łącznie 2 m-ce

• gr. B (II^o poza j. b., III^o, IV^o < 70 % blastów BM, OMR wolne): COP, COPADM-1/2, CYM-1/2, Sek1, łącznie 4 m-ce

• gr. C: COP, COPADM-1/2, CYVE-1/2, leczenie podtrzymujące - 4 cykle, łącznie 7 m-cy

• limfobl. T i pre-B → BFM-90:

• gr. SRG (I/II^o): protokół I, M, leczenie podtrzymujące, łacznie 24 m-ce

• gr. RG (III/IVo): j. w. + protokół II (prof. RTH OUN)

• prednizon, Dx, VCR, L-asparaginaza, CP, Ara-C, 6MP, MTX, doksoubicyna, daunorubidomycyna

• ALCL → ALCL-99:

• gr. LR (wolna skóra, śródpiersie, W, Ś, płuca): 6 cykli 5-d, MTX, 1x randomizacja (A/B), 4 - 5 m-cy

• gr. HR (w/w zajęte): 6 cykli 5-d, 4 - 5 m-cy; 2. randomizacja: ± VBL (podtrzymanie remisji)

• auto/allo-SCT ← wsk.: h-p udokumentowany brak CR po zakończeniu indukcji, wznowy reagujące na CHTH II linii

• chir. - rola gł. w biopsji, ~ zabieg radykalny przy pierwotnych lok. w j. b.

IX mięsaki tk miękkich (MTM)

• df.: heterogenna gr. npl zł., poch. z embrionalnej tk. mezenchymalnej i neuroektodermalnej; pomimo różnorodności histologicznej traktowane są wspólnie ze względu na wspólne cechy biol., klin., wr. na CHTH i strategię leczenia

• wzrost psudorozprężalny - guz inwazyjny miejscowo, naciek wzdłuż przestrzeni i otworów naturalnych oraz sąsiadującej tkanki; częste nawroty w miejscu ogniska pierwotnego; meta krwiopoch. → płuca, kk., szpik, OUN

• epi: 5. gr. npl < 16 r. ż. (7 %); większość albo 2 - 6 r. ż. albo > 12 r. ż.

• podtypy h-p: mięsak prążkowanokk. (RMS) (69 %), mięsak maziówkowy (SS) (10 %), włókniakomięsak (FS) (4 %), pozakostny ES (EES) (4 %), prymitywny guz neuroektodermalny (PNET) (6 %), mm. niezróżn. (3 %), nerwiakowłókniakomięsak (NFS) (2 %), m. gładkokk. (1 %), tłuszczakomięsak (1 %), inne (1%)

• diagnostyka h-p (markery immunohistochemiczne): desmina (np. RMS), wimentyna (RMS, SS, FS, EES), MGB (RMS), keratyna (SS nabłonkowy), S100 i NSE (~ PENT), aktyna (RMS, LMS), MIC2 (PNET)

• czynniki dziedziczne - rola mutacji (10 %): p53 (17p) (z. Li-Fraumeni - ↑ RMS, KK., pierś, mózg, ostre b.), z. Gardnera (x APC, RAS, p53), z. Wermera (MEN I), NF1, z. Beckwitha - Wiedermanna (~ x p57, NSD1)

• translokacje

• RMS - m. pęcherzykowy (RMA)

• 70 % t(2;13)(q35;q14) → fuzja PAX3 + FKHR

• 20 % t(1;13)(p36;q14) → PAX3 zastąpiony przez PAX7

• SS: 80 % t(X;18)(p11;q11) → fuzja SYT + SSX1/2

• ES, PNET - translokacja genu EWS

• 90 % t(11;22)(q24;q12) → fuzja FLI1 + EWS

• 5 % t(21;22)(q22;q12) → fuzja ERG + EWS

• t(7;11)(p22;q24) → fuzja ETR1 / FLI1

• lokalizacja

• podtyp zarodowy RMS: oczodół, u. m. - p., głowa i szyja (50 % okołooponowo)
  odmiana groniasta: pęcherz, pochwa, nosogardziel

• postać pęcherzykowa RMS: kończyny, tułów, ok. krocza

• SS - gł. kończyny

• PNET - gł. przykręgosłupowo

• oo. klin.

• oczodół → zez, ptosis, wytrzeszcz, obrzęk spojówki gałkowej, zaczerwienienie powiek

• ucho śr. → przewlekłe zap. z odczynem ropnym i niedrożnością przewodu słuchowego, ~ obw. porażenie n. VII

• jama nosowo - gardłowa → zap. zatok przynosowych, ból, ropnie / krwista wydzielina, dysfagia

• szyja → zwężeni DO, dysfagia, z. Hornera

• ok. kanału kręgowego i podstawy czaszki → porażenie opuszkowe

• pochwa → m. groniasty

• macica → wydzielina śluzowo - ropna

• pęcherz → nawracające ZUM, krwinko- / krwiomocz, zaleganie moczu

• prostata → zaparcia, zab. mikcji

• jądro, kończyny - długo bez oo.

• przykręgosłupowo → zgrubienie, oo. korzeniowe

• śródpiersie → duszność, SVCS

• diagnostyka i ocena zaaw. - USG, TK, MR

• klasyfikacja IRS (chir. - pat.)

• I^o - guz usunięty doszczętnie makro- i mikroskopowo, bez zajęcia ww.; I A - ogr. do narządu, I B - wychodzący poza narząd

• II^o - guz usunięty makro-, ale nie mikroskopowo; II A - reg. ww. wolne, II B - zajęte ale usunięte, II C - zajęte i nie usunięte

• III^o - niedoszczętna resekcja z pozostawieniem resztek guza lub tylko biopsja z rozsiewem kk. npl do okolicznych tk. i jam ciała

• IV^o - wyjściowo M1 lub zajęte pozareg. ww.

• klasyfikacja TNM

• T0 - brak guza pierwotnego

• T1 - guz ogr. wjściowo do poj. narządu/tk.; T1a Φ ≤ 5 cm, T1b > 5 cm

• T2 - guz wyjściowo wychodzący poza narząd/tk.; T2a i b - j. w.

• rokowanie: przeżycie wolne od ch.: RMS 70 %, EES/PNET 50 %, SS 70 - 80 %

• leczenie

• CHTH → ↓ meta, ↓ m

• niskie ryzyko → 4 cykle VCR + aktynomycyna (VA)

• standardowe ryzyko → 9 cykli j. w. + ifosfamid (IVA)

• wysokie ryzyko → randomizacja:
  4: 3 j. w. + adriamycyna
  6: VCR, aktynomycyna, karbo-Pt, adriamycyna, etopozyd, ifosfamid

• chir.

• RTH 32 - 54 Gy - po nieradykalnej op. lub wstępnej CHTH

• IV^o - rokowanie (-): h-p RMA i PNET/ESS, wiek > 10 r. ż., zajęcie kk., szpiku

• późne pow. terapii:

• nefropatia i zab. wzrostu i dojrzewania po lekach alkilujących, cis-Pt i RTH

• bezpłodność po lekach alkilujących

• kardiomiopatia po antracyklinach, lekach alkilujących i RTH

• defekty neurolog., uszk. słuchu, zwłóknienie płuc po karbo-Pt, bleomycynie i RTH

• wtórne npl po lekach alkilujących, inh. TOPO i RTH

X nerwiak zarodkowy S⁺ - neuroblastoma (NBL)

• typowy npl okresu dziecięcego, z kk. listeki nerwowej (sympatogonia), z której prawidłowo rozwija się cz. S⁺ AUN (zwoje S⁺, rdzeń nadnerczy)

• epi: 8 - 10 % npl zł. dzieci; najczęstszy pozaczaszkowy guz lity dzieci, najczęstszy guz lity rozp. w okresie niemowlęcym; śr. wiek zachorowania - 22 m-ce

• etiologia - nieznana; zw. z z. Li-Fraumeni w NF1/2

• patomorfologia - zróżnicowana wielkość; biały lub szarożółty; ~ ogn. krwotoczne, martwica, zwapnienia, torbiele; z gr. guzów drobnookrągłokk. (chłoniaki, ES, RMS, PNET); 3 postaci h-p: ganglioneuroma (łag.; dojrzałe kk. zwojowe i Schwanna), ganglineuroblastoma (zł.; struktury dojrzałe i nie-), neuroblastoma (zł.; niezróżn.); char. immunohistochemia: neurofilamenty, synaptofizyna, NSE, disialogangliozyd (GD2)

• klasyfikacja h-p Shimady: „stroma-rich” „stroma-poor” (zróżn. i nie-) + inne cechy → rokowanie

• specyficzne wł. biologiczne

• 3 w/w postaci mogą dojrzewać jedna w drugą → samoistna regresja guza (1 % niemowląt < 6 m. ż.); ← (+): częściowe resekcja, łagodna CH/RTH

• neuroblastoma in situ - bez oo., 50 % samoistna regresja

• markery:

• amplifikacja protoonkogenu N-myc → ↑ agresywność, nawroty, R na CHTH

• del w 1p

• zab. ploidii: tri- i hiperdiploidalne rokują lepiej

• aktywność hormonalna (90 %): A, NA, D, VMA, HVA w DZM

• lokalizacja:

• 1. - przestrzeń zaotrzewnowa (65 %) - najczęściej rdzeń nadnerczy (15 % niemowląt, 40 % starszych dzieci)

• 2. - śródpiersie P zwł. u niemowląt (15 %)

• rzadziej: miednica mn., szyja, dół P czaszki, zwoje S⁺ p. pok.

• meta:

• krew → szpik, W, skóra, kk.; rzadko: płuca, mózg

• limfa → ww. reg. i dystalne

• z. Hutchinsona - liczne meta do kk. czaszki, masywne nacieki oczodołów, meta do innych kk. i szpiku, bóle kostne, oo. hemat. nacieczenia szpiku

• z. Poppera - masywne meta do W u niemowląt

• z. Smitha - liczne meta do skóry, tk. podskórnej, ww., char. u niemowląt

• oo.

• oo. zal. od lokalizacji

• głowa i szyja

• oczodół → wytrzeszcz, krwiaki okularowe, obrzęk / opadanie powiek

• OUN → obrzęk tarczy n. II, krwawienie do siatkówki, ślepota, zez, porażenie m. prostego zewn.

• szyjne zwoje S⁺ → heterochromia tęczówki, anizokoria, z. Hornera

• k. p.

• śródpiersie S → duszność, zab. połykania, z. Hornera, SVCS, zap. płucne

• śródpiersie I - zwykle bez oo.

• j. b. → macalny guz, brak łaknienia, wymioty, ból, wyniszczenie, NT

• miednica → guz w DRE, zaparcia, zab. mikcji, wzdęcie brzucha, niedrożność p. pok., bóle z nacieku splotów przedkrzyżowych

• ok. przykręgosłupowa → bóle pleców, utykanie, skolioza, hipotonia, ↑/↓ odruchy, hemipareza, pęcherz neurogenny, zab. f. zwieracza zewn. odbytu

• opuszka n. II (esthesio-NBL) (m/11 a 20 r. ż.) → niedrożność / krwawienia z nosa, zanik węchu i smaku, surowiczy nieżyt nosa, widoczny guz, bóle głowy, oo. oczne

• kk. → bóle, macalne naciek kk. czaszki

• ↑ ww.

• oo. niespecyficzne: osłabienie, senność, brak łaknienia, ↓ m. c., bladość, drażliwość, bóle brzucha

• oo. zw. z ↑ A/NA: napadowe zaczerwienienie twarzy i pocenie się, bóle głowy, ↑ HR, RR

• z. para-npl (rzadko): VIP-oma (z. Kernera - Morrisona), ↓ K⁺, ↑ Ca²⁺, ostra miokloniczna encefalopatia lub ataksja móżdżkowa

• diagnostyka

• wywiad i badanie fizykalne + neurologiczne

• lab.: morfologia, mocz, katecholaminy w DZM, f. N i W, makery (ferrytyna, LDH, NSE), szpik

• obrazowe: RTG k. p. i j. b., USG j. b., TK, MR, scyntygrafia kości (^99mTc i ¹³¹mIBG)

• guz: h-p + kryteria Shimady, immunohistochemia, kariotyp, indeks DNA, bad. molekularne (N-myc), mikroskopia el.

• klasyfikacja INSS

• I^o - guz ogr. do miejsca powstania, możliwy do doszczętnego usunięcia makro-, ww. (-)

• II^o A - guz 1-stronny, niedoszczętnie usunięty, ww (-)

• II^o B - guz 1-stronny, nie- lub doszczętnie usunięty, zajęte ww. reg. po tej samej stronie ciała

• III^o - guz przekracza linię śr. ciała ± (+) ww. reg. lub guz 1-stronny z zajęciem ww. po stronie przeciwnej lub guz w linii śr. ciała z obustronnym zajęciem ww.

• IV^o - rozsiew do odległych ww., kk., szpiku, W i innych

• IV^o s - guz zlok. jak I/II^o z rozsiewem do W, skóry lub szpiku (dotyczy wyłącznie niemowląt)

• rokowanie ~ zaaw., lok., wiek

• lokalizacja nadnerczowa najpoważniejsza

• przeżycie 3-letnie: I, II, IV s: 5 - 90 %

wiek	III^o	IV^o
< 1 r. ż.	80 - 90 %	60 - 70 %
> 1 r. ż.	50 %	15 %

• leczenie

• chir. - podstawowa met., ~ 2-etapowo, ~ po wstępnej CHTH

• CHTH - podstawa w III/IV^o, uzupełniająca w II^o
  CP, adriamycyna, VCR, deticen, cis-Pt, etopozyd / tenipozyd

• inne (wznowy →): immunoterapia (IL2, ab anty-GD2), radioizotop MIBG, p. o. retinoidy

• III/IV^o z markerami złego rokowania: intensywna indukcja CHTH + mobilizacja i pobranie PBHC → resekcja w miarę możliwości radykalna + limfadenektomia → mega-CHTH + auto-HCT → immunotrapia: izotretinoina (13-cis-RA) ± anty-GD2

• RTH: napromieniania loży po guzie (15 - 30 Gy), paliatywne leczenie meta do kk. (p/bólowe) i nacieków w kanale kręgowym, zab. odd. w z. Poppera (3 - 6 Gy na W), TBI (7,5 - 12 Gy)

XI guzy germinalne (zarodkowe)

• rzadkie guzy dziecięce (1 - 3 npl zł.); gł. 0 - 3 r. ż., > 6 r. ż. dla guzów jajnika, > 14 r. ż. dla guzów jąder; guzy wywodzące się z pierwotnych kk. rozrodczych wytwarzających gamety; wędrówka przez całe ciało → potencjalne lokalizacje: ok. szyszynki (6 %), śródpiersie (7 %), ok. zaotrzewnowa (4 %), krzyżowo - guziczna (42 %), jajniki (24 %), jądra (9 %), inne (8 %); najczęstszy: potworniak okolicy krzyżowo - guzicznej, zwykle łag. (80 %)

• czynniki ryzyka: anomalie gen. - dysgenezja gonad, z. Turnera (XO), z. Peutza - Jeghersa (mutacja LKB1 = STK11), wady u. m. - p., niezstąpienie jąder

• patomorfologia i klasyfikacja

• wielopotencjalny charakter kk. rozrodczych → duża różnorodność h-p

• klasyfikacja h-p:

• npl germinalne o pozazarodkowym kierunku różnicowania

• guz zatoki endodermalnej (YST) - h-p przypomina kosmówkę

• poliembrioma - struktury o charakterze tarczek zarodkowych

• chorioca

• npl germinalne o różnicowaniu zarodkowym:

• ca zarodkowy

• potworniaki dojrzałe (łag.), częściowo i niezróżnicowane (zł); najbardziej groźna tk.: neuroepitelium

• germinoma: ♀ rozrodczak (dysgerminoma), ♂ nasieniak (seminoma)

• gonadoblastoma - z pogranicza npl i zab. rozwojowych, zł. z gonocytów i kk. nabłonkowych gonady, ← (+) z. dysgenezji gonad

• diagnostyka

• wywiad: niechar. bóle brzucha, nudności, wymioty, ↓ m. c., zab. w oddawaniu moczu i stolca, cechy przedwczesnego pokwitania

• bad. fiz.: ↑ obw. brzucha, ~ wodobrzusze, ↑ jądro; ~ skręt szypuły guza → ostry brzuch

• dodatkowe: markery: AFP (YST, również rozrosty W), β-hCG (chorioca), LDH (niespec.)

• lab.: morfologia, biochemia, u. krzepnięica

• obrazowe: RTG k. p., USG i TK okolicy guza, ew. scyntygrafia kk., urografia, TK k. p.

• klasyfikacja klin. (SC)

• I^o - guz < 5 cm, ogr. do narządu wyjściowego, N0, M0

• II^o - guz > 5 cm, N0, M0

• III^o A - guz z zajęciem reg. ww., M0

• III^o B - guz z progreją miejscową (zm. w otrzewnej / wysięk npl), N0/1

• IV^o - M1 (płuca, W, mózg)

• leczenie ~ zaaw., AFP, R0/1/2 op.

• CHTH - 4 - 6 cykli, wyleczenie > 80 %

• ryzyko standardowe: VBP (VBL, bleomycyna, cis-Pt)

• ryzyko wysokie: VIP (etopozyd, ifosfamid, cis-Pt)

• RTH - w germinoma

XII guzy kości u dzieci

• hetrogenna gr. ch; ból w wywiadzie zw. z urazem przeciążeniowym

• zm. łagodne

• kostniak kostninowy (osteoid osteoma) - najczęściej w udzie lub piszczeli; tępy ból, najsilniejszy w nocy; bolesność uciskowa bez zap.; RTG: nidus; lecz.: chir.

• osteoblastoma - podobnie j. w., raczej większych rozmiarów, częściej szkielet osiowy

• włóknisty ubytek kory (łagodny) - przynasady w ok. kolana; rozp. przypadkowo, bez oo., ustępuje samoistnie, nie wymaga leczenia

• włókniak niekostniejący (fibroxanthoma) - bez oo. / pat. złamanie przynasady kk. długich kończyn I; samoistnie ustępuje, nie wymaga leczenia

• wyrośl chrzęstno - kostna (osteochondroma) - rośnie wraz z k.; ~ ból i złamanie pat.; wsk. leczenie chir. → h-p

• enchondroma - śródręcze, śródstopie, paliczki; ~ złamanie pat.; w kk. długich → chir. → h-p

• torbiel kostna 1-komorowa - zawiera płyn / krew; bez oo. / złamanie pat; w kończynie S → samoistne wygojenie, kończyna I → chir.

• pierwotne zł. npl kk.

• mięsaki kościopochodne

• histogeneza: z pierwotnej mezenchymy budującej k.

• epi: 50 % npl zł. kk. u dzieci, 35 % pierwotnych mięsaków kk.; szczyt zachorowań w 2. dekadzie - tzw. skok pokwitaniowy; najczęściej chorzy wyżsi od rówieśników; najczęściej w przynasadach szybko rosnących kk. długich

• etiologia: wirusy ?, prom. jon., leki alkilujące, na podłożu wcześniejszych zm. (łag., zap., zł., ciała obec np. implanty), predyspozycja gen. - rodzinne, Li-Fraumeni, Rb

• lokalizacja: pas barkowy, nasady kk. tworzących staw kolanowy, szkielet osiowy, kk. czaszki

• meta: płuca, inne kk. (rzadko)

• rozpoznanie

• wywiad: ból zajętej k., często spoczynkowy, złamania pat.

• fiz.: bez oo., zaaw. - macalny guz, meta do płuc długo bez oo.

• lab.: ↑ ALP, ↑ LDH

• obrazowe: RTG i TK zmiany, RTG k. p., TK płuc, MR: ocena stosunku zm. do pęczka naczyniowo - nn., scyntygrafia kk.

• otwarta biopsja chir. → h-p: podtyp konwencjonalny (osteo- / chondro- / fibroblastyczny) / teleangiektattyczny / z małych kk. / wieloogn. / przykostny / okostnowy

• leczenie

• CHTH przed- i poop. (tylko osteosa)

• op. oszczędzająca: wszczepienie endoprotezy, wszczepu kostnego, w. k. unaczynionego

• op. okaleczająca: amputacja, odwrócona plastyka (przynasady kk. budujących staw kolanowy)

• rehabilitacja

• rokowanie: osteosa - db w postaci 1-ogn. bez meta do płuc; chondrosa - złe - gł. amputacja

• gr. mięsaków Ewina (ESFT)

• postać kostna (ES; 87 %), postać pozakostna (EES; 8 %), obw. PNET (PPNET; 5 %)

• histogeneza: z pierwotnych pozazwojowych kk. PS⁺ cewy nerwowej; zdolność syntezy ACh i AChE

• epi: wiek gł. 10 - 20 r. ż. (64 %), < 10 r. ż. (27 %), > 20 r. ż. (9 %)

• oo.

• ogólne: ↓ m. c., st. podgor. / gorączka, rozlane bóle w sąsiedztwie zajętej k.

• miejscowe: bóle gł. spoczynkowe, zaczerwienienie, obrzęk, dysfunkcja narządu ruchu

• lokalizacja

• ESFT: kończyny 53 % (bliższe 48 %, dalsze 52 %), szkielet osiowy 47 % (miednica 45 %, ściana k. p. 34 %, kręgosłup 12 %, głowa i szyja 9 %)

• EES - kończyny 36 %

• PPNET - szkielet osiowy 74 %

• meta: płuca (38 %), kk. (kręgi; 31 %), szpik (11 %), ww. (7 %), W, OUN, otrzewna, p. pok.

• rozpoznanie

• wywiad: ból, macalny guz, zł. pat., gorączka, oo. neurolog. np. zz. korzeniowe

• fiz.: macalny guz, ↓ m. c. (wyniszczenie), ubytki neurolog., dysfunkcja u. ruchu

• lab: ↑ LDH, ↑ katecholaminy w DZM (↔ NBL), szpik: ob. kk. poch. pozaszpikowego

• obrazowe: j. w. (MR zwł. przy podejrzeniu naciekania rdzenia kr.)

• biopsja chir. → h-p

• leczenie

• CHTH przed- i poop.; mega-CHTH ?

• chir.: zabieg oszczędzający (endoproteza) lub okaleczający (amputacja) ± RTH

• rehabilitacja

• różnicowanie: osteosa, NBL, ALL, zap. kk.

• meta do kk. ← NBL, RMS, NHL, białaczki

XII npl OUN u dzieci

• wstęp: pierwotne w/w są najczęstszymi guzami litymi u dzieci, natomiast każdy rodzaj jest stos. rzadki; rozsiew drogą UN we wczesnym stadium; prof.: kwas foliowy, wit., Fe

• epi: 1. szczyt w 1. dekadzie (gł. embrionalne, gł. podnamiotowe), od 2. do 3. dekady ze szczytem > 60 r. ż. (gł. gwiaździaki, gł. nadnamiotowe)

• ch. współistniejące: NF1 (glejaki dróg wzrokowych i podwzgórza, glejaki pnia mózgu, inne), NF2 (nerwiaki n. VIII, oponiaki), z. Li-Fraumeni, stwardnienie guzowate (TS) (podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokk.), z. von Hippel - Lindau (hemangioblastoma dołu P)

• prom. jon. - RTH → wtórne zł. glejaki

• biologia - monosomia 22 (oponiaki, nerwiaki n. VIII, guzy radbodalne i teratioidalne), i(17q) (medulloblastoma)

• klasyfikacja - guzy mózgu

• npl nadnamiotowe (30 - 50 %)

• guzy półkul mózgowych (25 - 40 %) - gwiaździak o niskim stopniu zł. (8 - 20 %), g. anaplastyczny (6 - 12 %), wyściółczak (2 - 5 %), glejak wielopostaciowy (1 - 5 %), PNET (1 - 2 %), skąpodrzewiak (1 - 2 %)

• guzy rosnące w linii śr. (10 - 15%) - glejak skrzyżowania n. II (4 - 8 %), czaszkogardlak (6 - 9 %), npl ok. szyszynki (1 - 2 %)

• npl podnamiotowe (55 - 60 %)

• guzy półkul móżdżku: rdzeniak / PNET (20 - 25 %), gwiaździak o niskim stopniu zł. (12 - 18 %), wyściółczak (4 - 8 %)

• guzy pnia mózgu: gwiaździak anaplastyczny (3 - 9 %), wyściółczak (4 - 8 %), gwiaździak o niskim stopniu zł. (3 - 6 %)

• klasyfikacja - guzy rdzenia

• wewnątrzrdzeniowe: gwiaździaki, wyściółczaki, skąpodrzewiaki

• zewnątrzrdzeniowe - wewnątrzoponowe: nerwiakowłókniaki, oponiaki

• zewnątrzoponowe: poch. mezenchymalnego

• oo.

• szybki wzrost → wczesne oo.; powolny wzrost → bez oo. przesunięcie praw. struktur OUN

• ↑ ICP ← masa guza, zab. odpływu PMR

• niemowlęta: zm. zachowania (apatia i senność / pobudzenie i płaczliwość), p. pok. (biegunka, wymioty niezw. z pokarmami), obraz dna oka długo praw., ↑ obw. głowy

• starsze dzieci: senność, apatia, zm. osobowości, ból głowy, wymioty, obrzęk tarczy n. II (→ ~ zab. widzenia); ~ wklinowanie → zab. świadomości, NZK, odmóżdżeniowe napady toniczne; za. chodu i równowagi; zab. endokr.; diplopia (← porażenie n. VI)

• guzy rdzenia → bóle pleców, opór przy skłonach, skurcze mm. przykręgosłupowych, zniekształcenie kręgosłupa (skolioza), zab. chodu, osłabienie (wiotkie lub spastyczne), zab. odruchów (↓ w kończynach S, ↑ w I), zab. czucia poniżej guza, ↓ pocenie poniżej guza, (+) o. Babińskiego, zab. zwieraczy, oczopląs (rdzeń górny C)

• diagnostyka: TK, MR, PET; badanie PMR; guzy zarodkowe: AFP i β-hCG w PMR i we krwi; ~ biopsja BM, TK j. b., scyntygrafia kk. ← rdzeniak lub wyściółczak o wysokim stopniu zł.

• leczenie

• chir. - podstawa; rozlgłe wycięcie, nawet nie doszczętne, ↑ przeżycie; ~ przedop. leki p/drgawkowe i GKS (↓ ICP); ~ drenaż czasowy / stały PMR

• RTH: obszar guza z niewielkim marginesem (glejaki pnia) / cały mózg i rdzeń + dawka wzmacniająca na zm. (rdzeniak)

• CHTH - pozwala zastąpić lub odroczyć RTH, ~ poprzedza RTH; mego-CHTH np. glioblastoma multiforme

• poszczególne npl

• rdzeniak (medulloblastoma) - nisko zróżnicowane guzy neuroektodermalne P jamie czaszki; → najczęściej poranne bóle głowy, wymioty, ataksja; meta i OMR i rdzenia; chir. + CH + RTH

• wyściółczak (ependymoma) → ~ naciek struktur ważnych dla życia, rozsiew drogą kanały kręg.; RTH: bez rozsiewu → loża po guzie bądź guz resztkowy, rozsiew → cały OUN

• glejaki: gwiaździaki, skąpodrzewiaki, wyściółczaki, guzy splotów naczyniówkowych; powolny wzrost, niewielka agresywność klin., łag. stopień zł. h-p (I/II)

• g. nadnamiotowe - większość to gwiaździaki; op. nieradykalna → CHTH (młodsi) / RTH (starsi)

• g. móżdżku - najczęściej gwiaździak włosowatokk.; oo. jak rdzeniaki; op. nieradykalna → RTH

• g. dróg wzrokowych, n. II i skrzyżowania - 20 % ma NF1; gł. zez, ogr. pola widzenia, zab. endokr.

• g. o dużym stopniu zł. - gwiaździak anaplastyczny i glejak wielopostaciowy - najczęściej nadnamiotowo; → oo. ↑ ICP oraz ogniskowe; wyleczenie < 25 %

• guzy pnia - rokowanie (-); chir. → ~ pow.; wodogłowie → CH/RTH

• npl OUN < 3 r. ż. (20 %) - rokowanie (-); chir. (utrudnienia) → gł. CHTH

• odległe następstwa leczenia

• zab. neurolog. / neuropsych. (najczęściej)

• zab. endokr. ← ~ npl w linii śr., RTH czaszki i kręgosłupa

• moczówka prosta po op. czaszkogardlaka

• RTH OUN → ~ niewyd. podwzgórza

• RTH kanału kręg. → ~ zab. tarczycy

• cis-Pt, RTH → ~ niedosłuch

• CP → ~ uszk. gonad

• wtórne npl: oponiaki > mięsaki, niezróżnicowane glejaki

XIV zak. u dzieci z upośledzoną odpornością

• postępy w onkologii i hematologii dziecięcej → ↑ imm.-supr. → ↑ zak. → pośrednie i bezp. niepowodzenia terapeutyczne

• imm.-supr. ← npl, niektóre nie-npl ch. hemat.

• najczęstsza zak. w imm.-supr.: zap. płuc, zak. tk. miękkich, śluzówek, krwi (+ ↓ GRAN → ~ † 15 - 25 %)

• sepsa ← zap. płuc, ZUM, zak. linie i.v., ogniska ropne, flora jelitowa (w imm.-supr.)

• df.:

• SIRS (≥ 2/4): temp. > 38 / < 36^oC, HR > 90 / min, BR > 20 / min lub ↓ PaCO₂ < 32 mmHg, LEU > 12 tys. / < 4 tys. / ≥ 10 % form młodych w rozmazie PB

• sepsa - SIRS + zak.

• ciężka sepsa - sepsa z tow. oo. zab. f. narządów, zab. perfuzji, ↓ RR

• wstrząs septyczny - sepsa z ↓ RR pomimo płynoterapii, z tow. zab. przepływu obw.

• MODS, MOFS - oo. zab. f. istotnych życiowo narządów

• czynniki ryzyka sepsy: ↓ GRAN (łagodna: < 1000, śr.: < 500, ciężka: < 100), GKS, ch. podstawowa (remisja / brak / progresja), linie centralna, cukrzyca, kolonizacja florą szpitalną, wyniszczenie npl, intubacja, oddech zastępczy, wiek (noworodki / osoby starsze)

• czynniki etiologiczne

• G(+)z (> 50 % przy linii centralnej) - S. epidermidis → łagodna sepsa z małą †

• G(-): EC, PA, K. pneumoniae → ciężki przebieg, MODS, wysoka † (PA - do 75 %)

• zak. polietiologiczne (5 %); grzyby (13 %)

• diagnostyka

• wywiad - gorączka, inne oo. zak., transfuzje, niektóre cytostatyki

• fiz. - zwł. ok. odbytu, zm. skórne, miejsca linii naczyniowych

• RTG k. p.

• morfologia, biochemia (f. N, W, w - e), u. krzepnięcia

• posiew krwi w kierunku b/g, innych materiałów (wymaz z nozdrzy A, gardła, kał, mocz)

• biegunka → dgn. C. difficile

• leczenie ~ oo., lok. zak., ch. podstawowa, stan imm., sytuacja epi na oddz.

• wankomycyna + ceftazydym; ceftazydym, imipenem, cefepim lub meropenem w monoterapii; β-laktam p/PA (np. piperacylina / tazobaktam) + aminoglikozyd

• ≥ 7 d przy ≥ 4 d przebiegu bez gorączki; gorączka po 4 - 7 d → ~ amfoterycyna B

• płynoterapia (krystaloidy / koloidy) ~ RR, diureza, szmery odd., st. psych., OCŻ; ~ presyny; ~ preparaty krwi; ~ tlenoterapia

• G-CSF / GM-CSF → ↑ odnowa szpikowa, dojrzewanie kk. szeregu GRAN, ↓ t neutropenii, liczba epizodów gorączkowych, zużycie antybiotyków, t hospitalizacji

• monitorowanie IT: BR, RR, HR, sO₂, diureza, OCŻ, morfologia, biochemia, krzepnięcie, gazometria, obrazowe

XV stany zagrożenia życia w onkologii dziecięcej

• TLS

• etiopatogeneza: szybka proliferacja i rozpad kk. npl (zwł. chłoniaki i białaczki) - samoistne bądź pod wpływem GKS/CHTH → ↑ zasady N (→ hiperurykemia), K⁺, {P}, ↓ Ca²⁺ → krystalizacja moczanów w kwaśnym pH kanalików zbiorczych → ONN

• rozpoznanie

• lab: LEU (białaczki), obrazowe (USG, RTG, TK) (guzy lite), kwas moczowy, K⁺, {P}, Ca²⁺, LDH i stosunek do normy (indeks LDH; > 3,3 ↔ szybki rozwój TLS)

• zab. el. → tężyczka, zab. rytmu, zab. odd., ogr. świadomości, niedrożność porażenna jelit

• retencja H₂O → anuria, obrzęk tk. / ~ OUN (→ ~ drgawki)

• prof. i leczenie

• nawodnienie i.v. izotoniczne (5 % glukoza + 0,9 % NaCl 1:1) → diureza ≥ 100 ml/m²/h + diuretyki (p/dz. przewodnieniu)

• alkalizacja moczu do pH 7 - 7,5 ← NaHCO₃

• wyrównywanie zab. w - e: Ca²⁺, K⁺, insulina

• allopurinol → blok oksydazy ksantynowej; rasburikaza - oksydaza moczanowa

• HD ← oo. zab. w - e

• stopniowe wprowadzanie CHTH, leukoforeza

• SVCS

• pat.: ucisk guza śródpiersia na SVC lub zakrzepy w SVC; → zastój żylny, ↓ powrót żylny

• etiologia: wiele npl, gł. białaczki i chłoniaki (najczęściej NHL), NBL, potworniaki

• oo.: kaszel, duszność, świst oddechowy, obrzęk twarzy i szyi, ~ wybroczyny, ↑ oo. w poz. poziomej

• rozpoznanie: RTG / TK

• leczenie: przyczynowe; pow. zakrzepowe ← (-): AT, heparyna; istniejące zakrzepy → wsk. do tPA

• ↑ ICP

• etiologia: pierwotny guz OUN, naciek kk. białaczkowych, meta guzów litych drogą krwionośną

• diagnostyka: bad. neurolog., bad. dna oka (przed LP), obrazowanie (TK, MR), bad. PMR

• psudotumor cerebri ← tetracykliny, amiodaron, retinoidy, GKS, cytostatyki (Ara-C, busulfan, CP, VBL, cis-Pt, bleomycyna)

• leczenie:

• chir.: przyczynowe / odbarczające

• zach.: diuretyki (furosemid, mannitol), p/obrzękowe (GSK - Dx)

• zap. kątnicy (typhlitis)

• martwicze zap. obejmujące całą ścianę jelita

• częste zwł. w intensywnym okresie leczenia ostrych białaczek (neutropenia, toksyczne leki, ↑ ryzyko zak. jelitowego)

• oo.: gorączka, ból brzucha (pod- / śródbrzusze P), tkliwość, ~ wodnista biegunka, nudności, wymioty

• rozp.: USG (znaczne pogrubienie ściany jelita) → wątpliwości: TK

• leczenie: antybiotyki o szerokim spektrum, wyrównanie zab. krzepnięcia i w - e, całk. żywienie parenteralne,; ~ op. ze wskazań życiowych

• zab. w u. krzepnięcia

• pow. krwotoczne

• etiologia:

• ↓ PLT ← naciek szpiku, aplazja po CHTH

• ↓ czynniki osoczowe ← naciek W, uszk. polekowe W, zap., zab. perfuzji; DIC, krwotok

• uszk. ściany naczyń ← fiz., tox., zak.

• najbardziej niebezpieczne: krwotoki do OUN, płuc / opłucnej, u. pok. (← zap., tox.: Ara-C, GKS), u. m. - p. (krwotoczne zap. pęcherza ← zak.: AdV, CMV, polyomawirus BK, tox.: CP, ifosfamid)

• pow. zakrzepowe

• DIC ← dz. prokoagulacyjne kk. i tk. npl (źródło dużej ilości materiału tromboplastycznego, zwł. w AML M3 i M4; CHTH: L-asparaginaza, GKS)

• miejscowe ← ↓ przepływ (← ucisk guza, pow. narządy, SVCS), cewniki naczyniowe

• diagnostyka i rozpoznanie - bad. lab. u. krzepnięcia, USG Doppler, angiografia

• leczenie: substytucja AT, heparyna, tPA; przyczynowe - n/npl, usunięcie cewnika, rekanalizacja niedrożnego naczynia

• zakrzepica naczyń W ← CHTH (antynomycyna D, VCR, 6-tioguanina) - białaczi, guzy lite (RMS, NBL, nephroblastoma), po BMT

• rozpoznanie: ↑ m. c., ↑ W, hiperbilirubinemia, enzymy W; → ~ niewyd. W, MODS, †

• leczenie wyłącznie oo.

XVI skazy krwotoczne małopłytkowe u dzieci

• skazy małopłytkowe są najczęstszym typem skaz krwotocznych u dzieci

• patomechanizmy

• małopłytkowość centralna ← ↓ synteza PLT

• a-/hipoplazja u. płytkotwórczego ← wr. (FA, wybiórcza aplazja - z. TAR), nabyte (fiz., chem., zak., idiopatyczna)

• zab. płytkotworzenia - dystrombopoezy

• zak. wir.: RUBV, VZV, EBV, szczepiona p/MEV

• npl hemat.: białaczki, chłoniaki, MDS

• nie-npl naciek szpiku: TBC, ch. Gauhera, histiocytoza X

• TBI / CHTH (Ara-C)

• leki: tiazydy, estrogeny

• przewlekły alkoholizm

• niedobory Fe, B₆, kwasu foliowego

• wr. niedobór TPO

• dziedziczne trombocytopenie: z. Wiskotta - Aldricha (X), anmalia Maya - Hegglina (AD)

• małopłytkowość obwodowa - ↑ destrukcja PLT (↓ t życia)

• imm.

• alloab: niezgodność matczyno - płodowa, potransfuzyjne (PTP)

• autoab:

• ITP

• polekowe: p/zap. (ASA, NLPZ, sole Au), p/bakteryjne (sulfonamidy, pen., cef., RMP), nasercowe (chinidyna, digoksyna, NTG), p/NT, neuropsych., heparyna (HIT)

• tow. ch. autoimm.: SLE, z. Evansa

• w chłoniakach zł.

• inne reakcje imm. z wytw. IC: zak. b/w, sepsa CMV/EBV/HSV, IZW, RUBV, VZV, TBC, dur brzuszny, malaria

• nieimm.

• ↑ konsumpcja PLT: DIC, z. mikroangiopatyczne (TTP, HUS), ostre zak. b/w, z. Kasabacha - Meritt

• wewnątrznaczyniowa agregacja PLT: rystocetyna, heparyna

• anomalie PLT: z. Bernarda - Souliera, z. Wiskotta - Aldricha

• nieprawidłowe rozmieszczenie PLT ← hipersplenizm (zak., npl, ch. hemat., ch. W), hipotermia (< 25^oC)

• ↑ utrata PLT: masywne transfuzje PLT, transfuzje wymienne, ECC

• diagnostyka

• wywiad wiek, płeć, małopłytkowość w rodzinie, przebieg c. (gestoza, transfuzje, leki, zak.), oo. alergiczne (skaza atopowa w niemowlęctwie, alergia pok., uczulenie na leki), substancje chem. (farby, lakiery, oleje, kleje), leki, zak., transfuzje

• fiz.: krwawienia skórne i śluzówkowe niezal. od urazu, z dużego obszaru łożyska naczyniowego, ~ + uszk. śródbłonków (mieszana skaza naczyniowo - płytkowa); nie wyst. ścisła korelacja m/ liczbą PLT a oo.

• lab.

• pierwszoplanowe

• morfologia z rozmazem: ~ ↑ MPV (↔ ↑ destrukcja), PLT olbrzymie (↔ 2 w/w anomalie PLT), mikro-PLT (↔ z. Wiskotta - Aldricha), fragmenty RBC (↔ z. Evansa)

• szpik: ilość i morfologia megakariocytów, nacieki npl

• u. krzepnięcia: APTT, PT, ATIII, DD

• drugoplanowe

• w kierunku wtórnej ↓ PLT: autoab, bezp. odczyn Coombsa, HBV, CMV, HIV, B₁₂ i kwas foliowy, HLA I/II

• ab p/PLT: test FFC (FACS), test MAIPA (z mab p/GP PLT), test western blotting

• USG j. b.; scyntygrafia W i Ś; trepanobiopsja BM; t krwawienia

• badanie f. PLT - ocena adhezji i agregacji np. pod wpływem ADP, rystocetyny

• ocena t życia PLT (badania kinetyczne)

• leczenie

• wr. / nabyta AA → BMT

• npl → przyczynowe

• imm. → imm.-supr. / -mod.: GKS, IVIG, IFN, CSA, cytostatyki

• zak. → przyczynowe

• hipersplenizm → ~ splenektomia

• polekowe → wykluczenie leku, ~ IVIG

• KKP ← wsk. życiowe: PLT < 20 tys., ↑↑ oo. skazy krwotocznej

• ITP

• df.: PLT < 150 tys. oraz występowanie wybroczyn i wylewów na skórze i śluzówkach

• etiologa: pat. odp. na ag (np. wirusowy) → synteza autoab p/GP PLT → opłaszczanie → niszczenie pozanaczyniowe (WŚ)

• epi: typowa skaza wieku dziecięcego, najczęściej łagodna i samoograniczająca się, u dzieci poza tym zdrowych; ch. poprzedzona 1 - 6 tyg. niespec. zak. wirusowym (najczęściej GDO, RUBV, VZV, MUV, EBV); ~ po szczepionce p/MEV, p/TBC; ~ → przewlekła; ~ nawracająca

• diagnostyka

• fiz.: oo. skazy bez ↑ Ś i ww.

• lab.: izolowane ↓ PLT, szpik: megakariocyty OK/↑

• wykluczenie wtórnych ↓ PLT

• dzieci 2 - 8 r. ż. - gł. postać ostra: spontaniczna regresja w 2 - 8 tyg. (w 90 %); nagły początek, ~ poprzedzające zak., ~ PLT < 20 tys., niezal. od płci, ~ ↑ EOS / LIMF

• młodzież i dorośli - gł. postać przewlekła: ♀ > ♂, początek skryty, rzadko po zak., PLT 40 - 80 tys., ~ + niedobór IgA lub innej Ig, przebieg wieloletni, spontaniczna remisja < 40 %

• leczenie: GKS p.o. / i.v., IVIG, Ig anty Rh D; ~ splenektomia (← ciężka, oporna, przewlekła); eksperymentalne: CSA, IFN, mab (rituksimab - mab p/CD20)

XVII osoczowe skazy krwotoczne

• vWD - najczęstsza na świecie skaza krwotoczna; zab. f. PLT i ↑ t krwawienia ← zab. ilościowe / jakościowe vWF (nośnik VIII)

• typ I (70 %) AD; ilościowy; postać lekka / umiarkowana; ↓ vWF i VIII do 5 - 30 %; t krwawienia OK/↑

• typ II - jakościowy; AD > AR; postać umiarkowana / ciężka

• typ III - ilościowy, najcięższy, AR; vWF prawie niewykrywalny

• oo.

• I i II → niewielkie krwawienia, gł. ze śluzówek, najczęściej po ekstrakcjach; krwotoki w czasie zabiegów (np. tonsilektomia); siniaczenia; hipermenorrhoea

• III → samoistne krwawienia ze śluzówek, b. obfite krwotoki z dróg rodnych, po ekstrakcjach zębów, po op., krwawienia do mm. i stawów

• rozp. - PLT OK, ~ ↑ t krwawienia i APTT, ↓ VIII

• vWF:Ag np. w teście Elisa: I niski, II praw., III niewykrywalny

• vWF:R_CO: I zbliżony do vWF:Ag, II < vWF:Ag

• VIII: I/II OK/↓, III ↓↓↓

• leczenie: liofilizowane koncentraty vWF, kwas traneksamowy (p/fibrynolityczny), desmopresyna

• hemofilia - ↓ VIII / IX (mutacje Xq)

• oo. - gł. przedłużające się, trudne do opanowania krwawienia do tk. (gł. mm. i stawów - pourazowe) oraz krwawienia w wyniku uszk. skóry i śluzówek

• diagnostyka - przesiewowa (↑ APTT), VIII (p. lekka > 5 %, umiarkowana 1 - 5 %, ciężka < 1 %)

• chorują tylko ♂, ♀ mogą być nosicielkami

• zajęte gł. duże stawy maziówkowe (kolanowe, łokciowe, skokowe), ~ nadgarstkowe, drobne m/paliczkowe, śródstopia i -ręcza; stawy panewkowe (biodrowy, barkowy) - rzadziej; wylew → bolesność, ↑ obw., ↓ ruchomość, ↑ ucieplenie; →→→ artropatia hemofilowa: proteazy i cytokiny → przerost, kruchość i podatność na urazy maziówki → uszk. pow. stawowych, zrzezotnienie nasad kk., zwężenie szpary stawowej →→ ankyloza → inwalidztwo

• wylewy do mm., OUN, u. pok., moczowego

• leczenie skaz

• substytucja (czynniki liofilizowane lub rekombinowane) w dawkach zal. od lok. i rozległości; pow.: zak., imm. (autoab IgG > M - inhibitory → ↑ dawka VIII, imm.-supr., aktywowane czynniki z. II, rVIIa - NovoSeven)

• desmopresyna - analog ADH → uwalnianie z rezerw w ścianach naczyń; pow.: ↓ Na⁺, przewodnienie, p/wsk. w typie II vWD

• DIC - zwykle zw. z urazem, sepsą lub inną ch.

• postać piorunująca / umiarkowana

• etiologia - uczynnienie któregoś z mech. krzepnięcia (uwolnienie / ↑ wytw. TF, aktywacja kontaktowa - XII, niepraw. aktywatory krzepnięcia)

• pow. położnicze: zator p.o., przedwczesne oddz. ł., obumarcie wewnątrzmaciczne, rzucawka, sztuczne poronienia

• hemoliza wewnątrznaczyniowa: reakcja potransfuzyjna, masywne transfuzje

• sepsa: G(-) (LPS) / G(+); LPS → + LBP + CD14 → TF, IL-1, TNF → TF, IL-1, TNF → ↑ A/NA, ↓ tPA, ↓ białko C, ↑ PAI

• wiremie: CMV, VZV → IC

• rozsiany npl → uwalnianie materiału tromboplastycznego lub enzymów kk. np. trypsyna

• białaczki zwł. AML M3 i M4; wstrząs i kwasica; oparzenia; zmiażdżenia i martwica tk.; zastój krwi np. MI; protezy naczyniowe; CTD - uog. vasculitis

• patofizjologia ...
  plazmina → trawienie I i fibryny (→ FDP, DD), V, VIII, IX, X, ACTH, insulina, PLT; aktywacja kinin i ↑ przepuszczalność naczyń

• oo.

• ogólne: gorączka, ↓ RR, kwasica, białkomocz, hipoksja

• skaza / zakrzepica: wybroczyny, plamy, pęcherze krwotoczne, sinica kończyn, martwica, krwawienie z ran i miejsc wkłuć, krwiaki podskórne

• narządy: płuca (ARDS), N (↓ diureza, ONN), OUN (zab. świadomości, oo. ogn., śpiączka), martwica skóry, W (↑ enz., ↓ białka), gr. dokrewne

• diagnostyka - lab: ↓ PLT i większości czynników krzepnięcia (w tym AT), ↑ FDP, DD, FPA

• leczenie

• gł. przyczynowe: p/zakrzepowe, p/npl, p/wstrząsowe, opróżnienie jamy macicy

• heparyna 5 - 10 j./kg/h (p/wsk.: krwawienie do OUN, piorunująca niewyd. W)

• substytucja - FFP 10 - 20 ml/kg/d; PLT < 20 tys. lub oo. skazy → KKP

• p/wsk. leki antyfibrynolityczne

XVIII anemie niedoborowe

• anemia to oo. spowodowane ↓ RBC / HGB poniżej wartości optymalnych dla zapewnienia właściwego utlenowania tk.

• oo.:

• OUN: osłabienie, bóle i zawroty głowy, omdlenia, trudności w koncentracji, ospałość, senność

• CVS: ↑ HR, zab. rytmu, bóle wieńcowe, NK

• RS: duszność, niewyd. odd.

• N: oliguria, białkomocz, zatrzymanie płynów, NN

• u. pok.: brak apetytu, niestrawność, niereg. wypróżnienia, ↓ wchłanianie

• u. płc.: hipermennorhoea / amenorrhoea, impotencja, ↓ libido

• uszk. siatkówki

• bladość skóry

• diagnostyka: HGB, HCT, RBC, MCH, MCHC, RET, eryttopoeza szpikowa (praw. ~ 30 % u. erytroblastyczny), Fe, TIBC, ferrytyna, zapasy Fe w szpiku, sTfR, rozmaz PB (sferycyty, mikrocytoza, anizocytoza, hipochromia)

• klasyfikacja ciężkości: łagodna - HGB 8 - 10 g/l, ciężka 6,5 - 7,9, zagrażająca życiu < 6,5

• etiologia: ↓ Fe (↑ utrata, ↑ zapotrzebowanie, ↓ wchłanianie), megaloblastyczne (↓ B₁₂, kwas foliowy), z niedoboru innych czynników (↓ B₁, B₆, C, białka)

• leczenie - substytucja

• Fe: p.o. (2 - 6 mg/kg) (FeSO₄, FeCl₂), i.v. (tylko szpitalnie)

• kwas foliowy: p.o. 1 mg/d, parenteralnie - j. w.

• B12: p.o., i.m. lub s.c. (CN^-Cbl, OH^-Cbl)

XIX anemie hemolityczne

• patogeneza

• defekty wewnątrzkrwinkowe - najczęściej charakter pierwotny - wrodzone anemie hemolityczne

• defekty błony komórkowej - niedobór białek błonowych

• sferocytoza wr. (AD) - niedobór spektryny, zab. interakcji z białkiem 4.1 i ankiryną

• eliptocytoza wr. (AD) - niedobór lub anomalia białka 4.1, anomalie spektryny, zab. łączenia ankiryny z białkiem 3

• piropoikilocytoza wr. (AR) - nadwrażliwość RBC na urazy termiczne, ↓ ekspresja spektryny

• defekty met. - enzymatyczne

• glikoliza: niedobór kinazy pirogronianowej (AR)

• PPP: niedobór G6PDH (zw. z X) - hemolizę indukują leki, zak., bób

• defekty syntezy globiny

• jakościowe: anemia sierpowatokrwinkowa (HbS), anemia zw. z HbC, M i Hb niestabilnymi (→ ciałka Heinza)

• ilościowe: talasemia α i β (tzw. anemia śródziemnomorska)

• defekty zewnątrzkrwinkowe - częściej nabyte

• imm.

• izoab: ch. hemolityczna noworodków, transfuzja krwi niezgodnej grupowo

• autoab (IgG ± C3, IgM): idiopatyczne, wtórne (polekowe, tow. PNH, ITP, CTD - SLE, zw. z zak., inne)

• nie imm.

• mikroangiopatyczne (MAHA): ch. Moschowitza, z. nefropatii hemolitycznej

• zw. z hipersplenizmem

• leki (zwł. przy deficycie G6PDH: p/malaryczne, nitrofurantoina, sulfonamidy), śr. chem., bio., uszk. fiz. lub mech.

• anemie autoimmunohemolityczne u dzieci - najczęściej zw. z zak.

• wirusowe: EBV (ab anty-i), CMV, HBV, HIV, HSV, VZV, MEV, MUV, FLUAV

• bakterie: Clostridium, EC, Streptococcus

• M. pneumoniae (ab anty-I)

• diagnostyka

• wywiad: poch. etniczne i rasowe, wywiad rodzinny (anemia, żółtaczki, kamica żółciowa, splenektomia), konflikt serologiczny, hiperbilirubinemia okresu noworodkowego, żółtaczki, hemoglobinuria, anemia R na środki krwiotwórcze, oo. po lekach / zak., sinica bez zab. krążeniowo - odd., przewlekłe owrzodzenia kończyn I

• oo. klin.:

• anemia → bladość, osłabienie, ↑ HR, BR

• żółtaczka nagła / przewlekła / nawracająca

• splenomegalia, ~ hepatomegalia

• ciemne zabarwienie moczu i kału

• gwałtowna hemoliza wewnątrznaczyniowa → gorączka, bóle głowy, brzucha, wymioty

• lab.:

• cechy ↑ rozpadu RBC

• rozmaz PB: schistocyty, sferocyty, inne nieprawidłowości

• surowica: ↑ bilirubina całkowita z przewagą wolnej, ↑ wolna HGB (h. wewnątrznaczyniowa), ↑ Fe, ↓ HAP (h. w.), ↑ met-HGB i methemalbumina (h. w.)

• mocz: ↑ urobilinogen, hemoglobinuria, hemosyderynuria (h. w.)

• kał: sterkobilinogen

• cechy ↑ erytropoezy: ↑ RET, para- / erytroblasty w PB, nieprawidłowe RBC (sierpowate, tarczowate, ↑ MCV), hiperplazja u. erytroblastycznego w szpiku, poszerzenie przestrzeni szpikowej, ↓ t przeżycia RBC w badaniach izotopowych

• dokładne ustalanie etiologii hemolizy

• defekty błonowe: rozmaz krwi, oporność osmotyczna świeża i po inkubacji, test autohemolizy, baania białek błonowych (FACS / PAGE), defekt CD59 i CD55 na GRAN (FACS), defekt GPI w RBC, mutacje G6PDH w RBC, LEU, fibroblastach skóry (PCR), mutacja PIG-A w PNH (badania molekularne), mikroskopia skaningowa

• hemoglobinopatie: rozmaz krwi, HbF, elektroforeza HGB, testy termostabilności HGB, testy sierpowatości / parakrystalizacji

• enzymopatie: ciałka Heinza, test autohemolizy, specyficzne badania enzymatyczne, badania genetyczne

• autoimmunohemolityczne: bezpośredni odczyn antyglobulinowy Coombsa, test lizy w zakwaszonej surowicy (test Hama) i test z sacharozą, test Donatha - Landsteinera, identyfikacja autoab (ELISA / FACS)

• inne uzupełniające: subpopulacje limfocytów T, badania C, ocena IC, diagnostyka kolagenoz (CTD), badania HLA

• leczenie

• transfuzje wymienne w okresie noworodkowym, transfuzje uzupełniające (KKCz)

• wykluczenie penicylin, sulfonamidów, chininy, chinidyny i innych śr. utleniających

• zakaz spożywania bobu

• substytucja niedoboru kwasu foliowego

• splenektomia ← ciężkie wr. defekty enzymatyczne lub błonowe (np. leczenie z wyboru w sferocytozie wr.), oporna anemia autoimmunohemolityczna z ab typu ciepłego

• imm.-supr.: GKS, IVIG, CSA ± GKS, AZA, CP, Rituksimab (ab anty-CD20)

XX anemia aplastyczna (AA)

• nabyta

• hipokomórkowość szpiku, pancytopenia PB bez ↑ WWŚ

• patogeneza niejasna; ~ uszk. kk. krwiotwórczych, mikrośrodowiska hemopoetycznego, zab. kontroli hemopoezy, imm. uszk. szpiku

• etiologia: chem. (leki, trucizny, toksyny), fiz. (prom. jon.), wirusy (PV, WZW, EBV, HIV), bakterie (TBC), ch. autoimmunologiczne, anemie hemolityczne, PNH, npl (thymoma, ALL, AML)

• ciężka AA (SAA): szpik ubogokomórkowy + 2/3: NEU < 500, PLT < 20 tys., ↓ RET

• b. ciężka AA (VSAA): dodatkowo NEU < 200 i zak.

• oo.: ↓ PLT → krwawienia ze śluzówek oo. skórne; anemia → osłabienie, bóle głowy, bladość skóry i śluzówek; ↓ GRAN → zak.

• leczenie

• allo-BMT od zgodnego dawcy

• imm.-supr.: ALG (globulina antylimfocytara; 1. - 5. d) + GKS (1. - 5. d) → G-CSF (4. - 90. d) → CSA (2 lata)

• wr. AA typu Fanconiego - aplazja szpiku (→ pancytopenia), liczne wady wr. (kośćca: brak k. promieniowej, anomalie kk. dłoni i stóp, mikrocefalia, małoocze, wady uszu, upośledzenie umysłowe, wady N, serca, hipoplazja Ś, głuchota, brązowe przebarwienia skóry, zab. end.), anomalie gen. (łamliwość chromosomów); AR; 1. oo. m/ 4 a 12 r. ż.; leczenie: GKS →x→ BMT

• z. Diamonda - Blackfana - wybiórcza hipoplazja u. czerwonokrwinkowego (PRCA?); 80 % sporadycznie, 20 % rodzinnie; 1. oo. najczęściej przed 12 m. ż.; 25 % anomalie somatyczne: dysmorfia twarzy, wady kciuka, ↓ wzrost; leczenie: GKS, ~ KKCz (→ hemosyderoza potrasfuzyjna), →x→ BMT

XXI - zwalczanie bólu

• df.: ból to nieprzyjemne doświadczenie czuciowe i emocjonalne zw. z aktualnym lub potencjalnym uszk. tkanek, bądź opisywane jak takie uszk.

• źródła - sam npl oraz terapia (ból po op., neuropatyczny, zz. popunkcyjne)

• pozawerbalne oo. cierpienie i bólu u dziecka

• krótkotrwały → płacz, cierpiący wyraz twarzy

• stały → zab. ruchowa (zlokalizowane i dot. całego ciała), brak zainteresowania otoczeniem, ↓ zdolność koncentracji, trudności w zasypianiu

• niefarmakologiczne leczenie bólu - m. in. informowanie, empatia, zabawa, odwrócenie uwagi, głębokie oddychanie, przezskórna stymulacja nn. obw. (TENS)

• farmakoterapia

• ogólne zasady:

• zgodnie z „drabiną analgetyczną” WHO: NLPZ (+ p/depresyje, p/drgawkowe → ↑ próg bólu, GKS → ↓ obrzęk wokół guza) → słabe opioidy (tramadol) → silne opioidy (morfina)

• zgodnie z zegarem - w stałych odstępach czasu

• zgodni z najlepszą drogą podania - najczęściej p.o.; TTS - ból ustabilizowany; i.v. - dobre do PCA; s.c. - warunki dobowe, PCA; i.m. - nie zalecana; p.r. - przy wymiotach

• nieopioidowe: paracetamol (p.o. 10 - 15 mg/kg co 4 - 6 h), ibuprofen (p.o. 5 - 10 mg/kg co 6 - 8 h), naproksen (p.o. 5 mg/kg co 8 - 12 h); 2 ostatnie: + dz. p/zap., ~ ZŻJ, ~ mielodepresja

• opioidowe:

• krótko dz.: tramadol, morfina, fentanyl

• długo dz.: morfina SR, metadon

• wspomagające:

• p/depresyjne: amitryptylina (ew. doksepina, imipramina, nortryptylina);
  wsk.: ból neuropatyczny np. po VCR, RTH, zajęcie splotu, naciekanie guza

• p/drgawkowe: karbamazepina, fenytoina, klonazepam
  wsk.: ból neuropatyczny, przeszywający lub kłujący

• neuroleptyki: CPZ, haloperidol
  wsk.: nudności, splątanie, psychoza, silne pobudzenie, ↑ analgezji opioidowej

• nasenne, uspokajające, p/lękowe: diazepam, lorazem, midazolam
  wsk.: napady lęku, skurcz mm., premedykacja

• p/histaminowe: hydroksyzyna, difenhydramina
  wsk.: świąd po opioidach, niepokój, nudności

• GKS: Dx, prednizon, prednizolon
  wsk.: bóle głowy zw. z ↑ ICP, uszk. rdzenia / nn., rozsiane meta

• psychostymulujące: deksametamina, metylfenidat
  wsk.: senność po opioidach, ↑ analgezji opioidowej

XXII zastosowanie krwiotwórczych czynników wzrostu w onkologii i hematologii

• częstym o. ubocznym, tow. intensywnym programom terapeutycznym, jest cytopenia 1- / 2-układowa / pancytopenia

• krwiotwórcze GF → ↑ proliferacja, wzrost i różnicowanie kk. progenitorowych u. krwiotwórczego do w pełni zróżnicowanych elementów morfotycznych krwi, modulacja odp. imm.

• GM-CSF → wielopotencjalne kk. macirzyste szpiku, ukierunkowane kk. krwiotwórcze szeregu GM

• G-CSF (+ IL-3) → proliferacja i różnicowanie kk. prekursorowych linii GRAN

• dz. niep.: bóle głowy, kk. - mm., ↑ AT, kwas moczowy, podrażnienie skóry, zap. naczyń skórnych, reakcje nadwrażliwości, z. ↑ przepuszczalności

• wsk. do G/GM-CSF (s.c. / i.v.; ~ 5 μg/kg/d pod kontrolą morfologii)

• prof. i leczenie neutropenii po R/CHTH → przyspieszenie odmowy u. GRAN, ↓ zak., t gorączki, antybiotyki i.v., t hospitalizacji, opóźnienia w leczeniu

• ↓ neutropenii po BMT

• mobilzacja HSC do PB w auto-/allo-PBHCT

• MDS

• neutrpenia wr. oraz przewlekła idiopatyczna

• rHuEPO → wpływ na szereg RBC i PLT; podawanie i.v. / s.c.

• dz. niep.: miejscowe podrażnienie, z. grypopodobny, ↑ RR, bóle głowy, ↑ PLT, pow. zakrzepowo - zatorowe, reakcje nadwrażliwości (b. rzadko)

• wsk.: anemia tow. npl (← ACD, pow. R/CHTH zwł. cis-Pt, niedobory pok., krwawienia, hemoliza, naciek szpiku - białaczki, chłoniaki, NBL) (→ ↑ dz. RTH, ~ CHTH) / PNN / po allo-BMT, MDS i AA, hemoglobinopatie (anemia sierpowata), anemia wcześniaków, autotransfuzje i przygotowanie do op., anemia tow. zak. (AIDS), przewlekłe zap. (RZS)

• dz. niep. transfuzji KKCz: ↓ wytwarzanie endogennej EPO, przeciążenie hemodynamiczne CVS, dz. imm.-supr., immunizacja przez wielokrotne transfuzje, ryzyko zak. (HIV, HBV, HCV), reakcja anafilaktyczna, wtórna hemochromatoza, potrasnfuzyjna GvHD

• TPO ← ↓ PLT ← CH/RTH, HCT, ITP, zak. HIV, ch. W, MDS, AA

XXIII nephroblastoma (guz Wilmsa - WT, nerczak zarodkowy)

• npl z pierwotnej, blastemicznej tk. mezenchymalnej nerek; należy do najczęstszych npl zł. u dzieci (7 - 10 % npl); najczęściej w wieku 2 - 3 lat, ok. 20 % w niemowlęctwie; 5 - 10 % obustronnie; zw. z zab. wr.: aniridia, hemihipertrofia, nieprawidłowości płc. (wnętrostwo, spodziectwo, pseudohermafrodytyzm, dysgenezja gonad); presyspozycje:

• z. WAGR: guz Wilmsa, aniridia, zab. u. m. - p., upośledzenie umysłowe

• z. Beckwith'a - Wiedemana: wisceromegalia, makroglossia, hiperinsulinizm, predyspozycja do npl embrionalnych

• z. Denys - Drash - pseudhermafrodytyzm, sklerotyzacja mezangium → uszk. N, guz W

• dzieci z WT częściej chorują na NF

• patologia

• WT składa się z różnych rodzajów tk. - zawiera elementy mm., chrząstki, nabłonka rogowaciejącego

• zwykle 1-ogniskowy, 5 % obustronnie, 7 % wieloogniskowo 1-stronnie; rzadko pozanerkowo -najczęściej w przestrzeni zaotrzewnowej

• ~ zwapnienia, wylewy krwawe, martwica

• h-p stopień zróżnicowania - anaplastyczny zw. z gorszym rokowaniem; topień martwicy po wstępnej CHTH - dobrze rokuje typ z całkowitą martwicą (100 %) oraz typ regresywny (66 - 99 %)

• klasyfikacja guzów nerek

ryzyko	leczone przed zabiegiem	po pierwotnej nefrektomii
niskie	nephroma mesoblasticum nephroblastoma cysticum partim differentiatum nephroblastoma cum necrosi totali	nephroma mesoblasticum nephroblastoma cysticum partim differentiatum
pośrednie	nephroblastoma - typus epithelialis / stromalis / mixtus / regresivus nephroblastoma cum anaplasia totali	nephroblastoma nonanaplasticum et varietes nephroblastoma cum anaplasia totali
wysokie	nephroblastoma - typus blastemicus nephroblastma cum anaplasia diffusa sarcoma clarocellulare renis tumor rhabdoidalis renis	nephroblastma cum anaplasia diffusa sarcoma clarocellulare renis tumor rhabdoidalis renis

• drogi szerzenia - przez ciągłość, krew (~ zakrzep; → płuca 85 %, W 15 %), limfę (→ ww.)

• oo. - zazwyczaj brak (wykrycie przypadkowe); ~ złe samopoczulie, ból, NT, krwinkomocz / krwiomocz, anemia, gorączka

• diagnostyka

• wywiad; bad. fiz.; RR; inne wady; wymiary W; USG guza i ww.

• lab: morfologia i rozmaz, biochemia (N, W), u. krzepnięcia, badanie og. moczu + DZM (klirens kreatyniny, aminy katecholowe)

• obrazowe: USG i TK nerek, RTG k. p., ~ selektywna arteriografia t. nerkowej (obustronny WT), ~ UKG (antracykliny)

• klasyfikacja zaaw.

• I^o - ogr. do nerki, nie przekracza torebki, nie nacieka moczowodu, zatoki i naczynia wolne

• II^o - przekracza torebkę, nacieka zatokę / naczynia / sąsiednie tk. / VCI, radykalnie usunięty

• III^o - resekcja niecałkowita, ww. (-), pęknięcie npl, penetracja przez pow. otrzewnej, implanty na pow. otrzewnej, zakrzepy w naczyniach / moczowodzie w granicach resekcji, biopsja przed op. / CHTH

• IV^o - M1 (płuca, W, kk., mózg) / ww. (+) poza obszarem brzuszno - miednicznym

• V^o - guz obustronny

• leczenie: CHTH przedop. → op. → poop. CHTH, ~ RTH

• CHTH przedop. → ↓ m guza → ułatwienie op., ↓ V RTH
  4 tyg. VCR + aktynomycyna D; M1 → + doksorubicyna, 6 tyg.

• op. - resekcja guza bez uszk. torebki / nefrektomia wraz z guzem; + rewizja j. b.

• RTH poop. - pełna kontrola miejscowa / kontrola meta
  wsk.: III^o pośredniego ryzyka, II/III^o wysokiego ryzyka, IV/V^o; rozsiew / pęknięcie → cała j. b.

• CHTH poop.

ryzyko	I^o	II^o	III^o
niskie	-	AV-2	AV-2
pośrednie	AV-1	± D	± RTH / D
wysokie	AVD	+ RTH	+ RTH

alternatywne: CP, cis-Pt, etopozyd

• rokowanie: dobre; niskie stadia ~ 100 %, IV^o > 30 %

XXIV melanoma malignum (MM)

• epi: najczęstszy npl m/ 25 a 29 r. ż.; ← UV, chem., prom. jon. (HD, ALL), ↓ imm., z. znamion atypowych, ca Ż; u dzieci częściej postać guzkowa (NMM) o gorszym rokowaniu

• czynniki ryzyka

• gł.: występowanie MM w rodzinie (↑ 8x), XP (5 %), wr. znamiona barwnikowe (CMN), liczne znamiona barwnikowe i piegi (~ liczba, rozmiar), znamiona dysplastyczne (> 1 → ↑ 3 - 7x), z. znamion dysplastycznych (AD), imm.-supr. (wr. → ↑ 3 - 6x)

• dodatkowe: jasna karnacja, inne npl skóry w rodzinie, poch. etniczne, oparzenia słoneczne II^o, częsta ekspozycja na UV

• znamiona

• CMN - w chwili narodzin lub krótko po porodzie; małe < 2 mm / śr. 2 - 20 mm / duże > 20 mm, niereg., brodawkowata pow., zmienne zabarwienie, nierówne odgr.

• dysplastyczne: Φ 5 - 12 mm, niewyraźne odgr., różne zabarwienie, niereg. pow.

• prof. usuwanie znamion:

• z. brzeżne - podeszwa, dłoń, okolica narządów płciowych, śluzówki, narażone na urazy

• z. złożone znacznych rozmiarów; z. błękitne; z. atypowe ↑ Φ; z. wr.

• z. z cechami niepokoju: szybkie ↑, zmiana zabarwienia, kształtu, krwawienia, świąd; asymetria, nierówne brzegi, nierówny kolor, Φ > 5 mm (ABCD)

• podejrzenie MM: ciemno zabarwiona zmiana Φ > 6 mm, niereg. asymetryczna, nierówny rozkład barw, nierówne brzegi, zmiana grubości i powierzchni, świąd

• klasyfikacja h-p (Clark):

• I^o - naskórek

• II^o - w-wa brodawkowata - < 0,75 mm

• III^o - pogranicze w-wy brodawkowatej i siateczkowej - 0,75 - 1,5 mm

• IV^o - w-wa siateczkowata - 1,5 - 4 mm

• V^o - tk. podskórna - > 4 mm

• leczenie

• chir. - margines 2 cm; może być jedynym leczeniem do Clark III

• RTH - raczej paliatywna

• CHTH - uzupełniająca; dakarbazyna, ~ inne (cis-Pt, adriamycyna, VCR, CP)

• immunoterapia - gł. IFN

XXV terapia genowa w hematologii i transplantologii

• strategie terapii genowej

• naprawa genetyczna - korekcja nieprawidłowych genów - wstawianie lub blokowanie określonych genów, których zab. ekspresja doprowadziła do transformacji npl lub jest przyczyną R na cytostatyki

• CHTH molekularna - wybiórcze dz. na kk. npl

• imm.-mod. - wzmacnianie p/npl odp. imm.

• oligonukleotydy antysensowne (AS) - gł. met. wyłączania ekspresji genów; krótkie odcinki kwasów nukleinowych, mające zdolność wybiórczego łączenia się z komplementarnymi sekwencjami DNA / RNA; złożone ze zmodyfikowanych nukleotydów (gł. poch tiofosforanowe) w celu ↓ rozkładu przez nukleazy; → wpływ na transkrypcję i translację; sekwencja CpG → ↑ imm. (IL-6, 12, IFN-γ, TNF-α); aptamery - posiadają zdolność do wiązania się ze specyficznymi sekwencjami białkowymi (np. inhibitory trombiny, inh. integrazy HIV-1); rybozyny - posiadają właściwości enzymatyczne endonukleaz; terapia p/npl: AS → CHTH; próby AS w npl u. krwiotwórczego: AS anty-bcl-2, AS anty-c-myb, AS anty-bcr/abl, AS anty-p53-exon (nieswoiste dz. antyproliferacyjne; dodatkowo oczyszczanie in vitro kk. BMT)

• wprowadzanie genów - gł. sztucznie skonstruowane wirusy defektywne (pozbawione genów strukturalnych → bez ryzyka zak.); wiriony produkowane są w eukariotycznych liniach opakowujących, do których wprowadza się odp. oflankowane lecznicze geny; brak zdolności niektórych wirusów do pokonania błony jądrowej → skuteczność jedynie w kk. dzielących się; problemem jest powszechna odporność p/niektórym wirusom, np. AdV; niebezpieczeństwa: rekombinacja in vivo (→ funkcjonalne wirusy), mutageneza insercyjna (→ uaktywnienie / wyłączenie istotnych dla kk. genów); prestymulacja transfekowanych kk. cytokinami (IL-3, 6, Flt-3L, TPO, SCF) → ↑ wydajność procesu; np.: retrowirusy (→ tylko kk. proliferujące), AdV (ryzyko zak. w imm.-supr., ↓ dz.), AAV (defektywne PV wymagające do replikacji AdV / HSV; nieskuteczne w kk. krwiotwórczych), lentiwirusy (retrowirusy poch. od HIV-1)

• alternatywne techniki nie-wirusowe: podawanie nagiego DNA, liposomy i lipopleksy (~ + ab/ligandy → wybiórczość), polimery kationtowe (↑ przechodzenie przez błony), elektroporacja (użycie pole el.), mikomanipulacja (wprowadzane do poszczególnych kk.), „gene gun” („wstrzeliwanie” materiału opłaszczonego np. na drobinach Au)

• CHTH molekularna - wprowadzanie do kk. npl genów samobójczych, aktywujących pro-lek - dz. ogr. do npl; np. gen kodujący kinazę tymidylową HSV → aktywacja gancyklowiru, gen deaminazy cytozyny z EC → aktywacja 5F-cytozyny do 5-FU; m/kk. połączenia gap-junctions (np. szczególnie obfite w glejakach mózgu) → efekt sąsiedztwa: dyfuzja aktywnych cząstek leku do większego obszaru masy guza (nawet 10x) niż obszar transfekcji - gł. w guzach litych

• imm.-mod. i szczepionki p/npl (gł. odp. kk.) - zwł. w npl silnie immunogennych (MM, CCC nerki, NBL); → przywrócenie f. u. imm.; np. wprowadzanie do kk. dendrytycznych genów cytokin (GM-CSF) oraz genów ag char. dla npl; przeszkodą jest duża heterogenność guzów i niejednorodność ag npl

• t. g. w transplantologii - szansa na zastąpienie HCT w leczeniu wr. niedoborów odp.: próba leczenie niedoboru ADA, obecnie SCID (T-B+NK-), przewlekłej ch. ziarniniakowej; próby ↑ t życia przeszczepów; próby kontrolowanej GvHD

• t. g. we wr. zab. krzepnięcia - hemolifiach próby i.m. wprowadzania genów czynnika IX a AAV

XXVI allo-HCT

• df.: przetoczenie odp. przygotowanemu biorcy pobranych od dawcy kk. posiadających zdolność 3-układowej odnowy hematopoezy; najczęściej element całego postępowania terapeutycznego

• ustalenie wsk. → wybór dawcy → kondycjonowanie (mega-R/CHTH), prof. GvHD → podanie i.v. HC → imm.-supr.

• wsk.:

• npl: ALL (w 1. remisji - gr. wysokiego ryzyka; w 2. remisji - gr. ryzyka S2 - S4), AML (w 1. remisji - gr. wysokiego ryzyka; w 2. remisji - wszyscy), CML, MDS, niektóre NHL (lekooporne)

• zab. odp.: SCID, z. Omenna, z. Wiskotta - Aldricha, przewlekła ch. ziarniniakowa, agamaglobulinemia, niedobór ADA i PNP, zab. adhezji limfocytów )LAD), inne

• zab. met.: leukodystrofia metachromatyczna, adrenoleukodystrofia, mukopolisacharyzoza 1H, ch. Gauchera, ch. Niemanna - Picha, osteopetroza

• AA: FA, SAA, DBA, steroio-R / -zal., hemoglobinopatie

• mech.

• p/npl ← kondycjonowanie (CHTH mieloablacyjna), GvL (gł. limfocyty T, ~ NK; gł. CML)

• wymiana nieprawidłowych HC na praw.

• imm.-supr. - gł. w SAA, DBA

• wybór dawcy - zgodność HLA; standardowo - rodzeństwo (25 % szansy zgodności); alternatywnie: zgodny dawca niespokrewniony bądź dawca częściowo zgodny

• materiał przeszczepowy

• krew szpikowa wypełniająca jamy szpikowe - pobranie w znieczulaniu og. przez wielokrotne nakłucia talerza biodrowego, 20 ml/kg dawcy (potrzeba 2 - 3 mln kk. CD34+ / kg biorcy); preparatyka przy niezgodności gr. krwi - usunięcie RBC i osocza

• mobilizacja: G-CSF → pobranie PB → leukafereza kk. 1-jądrzastych; większe ryzyko GvHD

• krew pępowinowa z łożyska i pępowiny po ur. - biorca do 30 kg; aspekt etyczny

• inżynieria przeszczepu - sterowanie składem

• kondycjonowanie

• mega-CHTH - gł. leki alkilujące (busulfan, melfalan, tiotepa, poch. nitrozomocznika, CP), etopozyd, karbo-Pt, fludarabina

• ± fTBI (RTH)

• pow.

• GvHD

• ← biorca posiada alloag spoza HLA nie występujące u dawcy, kk. alloreaktywne (gł. T) w przeszczepie, „paraliż” imm. biorcy; ~ transfuzja nie napromieniowanej krwi biorcy w imm.-supr., SCID z matczyno - płodową transfuzją limfocytów

• postać ostra → wodnista biegunka, hiperbilirubinemia, wysypka rumieniowo - grudkowa, zahamowanie f. szpiku

• postać przewlekła - zbliżona do ch. układowej, potencjalnie każdy narząd (śluzówki, spojówki, płuca, powięzie, mm., tk. łączna)

• prof. - CSA ± MTX; ~ T-deplecja przeszczepu (→ ↑ zak., ↓ GvL)

• leczenie: + GKS →x→ ab p/limfocytowe (ATG, daclizumab)

• odrzucenie przeszczepu - oo. jak VSAA; wsk. do powtórzenia przeszczepu z ↑ kondycjonowaniem

• zak. ← gł. flora jelitowa; → ~ sepsa, GvDH; wsk. prof. dekontaminacja p. pok.; imm.-supr. → ryzyko reaktywacji CMV → ŚZP, †; inne: EBV, AdV, BKV, HHV-6, PV, RSV; Aspergillus

• pow. CHTH → ~ mucositis p. pok., ch. wenookluzyjna W (VOD; → żółtaczka, ↑ W, wodobrzusze, ~ niewyd. W, †; prof.: suplementacja ATIII, heparyna / defibrotyd; leczenie: tPA)

• późne pow. - np. wtórne npl, zab. wzrastania, niewyd. wielogruczołowa

• ostateczny wynik ~ † okołoprzeszczepowa (do 30 %), ryzyko wzowy npl

XXVII transplantacje haploidentyczne (od dawcy rodzinnego częściowo zgodnego w HLA)

• MHC - 6p, klasy I - III; I: loci A, B, C - 6 alloag, wszystkie kk. jądrzaste; II: 9 loci, gł. DR i DQ - 4 alloag, APC - kk. dendrytyczne, monocyty, limfocyty B, pobudzone limfocyty)

• wymagane usunięcie limfocytów T z przeszczepu (inaczej ciężka GvHD) (→ ↑ ryzyko odrzucenia lub nawrotu)

• przyjęcie przeszczepu → odnowa linii GRAN (> 500 / mm³ w 21. d po HCT); badanie chimeryzmu

• odrzucenie: wczesne ↔ wcześniejsza alloimmunizacja biorcy, późna ↔ rezydualne limfocyty T biorcy; zal. od ch. podstawowej: SCID - ~ brak nawet bez kondycjonowania, CML - duże ryzyko

• kondycjonowanie: ab poliklonalne (ATG - surowica antytymocytowa) / mab (OKT3 - anty-CD3; Campath-1H -anty-CD52)

• wymagane podanie 10 - 20 x 10⁶ kk. CD34+ / kg biorcy - podstawowym źródłem jest PB → afereza → T-deplecja: pozytywna immunomagnetyczna selekcja CD34+ w technologii MACS (mab anty-CD34 sprzężone z ferromagnetykiem → zatrzymanie w kolumnie selekcyjnej): czystość bliska 98 %, T-deplecja o ok. 5 log

• biorcy: obecna szczególna populacja T CD3+CD8+ z rec. hamującym aktywność zabijającą (KIR) → aktywność podobna do NK, ~ GvL (zabijanie kk. białaczkowych nie posiadających MHC I)

• t. h. jest najbardziej efektywna u dzieci ze względu na zachowaną f. grasicy - wielokrotnie szybsza odnowa imm. (kilka tyg.)

XXVIII auto-HCT u dzieci

• p/wsk.: całkowita chemio-R (progresja w trakcie standardowego leczenia)

• wsk.:

• wyjściowo rozsiane npl narządowe lub częściowa leko-R: NBL IV^o, ES/PNET, npl germinalne, guzy OUN

• chłoniaki - opóźniona 1. CR / przetrwanie guza resztkowego (PR) / wznowa (po 2. CR/PR)

• AML - poza dobrym rokowaniem, przy braku zgodnego dawcy rodzinnego

• ALL - tylko w wyjątkowych przypadkach

• ciężkie leko-R ch. autoimm. - JRA, SLE

• źródła - BM < PB; do mobilizacji wykorzystuje się przerwę w cyklu CHTH

• brak npl w szpiku → pobranie ~ 3 x 10⁶ kk. CD34+ / kg → oczyszczanie: selekcja pozytywna / negatywna kk., aktywacja met. leków p/npl (mafosfamid) → zamrożenie → kondycjonowanie → rozmrożenie → podanie i.v.

• brak GvHD i odrzucenia; ↑ ryzyko wznowy niż allo, ale ↓ † z pow.

XIX HLA w aspekcie allo-HCT od dawców niespokrewnionych

• własne ag HLA są gł. ag stymulującymi kk. imm. do działania

• po ok.6 m-cach od allo-HCT limfocyty T dawcy stają się tolerancyjne dla kk. biorcy (ale nie w przypadku przeszczepów narządów → imm.-supr. bezterminowa)

• HLA I - oznaczenie met. serologicznymi, HLA II - gł. analiza DNA; dobór ag - test MLC (~ historyczny)

• w praktyce dąży się do dobory najbardziej optymalnego dawcy w zakresie HLA: DRB1, DQB1, A, B i Cw na poziomie alleli; DPB1 - nieistotne, podobnie Cw (↔ KIR)

• dawcą BM / HC może zostać każdy zdrowy człowiek w wieku 18 - 50 lat, nie będący nosicielm HIV, HBV, HCV

• wyniki: 5-letnie przeżycie wole od ch. ~ 40 %

XXX immunoterapia

• ITH: czynna, biorna, adoptywna

• ITH czynna → ↑ odp. imm.

• swoista - podawanie kk. npl lub ich zmodyfikowanych ag: MM (wysoka immunogenność), npl o etiologii wirusowej (EBV, HPV, HBV)

• nieswoista - aktywacja mech. imm. stymulatorami, np. cytokinami

• IL-2 → poliferacja i aktywacja NK i T; prof. wznowy w gr. najwyższego ryzyka po auto-HCT w NBL, ES, PNET; ca nerki

• G-CSF, IFN-γ, TNF-α → ↑ wr. kk. npl na dz. cytotox.

• IFN-α → ↓ proliferacja kk. np. CML Ph(+)

• ITH bierna - swoiste mab

• ab mysie (IgG₃) p/GD2 - ITH potransplantacyjna HR-NBL

• ab ludzkie anty-CDw52 (alemtuzumab - Campath-1H) - NHL, CLL, prof. GvHD i odrzucenia

• ab chimeryczne anty-CD20 (rituksimab - Mabthera) - NHL-B, EBV-LPS

• ab ludzkie rekombinowane anty-CD33 (gemtuzumab - Mylotarg) - AML R na konwencjonalne leczenie

• ITH adoptywna - aktywowane in vitro kk. imm., podawane i.v. lub miejscowo

• kk. LAK - limfocyty otzymywane in vitro po stymulacji IL-2, wywodzą się z NK, rozpoznają kk. npl w sposób niepodlegający restrykcji MHC, ~ efektory ADCC; próby kliniczne: MM, chłoniaki zł., ca nerki, płuca, j. grubego

• kk. TIL - limfocyty izolowane z npl po jego usunięciu, namnażane w hodowli z IL-2; ograniczenie stanowi słaba immunogenność większości kk. npl; mech. cytotox. podlega restrykcji MHC

• kk. CIK - kk. 1-jądrzaste hodowane w IFN-γ, IL-1, IL-1a imab p/CD3 (OKT-3); o wile bardziej cytotox., ale bezpieczne dla kk. progenitorowych; wywodzą się z T; cytotoksyczność nie podlega restrykcji MHC, choć nie jest to ADCC; mech. dz. jest niezależny od MDR (R na CHTH)

- 24 -

---