PATOLOGIA 19. Patologia wątroby.

192.P19.0028 marwica wątr.

185.P19.0018 wstrząs czy niewyd.krążenia ?

187.P19.0021 bridging

188.P19.0022 ???

ANATOMIA

UWSZKODZENIA WĄTROBY

Zwyrodnienia i wewnątrzkomórkowe gramadznienike substancji

Martwica i apoptoza

Zapalenia

Regeneracja

Włóknienie

ŻÓŁTACZKA I CHOLESTAZA

Żółtaczka noworodków

Żółtaczki wrodzone

Cholestaza

NIEWYDOLNOŚĆ WĄTROBY

MARSKOŚĆ

NADCIŚNIENIE WROTNE

CHOROBY INFEKCYJNE

Ostre wirusowe zapalenie wątroby

Poszczególne typy ostrych wirusowych zapaleń wątroby

Przewlekłe zapalenie wątroby

Inne infekcyjne choroby wątroby

Inne wirusowe zapalenia wątroby

Infekcje bakteryjne

Infekcje grzybicze

.....Infekcje pierwotniakowe

Zmiany spowodowane obleńcami i tasiemcami

AUTOIMMUNOLOGICZNE ZAPALENIE WĄTROBY

POLEKOWE I TOKSYCZNE USZKODZENIA WĄTROBY

CHOROBA ALKOHOLOWA WĄTROBY

STEATOHEPATITIS NON-ALCOHOLICA

CHOROBY UWARUNKOWANE WRODZONYMI BŁĘDAMI METABOLICZNYMI

Hemocheomatoza

Choroba Wilsona

Niedobór antytrypsyny-1α

ZESPÓŁ REYE'A

HEPATITIS NEONATALIS

CHOROBY WEWNĄTRZWĄTROBOWYCH DRÓG ŻÓŁCIOWYCH

Pierwotna marskość żółciowa

Pierwotne stwardniające zapalenie przewodów żółciowych

Wtórna marskość żółciowa

Wrodzone zaburzenia wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych

Microhamartoma

Torbielowatość wątroby

Wrodzone zwłóknienie wątroby

Choroba Caroliego i zespół Caroliego

Hamartoma mesenchymale

Zespół Alagille'a

ZABURZENIA KRĄŻENIA WĄTROBOWEGO

Niewydolność tętnicy wątrobowej

Zwężenie i zakrzepica żyły wrotnej

Zaburzony przepływ krwi przez wątrobę

Przewlekłe przekrwienie i martwica części centralnych zrazików

Peliosis hepatis

Zaburzony wypływ krwi żylnej z wątroby

Zakrzepica żył wątrobowych

Choroba wenookluzyjnqa

CHOROBY WĄTROBY TOWARZYSZĄCE CIĄŻY

Stan przedrzucawkowy i rzucawka ciężarnych

Ostre stłuszczenie wątroby w ciąży

Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych

NOWOTWORY I GUZY NIENOWOTWOROWE WĄTROBY

Gruczolak

Rak

Rak wątrobowokomórkowy

Rak z nabłonka przewodów żółciowych

Wątrobiak płodowy

Nowotwory nienabłonkowe

Nienowotworowe guzowate zmiany wątroby

Ogniskowy rozrost guzkowaty

Rozrost guzkowaty regeneracyjny

PRZESZCZEPY WĄTROBY

Zmiany w wątrobie po przeszczepie szpiku

BIOPSJA CIENKO- I GRUBOIGŁOWA WĄTROBY

PĘCHERZYK ŻÓŁCIOWY I ZEWNĄTRZWĄTROBOWE DROGI ŻÓŁCIOWE

Pęcherzyk żółciowy

Choroby pęcherzyka żółciowego

Kamica żółciowa (cholelithiasis)

Zapalenie pęcherzyka żółciowego (cholecystitis)

Choroby zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych

Nowotwory pęcherzyka żółciowego

Nowotwory zewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych

ANATOMIA

Wątroba jest anatomicznie głównym narządem zajmującym prawy górny kwadrant jamy brzusznej, a fizjologicznie jest potężną fabryką chemiczną. Wątroba bierze udział w metabolizmie spożytych aminokwasów, węglowodanów, tłuszczów i  witamin; syntezie białek surowicy oraz detoksykacji i wydalaniu do żółci endogennych zbędnych produktów i zanieczyszczeń ksenobiotycznych. Dlatego też choroby wątroby mają istotne istotne znaczenie dla całego organizmu. Wątroba prawidłowo waży od 1400 do 1600 g, stanowiąc ok. 2,5 % wagi ciała. 60-70% wpływającej do wątroby krwi pochodzi z żyły wrotnej, pozostałe 30-40% z tętnicy wątrobowej. Zarówno żyła wrotna jak i tętnica wątrobowa oraz naczynia limfatyczne wchodzą do wątroby przez tzw. wrota wątroby, towarzyszą im zewnątrzwątrobowe wyprowadzające drogi żółciowe. Krew z wątroby jest odprowadzana przez żyły wątrobowe znajdujące się z tylnej strony wątroby i uchodzące do żyły głównej dolnej.

Mikroarchitektonika. W wątrobie tradycyjnie wyróżnia się sześciokątne zraziki o średnicy ok.1-2 mm, zorientowane wokół początkowego odcinka żylnego tzw. żył centralnych. Ze względu na unaczynienie i aktywność poszczególnych obszarów. W miąższu wątroby można też wyróżnić tzw. gronka kształtu trójkątnego ze strefą pierwszą najlepiej unaczynioną (najbliższą triadom), strefą drugą - pośrednią i strefą trzecią najgorzej unaczynioną (leżącą najbliżej żył centralnych. Gronka lepiej odzwierciedlają metabolizm poszczególnych obszarów (stref) jak i obraz histologiczny uszkodzeń wątroby.

Miąższ wątroby jest zbudowany z przeplatających się, płytek lub beleczek hepatocytów, widocznych w preparatach histologicznych jako sznury komórek. Hepatocyty bezpośrednio przylegające do przestrzeni wrotnych tworzą tzw. nieciągłą blaszkę graniczną wokół tkanki mezenchymalnej tych przestrzeni. Hepatocyty są promieniście ułożone wokół żył centralnych , a ich organizację podtrzymuje cienka siatka włókien srebrochłonnych. Hepatocyty wykazują minimalne różnice w wielkości i kształcie komórek , ale jądra mogą różnić się w wielkości, liczbie i ploidii szczególnie z postępem wieku. Jednojądrowe, diploidalne komórki dominują, lecz dwujądrzaste mogą stanowić niewielką frakcję, a pod względem ploidii mogą występować nawet komórki tetra- i oktaploidalne.

Pomiędzy sznurami hepatocytów są zatoki (sinusoidy) naczyniowe, którymi płynie wymieszana krew tętnicza i wrotna-żylna wchodząc do końcowych żyłek wątrobowych poprzez niepoliczalne otwory w ich ścianie. Hepatocyty przeto są z dwóch stron opływane przez mieszaną krew. Sinusoidy są wyścielone przez nieciągłą i z okienkami warstwę komórek śródbłonkowych, które oddzielają pozasinusoidalną przestrzeń Dissego, z wpuklającymi się do niej mikrokosmkami hepatocytów. Do wewnętrznej ściany sinusoidów przyczepione są rozsiane komórki Browicza-Kuppfera należące do systemu monocytarno-fagocytującego. W przestrzeniach Dissego stwierdza się rozsiane, gwiaździste, mezenchymalnego pochodzenia komórki zawierające tłuszcz tzw. komórki Ito. Te komórki odgrywają rolę w metabolizmie i przechowywaniu witaminy A oraz mogą ulec transformacji w miofibroblasty produkujące kolagen (np. włóknienie pozapalne wątroby).

Pomiędzy sąsiadującymi błonami komórkowymi hepatocytów uformowane są kanaliki żółciowe o średnicy ok. 1-2 mikrometrów , utworzone przez rowki w przylegających błonach komórkowych i odgraniczone od przestrzeni naczyniowych przez połączenia zwarte. Do światła kanalików żółciowych wpuklają się liczne mikrokosmki , a wewnątrzkomórkowe mikrofilamenty aktyny i miozyny otaczające kanaliki pomagają przepychać żółciową treść poprzez kanaliki rozpoczynające się w częściach centralnych zrazików do kanałów Heringa, stanowiących końcowy miąższowy odcinek kanalików żółciowych, które następnie przechodzą w międzyzrazikowe przewody żółciowe.

USZKODZENIA WĄTROBY.

Najczęściej uszkodzenie wątroby jest wtórne do ogólnoustrojowych i powszechniejszych chorób takich jak niewydolność serca, rozsiew nowotworowy, alkoholizm i zewnątrzwątrobowe infekcje. Olbrzymia rezerwa funkcjonalna wątroby maskuje kliniczne objawy jej wczesnego uszkodzenia. Jednakże z postępem zaawansowania choroby albo przerwania przepływu żółci, konsekwencje zachwianego funkcjonowania wątroby zaczynają zagrażać życiu. Rzadziej choroba pierwotnie rozpoczyna się w wątrobie (np. zapalenia wirusowe, pierwotne nowotwory wątgroby).

Z morfologicznego punktu widzenia wątroba jest właściwie prostym narządem z ograniczonym repertuarem odpowiedzi na czynniki uszkadzające. Pomijając ich przyczyny, można wyróżnić pięć głównych grup zmian patomorfologicznych wątroby.

♦Zwyrodnienia i wewnątrzkomórkowe gromadzenie substancji.

Toksyczne i immunologiczne czynniki mogą powodować obrzmienie hepatocytów z nieregularnymi zagęszczeniami cytoplazmy i dużymi jasnymi (przejrzystymi) przestrzeniami (zwyrodnienie balonowate). Alternatywnie, zatrzymany materiał żółciowy może powodować rozlane, piankowate obrzmienie hepatocytów (zwyrodnienie piankowate). Substancje mogą odkładać się tylko w żywych hepatocytach (np. żelazo, miedź). Znacznie częściej w hepatocytach odkłada się nadmierna ilość tłuszczów prostych w postaci kropli tłuszczowych. Mnogie drobne krople tłuszczu nie przemieszczające jądra odpowiadają tzw. stłuszczeniu drobnokropelkowemu i występują w alkoholowym zapaleniu wątroby, ostrym stłuszczeniu wątroby w ciąży oraz w zespole Reye'a. Pojedyncze duże i przemieszczające jądro krople tłuszczu odpowiadające tzw. stłuszczeniu grubokropelkowemu występują w stłuszczeniu alkoholowym wątroby, otyłości lub u chorych na cukrzycę.

♦Martwica i apoptoza.

Ryc. 19.1. Martwica wątroby.

184.P19.0017 martwica wątroby

Każde znaczące uszkodzenie wątroby może powodować martwicę hepatocytów. W niedokrwiennej martwicy skrzepowej komórki ulegają mumifikacji, słabiej wybarwiają się, a jądra często ulegają lizie. Gdy śmierć komórek jest spowodowana czynnikami toksycznymi lub immunologicznymi , pojedyncze hepatocyty zaokrąglają się tworząc obkurczone, piknotyczne i silnie kwasochłonne ciałka Councilmana zawierające fragmenty jądra. Taki model śmierci jest konsekwencją apoptozy. Alternatywnie hepatocyty mogą ulegać osmotycznemu obrzękowi i pękać - jest to martwica rozpływna.

Martwica często wykazuje dystrybucję strefową. Najczęstsza jest martwica hepatocytów otaczających końcowe żył wątrobowe (martwica części centralnych). Jest ona charakterystyczna dla niedokrwiennej martwicy (wstrząs, ostre przekrwienie bierne) i zatruć (czterochlorkiem węgla, bromobenzenem i paracetamolem). Czysta martwica strefy pośredniej zdarza się bardzo rzadko - bywa opisywana w przypadkach żółtej febry. Natomiast martwica strefy obwodowej może wystąpić w rzucawce porodowej.

W większości innych przyczyn uszkodzeń wątroby stwierdza się mieszany obraz zapalenia i martwicy hepatocytów. Martwica może być ograniczona do rozsianych pojedynczych hepatocytów zrazików ( martwica ogniskowa) lub do tworzących obramowanie przestrzeni wrotnych (tzw.interface hepatitis). W ciężkich uszkodzeniach (zapaleniach) wątroby pasma martwicy hepatocytów mogą łączyć przestrzenie wrotne, przestrzenie wrotne z żyłami centralnymi lub okolice żył centralnych sąsiadujących zrazików (martwica pomostowa). Martwicy całych zrazików ( martwica submasywna) lub większości miąższu wątroby (martwica masywna) zwykle towarzyszy niewydolność wątroby. W przypadkach uogólnionych infekcji bakteryjnych lub grzybiczych (np. Candida) w wątrobie mogą występować ropnie przerzutowe.

♦Zapalenie.

Zapaleniem wątroby (hepatitis) nazywamy uszkodzenie wątroby, któremu towarzyszy napływ nacieków zapalnych. Jakkolwiek martwica hepatocytów może poprzedzać wystąpienie zapalenia, odwrotna sytuacja jest także możliwa. Częstą przyczyną uszkodzenia hepatocytów jest ich atakowanie przez uczulone limfocyty T. Zapalenie może być ograniczone do miejsca napływu leukocytów (przestrzenie wrotne) lub może rozprzestrzeniać się na miąższ wątroby. Hepatocyty uległe martwicy lub apoptozie zostają wchłonięte przez makrofagi w ciągu kilku godzin - w obrazie histologicznym możemy wtedy stwierdzić skupienia komórek nacieku zapalnego w prawidłowo wyglądającym miąższu. Ciała obce, różne organizmy (pasożyty, jaja pasożytów) oraz różne lekarstwa mogą powodować reakcję.ziarniniakową

♦Regeneracja.

Wątroba ma olbrzymie rezerwy i zdolności regeneracyjne. Wykładnikami proliferacji hepatocytów są mitozy, zgrubienie sznurów hepatocytów i niewielkie zaburzenie struktury miąższu. Z kolei proliferacja nabłonka przewodów żółciowych powoduje zwiększenie ilości cewek tych przewodów w przestrzeniach wrotnych. Zachowanie nieuszkodzonej siatki włókien tkanki łącznej pozwala na całkowitą perfekcyjną odbudowę struktury miąższu nawet w przypadkach martwicy masywnej lub submasywnej.

♦Włóknienie.

Tkanka włóknista jest tworzona w odpowiedzi na zapalenie lub działanie toksyn na wątrobę. Włóknienie (fibrosis) generalnie jest nieodwracalnym następstwem uszkodzenia wątroby. Konsekwencją odkładania włókien kolagenowych są zaburzenia przepływu krwi i perfuzji hepatocytów. W początkowych stadiach włóknienie może rozwijać się wokół przestrzeni wrotnych lub żyłek końcowych, albo może bezpośrednio rozpoczynać się w przestrzeniach Dissego. W miarę narastania włóknienia wątroba jest dzielona na guzki regenerujących hepatocytów otoczonych włóknistą bliznowatą tkanką. Ten końcowy stan chorób wątroby zwany jest marskością.

Nasilanie i zmniejszanie się uszkodzenia wątroby może być niedostrzegalne przez pacjenta , może być natomiast wykrywane testami laboratoryjnymi. Alternatywnie funkcje wątroby mogą być tak zaburzone, że zagraża to życiu pacjenta. Teraz o głównych klinicznych konsekwencjach chorób wątroby.

ŻÓŁTACZKA I CHOLESTAZA (Icterus et cholestasis).

Tworzenie i wydzielanie żółci przez wątrobę ma dwa ważne znaczenia kliniczne: (1) ułatwianie absorpcji związków tłuszczowych w przewodzie pokarmowym poprzez aktywność detergencyjną soli żółciowych i (2) eliminację niepotrzebnych substancji. Żółć stanowi główną drogę eliminacji bilirubiny, nadwyżki cholesterolu i substancji ksenobiotycznych , które nie mogą być wydalane z moczem z powodu małej rozpuszczalności w wodzie. Ponieważ tworzenie żółci jest jedną z najbardziej wyszukanych funkcji wątroby , łatwo dochodzi też do jej zaburzeń. Przejawia się to żółtym zażółceniem skóry i twardówek ( icterus - żółtaczka) spowodowanym retencją bilirubiny oraz cholestazą odpowiadającą systemowej retencji nie tylko bilirubiny ale także innych substancji eliminowanych z żółcią.

Bilirubina i tworzenie żółci. Bilirubina jest końcowym produktem degradacji hemu i w związku z tym głównie pochodzi ( 0.2 do 0.3 g/dziennie) z rozpadu starzejących się erytrocytów głównie w śledzionie, wątrobie i szpiku kostnym. Większość pozostałej bilirubiny jest otrzymywana z metabolizmu (turnover) hemoprotein wątrobowych (np. cytochromów P-450) i z przedwczesnej destrukcji nowo tworzonych erytrocytów w szpiku kostnym. Ta ostatnia droga jest ważna w chorobach hematologicznych towarzyszących nadmiernej wewnątrzszpikowej hemolizie nieprawidłowych erytrocytów (nieefektywna erytropoeza - patrz rozdział 14).

Bez względu na miejsce, oksygenaza hemu utlenia hem do biliwerdyny, która następnie jest redukowana do bilirubiny. Bilirubina formowana poza wątrobą jest wiązana z albuminą. Wiązanie to jest konieczne ponieważ bilirubina jest praktycznie nierozpuszczalna w wodnych roztworach w fizjologicznym pH. Mała frakcja niezwiązanej bilirubiny w surowicy może wzrastać w ciężkich chorobach hemolitycznych albo gdy lekarstwa wiążące się z białkami wypierają bilirubinę z połączeń z albuminami.

Wątrobowy metabolizm bilirubiny obejmuje wychwytywanie jej z sinusoidów, wiązanie z jedną lub dwoma cząsteczkami kwasu glukuronowego przy pomocy transferazy glukuronylowej w siateczce endoplazmatycznej i wydzielenie nietoksycznych oraz rozpuszczalnych w wodzie glukuronianów bilirubiny do żółci. Większość glukuronianów bilirubiny jest rozkładana w jelitach przez bakteryjne beta-glukuronidazy i degradowana do bezbarwnych urobilinogenów. Urobilinogeny oraz resztkowe ilości nierozłożonego glukuronianu bilirubiny jest wydalana głównie z kałem. Około 20 % urobilinogenów jest reabsorbowana w jelicie krętym oraz okrężnicy, powraca do wątroby i bezzwłocznie powtórnie wydzielana do żółci. Mała ilość urobilinogenów która opuszcza krążenie wątrobowo-jelitowe jest wydalana z moczem.

Głównym składnikiem żółci są kwasy żółciowe wydzielane w ilości 12 do 36 g dziennie. Kwasy żółciowe ułatwiają przepływ żółci oraz są odpowiedzialne za sekrecję fosfolipidów i cholesterolu. Pierwotnymi kwasami żółciowymi u człowieka są kwas cholowy i chenodezoksycholowy wydzielane w związkach z tauryną i glicyną. 10 do 20 % wydzielanych kwasów żółciowych jest uwalnianych w jelitach przy pomocy enzymów flory bakteryjnej. Praktycznie wszystkie związane i niezwiązane kwasy żółciowe są reabsorbowane i wracają do wątroby gdzie ulegają wychwytowi, ponownemu związaniu z tauryną i glicyną oraz resekrecji. Utrata kwasów żółciowych z kałem (0.2 do 0.6 g/dzień) jest wyrównywana w wątrobie syntezą nowych kwasów żółciowych z cholesterolu. Krążenie wątrobowo-jelitowe kwasów żółciowych tworzy wydolny mechanizm dla zachowania dużej endogennej puli kwasów żółciowych do celów trawiennych i wydzielniczych.

Patofizjologia żółtaczek.

Zarówno niezwiązana bilirubina jak i glukuroniany bilirubiny mogą ulegać systemowej akumulacji i odkładaniu w tkankach powodując żółte zabarwienie szczególnie widoczne na twardówkach. (zółtaczka, icterus) Pomiędzy tymi związkami bilirubiny są dwie istotne patofizjologiczne różnice. Niezwiązana bilirubina jest praktycznie nierozpuszczalna w wodzie w fizjologicznym pH i ściśle związana z albuminą surowicy. Ta forma nie może być wydzielana do moczu nawet gdy jej poziom we krwi jest bardzo wysoki. Mała ilość niezwiązanej bilirubiny jest normalnie obecna w surowicy jako wolny od albuminy anion. Frakcja niezwiązanej bilirubiny może penetrować tkanki, szczególnie jądra podstawy mózgu u noworodków (kernicterus) i powodować toksyczne uszkodzenia. Niezwiązana frakcja surowicza może wzrastać w ciężkich hemolitycznych chorobach lub gdy lekarstwa wiążące się z białkami wypierają bilirubinę z jej połączeń z albuminami. Stąd, hemolityczna choroba noworodków (erythroblastosis fetalis) może prowadzić do akumulacji niezwiązanej bilirubiny w mózgu, co może powodować ciężkie neurologiczne uszkodzenia. Bilirubina związana jest rozpuszczalna w wodzie, nietoksyczna i tylko luźnie związana z albuminami. Z powodu jej rozpuszczalności i słabego powiązania z albuminami, nadmiar bilirubiny niezwiązanej w surowicy może być wydalany z moczem. Gdy hiperbilirubinemia związana trwa długo, część krążącego barwnika może zostać konwalencyjnie związana z frakcją delta albumin.

U dorosłych całkowita zawartość bilirubiny wynosi do 0.3 do 1.2 mg/l, a szybkość produkcji bilirubiny jest zależna od jej wychwytu wątrobowego, wiązania z kwasem glukuronowym i wydzielaniem do żółci. Żółtaczkę stwierdza się gdy poziom bilirubiny w surowicy krwi przekracza 2 do 2.5 mg/l (w poważnych chorobach może osiągać nawet 30-40 mg/l ). Warunkiem jej wystąpienia jest zaburzenie równowagi pomiędzy produkcją bilirubiny a jej wydalaniem. Przyczynami mogą być:

♦nadmierna produkcja bilirubiny,

♦zmniejszony wychwyt przez hepatocyty,

♦zmniejszone wiązanie z kwasem glukuronowym,

♦zmniejszone wydzielanie przez hepatocyty,

♦zaburzony przepływ żółci (wewnątrz- lub zewnątrzwątrobowy).

Pierwsze trzy mechanizmy powodują hiperbilirubinemię niezwiązaną, a ostatnie dwa hiperbilirubinemię z przewagą bilirubiny związanej. Więcej niż jeden mechanizm mogą współdziałać w tworzeniu żółtaczki, zwłaszcza w przypadku zapalenia wątroby, której może towarzyszyć hiperbilirubinemia związana i niezwiązana. Zwykle jednak jeden mechanizm dominuje, więc zbadanie która z frakcji bilirubiny dominuje w surowicy krwi jest istotna w rozważaniu ewentualnych przyczyn hiperbilirubinemii.

Najczęstszą przyczyną żółtaczek jest nadprodukcja bilirubiny ( anemie hemolityczne i resorpcja z dużych krwiaków ), wirusowe zapalenie wątroby, i przeszkody w przepływie żółci. Kilka szczególnych typów żółtaczek zasługuje na bliższe omówienie.

Żółtaczka noworodków. Ponieważ przed upływem dwóch tygodni od urodzenia wątroba nie jest całkiem dojrzała do wiązania i wydzielania bilirubiny, prawie każdy noworodek przechodzi przemijającą i umiarkowaną hiperbilirubinemię niezwiązaną, określaną jako żółtaczka noworodków lub fizjologiczna żółtaczka noworodków. Niemowlaki karmione piersią częściej wykazują żółtaczkę, prawdopodobnie z powodu zawartości beta-glukuronidazy w mleku matki. Ten enzym rozkłada bilirubinę związaną w przewodzie pokarmowym powodując zwiększoną resorpcję bilirubiny niezwiązanej.

Żółtaczki (hiperbilirubinemie) wrodzone. W rzadkich przypadkach może być wrodzony brak UGT bilirubiny. Zespół Crigler-Najjara typu I, w którym występuje kompletny brak tego enzymu, prowadzi do śmierci w ciągu pierwszych 18 miesięcy życia z powodu kernicterus. Wątroba jest niezdolna do syntezy czynnościowego enzymu, a biała żółć zawiera tylko śladowe ilości niezwiązanej bilirubiny. Wątroba nie wykazuje zmian histologicznych i ultrastrukturalnych.

Zespół Crigler-Najjara typu II przebiega lżej, występuje w nim częściowe upośledzenie wiązania bilirubiny (obniżenie aktywności UGT). Głównym objawem jest niezwykle żółta skóra. Przyczyna tego zespołu upatrywana jest w mutacji powodującej rozrywanie rdzenia hydrofobowego białka sygnałowego dla UGT bilirubiny. Prawie wszyscy pacjenci rozwijają się prawidłowo, ale czasami mogą wykazywać neurologiczne uszkodzenia z powodu kernicterus.

Zespół Gilberta jest względnie najczęstszą, łagodną i nieco heterogenną wrodzoną chorobą objawiającą się mało nasiloną, nawracającą żółtaczką. Główną przyczyną jest redukcja aktywności UGT bilirubiny do około 30% normalnej aktywności. Mutacje oraz molekularne nieprawidłowości w promocyjnym regionie genu dla UGT1 odpowiadają za redukcję ekspresji tego enzymu. Zespół występuje u ok. 6% populacji, a hiperbilirubinemia może być nie wykryta przez lata. Najczęściej stwierdzana zostaje w wieku młodzieńczym lub u dorosłych, w powiązaniu ze stresem towarzyszącym chorobie, nadmiernym wysiłkiem lub głodowaniem. Zespół Gilberta nie ma konsekwencji klinicznych, jedynie pacjenci narażeni są na częstsze badania laboratoryjne.

Zespół Dubin-Johnsona jest rezultatem wrodzonego defektu w wydzielaniu glukuronidów bilirubiny przez błonę kanalikową hepatocytów spowodowany brakiem białka odpowiedzialnego za ten transport. Wątroba jest ciemnej barwy wynikającej z akumulacji barwnika w lizosomach najprawdopodobniej odpowiadającego polimerom metabolitów noradrenaliny. Objawem klinicznym jest jedynie albo stała albo nawracająca i różnym nasileniu żółtaczka.

Z kolei również w rzadkim zespole Rotora defekty metaboliczne polegają prawdopodobnie zarówno na zaburzonym wychwycie jak i zaburzonym wydzielaniu bilirubiny. Wątroba wygląda prawidłowo, a pacjenci mogą wykazywać żółtaczkę.

Cholestaza

Cholestaza jest stanem, w którym istnieje zastój żółci spowodowany albo zaburzeniem funkcji wydzielniczej hepatocytów, albo zwężeniem wewnątrz- lub zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Oprócz zażółcenia występują wtedy objawy ogólnoustrojowe zależne od zatrzymania składników żółci , zwłaszcza kwasów żółciowych, i ich przedostawania się do krążenia ogólnoustrojowego (cholemia). Najbardziej typowymi objawami cholestazy są: świąd skóry i zażółcenie skóry, zaburzenia trawienia i wchłaniania tłuszczów oraz witamin A, D i K. Ponadto mogą wystąpić bradykardia, zmiany zwyrodnieniowe narządów miąższowych oraz ksantomaty skórne będące wynikiem wtórnej hiperlipidemii i zaburzonego wydzielania cholesterolu.

Ryc. 19.2.

186.P19.0019 cholestasis

Obraz morfologiczny wątroby w cholestazie zależy od nasilenia, długości trwania i poziomu bloku w przepływie żółci. W wyłącznie wątrobowokomórkowej cholestazie krople barwnika żółciowego gromadzą się w cytoplazmie hepatocytów czasem z obrazem zwyrodnienia wodniczkowego lub pierzastego. W przypadkach zwężenia dróg żółciowych oprócz zmian w hepatocytach widoczne są również czopy żółci w poszerzonych kanalikach żółciowych, a w komórkach Browicza-Kupffera stwierdza się brązowe ziarnistości odpowiadające sfagocytowanej żółci z pękniętych kanalików żółciowych. Również dochodzi do odczynowej proliferacji drobnych przewodzików żółciowych w odpowiedzi na zwiększone ciśnienie żółci, obrzęku podścieliska przestrzeni wrotnych i okołoprzewodzikowych neutrofilnych nacieków. Przedłużająca się cholestaza mechaniczna prowadzi do ogniskowej destrukcji miąższu z następowym powstaniem tzw. jeziorek żółciowych zawierających żółć i resztki rozpadłych hepatocytów. Następnie dochodzi do włóknienia rozpoczynającego się w przestrzeniach wrotnych, stopniowo rozprzestrzeniającego się i fragmentującego miąższ wątroby, aż do powstania tzw. marskości żółciowej.

NIEWYDOLNOŚĆ WĄTROBY.

Niewydolność wątroby jest najcięższą kliniczną konsekwencją jej chorób. Może ona być wynikiem zarówno ostrego jak i przewlekłego postępującego uszkodzenia wątroby. Objawy niewydolności występują dopiero gdy jest utraconych ok. 80-90 % zdolności funkcjonalnej wątroby.

Ostre rozległe uszkodzenie wątroby głównie wiąże się z jej masywną martwicą, której najczęstsze przyczyny to: piorunujące wirusowe zapalenie wątroby, zatrucie muchomorem sromotnikowym (Amanita phalloides), zatrucie czterochlorkiem węgla lub fosforem białym. Rzadziej rozległą martwicę mogą spowodować lekarstwa np. acetominophen, halothan, isoniazid, rifampin oraz przeciwdepresyjne inhibitory monoaminooksydazy.

Przewlekłe postępujące uszkodzenie wątroby prowadzi stopniowo do jej końcowego etapu - marskości - najczęściej powstającej na podłożu przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby i alkoholizmu.

Najrzadziej przyczyną niewydolności wątroby mogą być stany w których dochodzi do uszkodzenia funkcji wątroby bez martwicy hepatocytów: zespół Reye'a, ostre ciążowe stłuszczenie wątroby lub zatrucie tetracyklinami.

Kliniczne objawy niewydolności wątroby to:

♦hipoalbuminemia z następowymi obrzękami

♦koagulopatia związana z obniżeniem syntezy czynników krzepnięcia

(II, VII, IX, X)

♦encefalopatia wątrobowa prowadząca do otępienia (stupor), śpiączki (coma), zaburzeń neurologicznych i śmierci. Encefalopatia wątrobowa tłumaczona jest nieprawidłową neurotransmisją w CSN i połączeniach nerwowo-mięśniowych spowodowaną hiperammonemią

♦odór wątrobowy (fetor hepaticus) odnoszony do tworzenia merkaptanów przez bakterie jelitowe i ich przedostawanie się do krążenia ogólnego przez połączenia krążenia obocznego

♦hiperestrogenizm - domniemany czynnik rumienia dłoni (erythema palmare) i pajączków naczyniowych, a u mężczyzn także hipogonadyzmu i ginekomastii

♦zespół wątrobowonerkowy (syndroma hepatorenale) polegający na pojawieniu się objawów ostrej niewydolności nerek w przebiegu ciężkich chorób wątroby i tłumaczony spadkiem perfuzji nerek.

Marskość wątroby (cirrhosis hepatis.)

Marskość jest końcowym stadium przewlekłych chorób wątroby. Jej istotą jest fragmentacja miąższu wątroby na guzkowate obszary regenerujących hepatocytów przez łączące się pasma tkanki włóknistej z towarzyszącymi zaburzeniami architektoniki naczyniowej.

Ryc. 19.3. a.b.

570. cirrhosis hepatis micronodularis

189.P19.0024 marskość wielkoguzkowa

Dawniej dzielono marskość w zależności od wielkości guzków regeneracyjnych na drobnoguzkową (guzki o średnicy mniejszej niż 3 mm) i wielkoguzkową, w której guzki regeneracyjne mogą osiągać wielkość nawet do kilku czy kilkunastu centymetrów. W części przypadków marskość (zwłaszcza poalkoholowa) może być z początku drobnoguzkowa, ale z postępem czasu guzki mogą się powiększać osiągając rozmiary odpowiadające tzw. marskości wielkoguzkowej. Rozmiary guzków są wypadkową zdolności regeneracyjnych wątroby oraz możliwości rozciągnięcia bliznowatych pasm tkanki włóknistej. Zresztą najczęściej mamy do czynienia z marskością mieszaną, w której proporcje guzków małych i dużych mogą być różne.

Dla zachowania wydolności wątroby istotniejsze jest występowanie tzw. guzków osiowych, które zawierają zarówno drogi wrotno-żółciowe jak i żyły środkowe. Tylko wtedy krew dopływająca do wątroby zarówno z tętnicy wątrobowej jak i żyły wrotnej ma kontakt z hepatocytami co umożliwia zachowanie czynności wątroby. Inna sytuacja występuje w marskości z guzkami bezosiowymi (bez przestrzeni wrotnych i żył środkowych) stanowiących fragmenty zrazików. Kontakt krwi wrotnej z hepatocytami jest wtedy utrudniony z powodu niedopuszczania jej przez wpływającą do wątroby krew tętniczą pod większym ciśnieniem oraz istnienia tzw. wewnątrzwątrobowych przetok Ecka. Przetoki te powstają pomiędzy gałązkami żyły wrotnej a żyłami centralnymi z byłych naczyń zatokowych znajdujących się w powstałych przegrodach łącznotkankowych i krew wrotna omija czynny miąższ wątroby. Dopiero przy ponownej recyrkulacji krwi tętniczej, substancje z krwi wrotnej mogą być metabolizowane przez hepatocyty.

Z kolei, powiększające się guzki regeneracyjne powodują ucisk na żyły podzrazikowe powodując powstanie nadciśnienia wrotnego.

W Polsce najczęstszymi przyczynami nadciśnienia wrotnego są wirusowe przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C oraz alkoholizm. Znacznie rzadsze przyczyny to: utrudnienie przepływu żółci, pierwotna hemochromatoza, choroba Wilsona, niedobór antytrypsyny-1α, a u niemowląt galaktozemia i tyrozynemia. W części przypadków (ok. 10-15%) nie da się wyjaśnić przyczyny marskości zwłaszcza zaawansowanej i określamy ją wtedy jako kryptogenną. Głównym procesem patogenetycznym w powstawaniu marskości jest postępujące włóknienie. Prawidłowa wątroba zawiera kolageny typu I i III, które występują w przestrzeniach wrotnych i wokół żył centralnych, a sporadycznie w przestrzeniach Dissego. Natomiast w marskości kolageny te są odkładane w zrazikach tworząc cienkie lub grube przegrody łącznotkankowe. Odkładaniu kolagenu w przestrzeniach Dissego towarzyszy utrata fenestracji komórek śródbłonkowych naczyń zatokowatych (tzw. kapilaryzacja naczyń zatokowoatych), co szczególnie upośledza sekrecję protein z hepatocytów.

Kolagen jest produkowany głównie przez okołozatokowe komórki gwiażdziste (komórki Ito). W czasie rozwoju marskości ulegają one transformacji w miofibroblasty i syntezują kolagen pod wpływem różnych czynników, z których najważniejsze to cytokiny zapalne, cytokiny produkowane przez stymulowane komórki wątroby (komórki Browicza-Kupffera, śródbłonka, hepatocyty i nabłonek przewodów żółciowych) i toksyny.

Śmierć pacjentów z marskością wątroby może być spowodowana postępującą niewydolnością wątroby, powikłaniem nadciśnienia wrotnego (krwotoki z żylaków przełyku) i powstaniem raka watrobowokomórkowego. Marskość wątroby jest swego rodzaju wyrokiem śmierci z opóźnieniem.

NADCIŚNIENIE WROTNE

W zależności od zaburzenia przepływu krwi może być podzielone na przedwątrobowe, wątrobowe i zawątrobowe. Przedwątrobowe może być spowodowane zakrzepicą żyły wrotnej, zawątrobowe - niewydolnością prawokomorową serca, zaciskającym zapaleniem osierdzia i zwężeniem żył wątrobowych (patrz str. .......). Najczęściej jednak nadciśnienie wrotne jest pochodzenia wątrobowego i głównie spowodowane przez marskość. Znacznie rzadziej wewnątrzwątrobowymi przyczynami są schistosomiaza (bilharcjoza), rozlane ziarniniakowe zapalenia, masywne stłuszczenie lub guzkowaty rozrost regeneracyjny.

Główne powikłania nadciśnienia wrotnego to: wodobrzusze, wytworzenie krążenia obocznego, zastoinowa splenomegalia i encefalopatia wątrobowa.

Powstanie wodobrzusza związane jest z:

♦nadciśnieniem w zatokach wątrobowych powodującym przenikanie płynu do przestrzeni Dissego i dalej do naczyń limfatycznych wątroby, a następnie przez torebkę wątroby do jamy otrzewnej,

♦wzmożoną perfuzję płynu z kapilar jelitowych do jamy otrzewnej ♦retencją sodu i wody spowodowaną przez wtórny hiperaldosteronizm.

Z kolei głównym miejscem przecieków (shunts) pomiędzy krążeniem wrotnym a systemowym są:

-naczynia żylne okolicy wpustowo-przełykowej (żylaki przełyku),

-splot żylny odbytnicy (żylaki odbytnicy),

-przestrzeń zaotrzewnowa (połączenia między żyłami dorzecza żyły

wrotnej a żyłą nieparzystą i żyłami nerkowymi)

-okolica pępka (połączenia żyły pępkowej z więzadła sierpowatego

wątroby i żył okołopępkowych z żyłą nadbrzuszną i sutkową

wewnętrzną - głowa meduzy).

Największe znaczenie kliniczne mają żylaki przełyku występujące u ok. 65 % pacjentów z zaawansowaną marskością. Są one często przyczyną śmierci z powodu masywnych krwotoków.

Powiększoną śledziona może osiągać wagę ok. 1 kg, co wtórnie powoduje zaburzenia hematologiczne np. trombocytopenię.

CHOROBY INFEKCYJNE.

Choroby zapalne wątroby mogą mieć podłoże wirusowe, bakteryjne, pasożytniczne, autoimmunologiczne lub toksyczne. Spośród tych czynników najczęściej spotykamy się z zapaleniami wirusowymi. Wiele systemowych infekcji wirusowych może obejmować również wątrobę, jednak termin hepatitis viralis oznacza zapalenie spowodowane tzw. wirusami hepatotropowymi tzn. mającymi szczególne powinowactwo do tego narządu. Inne wirusy np. CMV, wirus Epstein-Barra, wirusy z grupy herpes, enterowirusy i wirus różyczki również mogą powodować zapalenie wątroby, jadnakże jest ono tylko jednym z objawów wielonarządowej lub systemowej infekcji..

TABELA 19-1. WIRUSY HEPATOTROPOWE

Typ wirusa	Materiał genetyczny	Sposób zakażenia	Obrazy kliniczno-morfologiczne
Hepatitis A ( HAV )	ssRNA	pokarmy zakażone wirusem, (choroba brudnych rąk)	tylko ostre zapalenie 0,1% piorunujące zapalenie
Hepatitis B ( HBV )	dsDNA	zakażenia parenteralne (preparaty krwi, zastrzyki, noworodki, w czasie porodu, kontakty płciowe)	nosicielstwo ostre zapalenie przewlekłe zapalenie (5-10%) przewlekłe agresywne zapalenie - marskość - HCC - śmierć - marskość -- śmierć
Hepatitis C ( HCV )	ssRNA	zakażenia parenteralne (potransfuzyjne zapalenie wątroby, kontakty płciowe, hemodializy, narkomani)	nosicielstwo ostre zapalenie (rzadko) przewlekłe zapalenie > 50 % przewlekłe agresywne zapalenie - marskość - HCC - śmierć -- marskość - śmierć
Hepatitis D ( HDV )	ssRNA nie wytwarza otoczki	zakażenia parenteralne (może występować tylko jako koinfekcja lub superinfekcja z HBV	koinfekcja z HBV ostre zapalenie (3-4 % piorunujące) powrót do zdrowia - ok.90 % przewlekłe zapalenie agresywne - rzadko superinfekcja (u nosicieli HBV) ostre zapalenia - powrót do zdrowia (10-15 %) piorunujące zapalenie - (7-10 %) przewlekłe agresywne zapalenie (80 %) - marskość
Hepatitis E (HEV )	ssRNA	zakażenia pokarmowe (zanieczyszczona woda)	sporadyczne infekcje, nie powoduje przewlekłych zapaleń charakterystyczna jest wysoka śmiertelność ciężarnych kobiet (20 %)
Hepatitis G (HGV )	RNA	zakażenia parenteralne	nosicielstwo częste współistnienie z zapaleniem HCV

Po zakażeniu wirusami hepatotropowymi mogą rozwijać się nastepujące stany i zmiany:

1. Nosicielstwo bez klinicznych objawów choroby lub towarzyszące przewlekłemu zapaleniu wątroby (PZW).

2. Bezobjawowa infekcja w przebiegu której występują tylko dodatnie markery immunologiczne zakażenia oraz niewielkie podniesienie poziomu aminotransferaz.

3. Ostre zapalenie wątroby z/lub bez żółtaczki.

4. PZW nie postępujące lub progresywne (agresywne) prowadzące do marskości.

5. Piorunujące zapalenie wątroby spowodowane submasywną lub masywną martwicą (ostry, żółty zanik wątroby, atrophia hepatis qacuta flava, hepatitis fulminans).

Ponieważ nie wszystkie infekcje wirusowe prowadzą do w/w zespołów, jak również inne czynniki patogenetyczne, (np. lekarstwa, toksyny) mogą powodować identyczne obrazy kliniczne, w każdym przypadku szczegółowe badania serologiczne są konieczne do diagnostyki różnicowej typu zapalenia.

Ostre wirusowe zapalenie wątroby.

Klinicznie najczęściej w jego przebiegu wyróżnić można cztery fazy. Po okresie inkubacji występują objawy grypopodobne, albo wskazujące na zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego jak nudności, utrata apetytu, spadek wagi, biegunka. Rzadziej u pacjentów występują wysoka gorączka i dreszcze z bólami w prawym górnym kwadrancie brzucha. Z pojawieniem się żółtaczki objawy grypopodobne zanikają, natomiast chory oddaje ciemny mocz, jasny stolec i pojawia się świąd skóry.

Makroskopowo wątroba jest obrzmiała, o napiętej torebce i barwy żółtawo-zielonkawej zależnej od stopnia zastoju żółci. Ogniskowe zapadnięcia torebki wskazują na podtorebkowe obszary martwicy. W przypadkach piorunującego zapalenia wątroby jest ona znacznie pomniejszona, wiotka a torebka pomarszczona. W razie śmierci w czasie sekcji stwierdza się również zwykle zapalenie płuc, obrzęk mózgu, krwawienie z przewodu pokarmowego i zapalenie trzustki.

Morfologiczne obrazy ostrego zapalenia wątroby:

1. Klasyczne ostre zapalenie wątroby z rozsianymi (ogniskowymi) martwicami.

2. Ostre zapalenie wątroby z martwicami pomostowymi.

3. Ostre zapalenie wątroby z martwicami okołowrotnymi (interface hepatitis).

4. Ostre zapalenie wątroby z submasywną lub masywną martwicą.

W obrazie histologicznym ostrego wirusowego zapalenia wątroby (WZW) stwierdza się zmiany zwyrodnieniowe hepatocytów (najczęściej zwyrodnienie balonowate zależne od obrzmienia siateczki śródplazmatycznej), nacieki zapalne, obrzmienie i pomnożenie komórek Browicza-Kupffera, cholestazę oraz martwice rozpływne i apoptozę hepatocytów. Rzadko, a właściwie tylko w przebiegu zapalenia spowodowanego HCV spotyka się stłuszczenie hepatocytów. Nacieki zapalne złożone są z limfocytów, plazmocytów i makrofagów w różnych proporcjach. Występują one w przestrzeniach wrotnych, jak i na terenie zrazików, zwłaszcza w sąsiedztwie hepatocytów ulegających martwicy. Resztki hepatocytów uległych martwicy rozpływnej są uprzątane przez makrofagi, tworzące w tych miejscach skupienia. Również włókna srebrochłonne tworzące zrąb zrazików są w tych miejscach zagęszczone (zapadniete). Zmiany apoptotyczne hepatocytów (silnie kwasochłonna cytoplazma, obkurczenie komórek, fragmentacja jądra) są znacznie mniej wyrażone i prowadzą do powstania tzw. ciałek kwasochłonnych Councilmana.

W cięższych przypadkach ostrych zapaleń mogą wystąpić martwice rozpływne pasm hepatocytów pomiędzy sąsiadującymi żyłami wrotnymi (częściej) lub również pomiędzy żyłami centralnymi a przestrzeniami wrotnymi (rzadziej w przypadkach jeszcze cięższych). Wyżej opisane tzw. martwice pomostowe w ostrych zapaleniach wątroby tylko wg niektórych autorów zwiększają możliwość przejścia zapalenia ostrego w przewlekłe.

W zapaleniach ostrych z martwicami okołowrotnymi oprócz różnego stopnia wyżej opisanych zmiany stwierdza się wywędrowywanie nacieków zapalnych z poszerzonych przestrzeni wrotnych do przylegających obszarów zrazików i otaczanie hepatocytów ulegających martwicy. Ze względu na możliwość pomylenia tego obrazu z tzw. martwica kęsową występującą w przebiegu PZW szczegółowe dane kliniczne powinny być dostarczone patologowi razem z materiałem biopsyjnym.

Pomnożone i obrzmiałe komórki Browicza-Kupffera zawierają brązowy barwnik pochodzący z rozpadu hepatocytów (żółć lub lipofuscyna), a ich skupienia w fazie gojenia wskazują na ogniska martwicy miąższu. Cholestaza w przebiegu ostrych zapaleń charakteryzuje się wewnątrzkomórkowym i wewnątrzkanalikowym zastojem żółci o różnym stopniu nasilenia.

Całkowita regeneracja wątroby występuje w większości wyżej opisanych zapaleń ostrych. Uwarunkowane to jest jednak rozległością ognisk martwicy hepatocytów, zachowaniem zrębu siateczkowego zrazików, neutralizacją czynnika zapalnego i zdolnością regeneracyjną wątroby. Jednak w przypadku zapaleń z martwicami pomostowymi, po jego ustąpieniu zwykle stwierdza się blizny pozapalne.

W najcięższych postaciach ostrych zapaleń wątroby może wystąpić martwica całych zrazików lub wielu sąsiadujących zrazików. Czasami tak zaawansowana martwica stwierdzana jest tylko w podtorebkowych obszarach miąższu wątroby, co prawdopodobnie związane jest z gorszym ukrwieniem tych obszarów. Sporadycznie martwica może obejmować rozsiane lub rozległe obszary miąższu dając obraz odpowiednio martwicy submasywnej lub masywnej wątroby.

Poszczególne typy ostrych zapaleń wirusowych.

Hepatitis typu A. Najczęściej występuje w wieku szkolnym i przebiega w sposób łagodny. Bardzo rzadko może się przeciągać w czasie (hepatitis acuta protrahens), a tylko sporadycznie przebiega piorunująco (z martwicą masywną). W nielicznych przypadkach HAV może być czynnikiem wywołującym zapalenie autoimmunologiczne wątroby.

W histologicznym obrazie zmiany zapalno-martwicze często występują okołowrotnie, a rzadziej lub o małym nasileniu wokół żył centralnych. W naciekach zapalnych występują liczne plazmocyty, a wokół żył centralnych cholestaza.

Hepatitis typu B. Choroby wątroby spowodowane HBV są dużym światowym problemem ze względu na rozpowszechnienie nosicielstwa tego wirusa, różne drogi zakażania oraz w około 5-10% przewlekły charakter schorzenia. U nosicieli wirus jest obecny nie tylko we krwi, ale także w ślinie, pocie, łzach, nasieniu, mleku oraz w patologicznych wydzielinach. Nie stwierdza się go natomiast w stolcu. Dlatego najbardziej zagrożeni na zakażenie są pacjenci wymagający transfuzji, dializy, zabiegów operacyjnych i wkłuć dożylnych. U około 1/3 pacjentów nie jest możliwe ustalenie drogi zakażenia. Szczególnie istotna jest infekcja przenoszona z matek na dzieci w czasie ciąży lub porodu, ponieważ bardzo często jest ona powodem nosicielstwa na całe życie, a jeśli dojdzie do rozwoju zapalenia, to w około 90% przechodzi ono w stan przewlekły.

Genom wirusa HBV jest złożony z podwójnej, kulistej nici DNA kodującej następujące proteiny:

HBcAg - antygen rdzeniowy

HBeAg - długi polipeptyd kodowany przez regiony genomów rdzeniowego i przedrdzeniowego, jego obecność wskazuje na aktywną replikację wirusa

HBsAg - antygen powierzchniowy

Polimerazę DNA

Białko HBX potrzebne do replikacji wirusa i działające jako transaktywator transkrypcyjny genów wirusowych i szerokiej gamy genów promocyjnych gospodarza. HBX może również wiązać się z genem p53 i zmieniać jego właściwości supresyjne.

W zakażeniu HBV wyróżniamy dwie fazy. W fazie proliferacyjnej (replikacyjnej) w hepatocytach formowane są kompletne wiriony z wszystkimi antygenami. Ekspresja antygenów HBsAg i HBcAg na powierzchni komórek w powiązaniu z MHC klasy I aktywuje cytotoksyczne limfocyty T - CD8+ i powoduje destrukcję hepatocytów. Z kolei w fazie integracyjnej wirusowy DNA jest inkorporowany do genomu gospodarza i może występować w hepatocytach nie zniszczonych przez immunologiczne reakcje. Z zakończeniem fazy replikacyjnej i pojawieniem się przeciwciał przeciwko antygenom HBV kończy się zakaźność i zmiany morfologiczne typu zapalno-martwiczego. Sporadycznie jednak w czasie fazy replikacji pojawiają się mutanty wirusa HBV niezdolne do wytwarzania HBeAg. Przeto w niektórych przewlekłych zapaleniach wątroby pomimo nieobecności HBeAg i obecności przeciwciał HBeAg, replikacja wirusa trwa nadal.

Nosicielstwo występuje wtedy, gdy obecność antygenu HBeAg w surowicy jest stwierdzana powyżej 6 miesięcy po pierwszym jego stwierdzeniu. Występowanie tylko HBsAg w surowicy nie oznacza replikacji kompletnych wirionów i u pacjentów mogą nie występować kliniczne objawy uszkodzenia watroby. Przewlekłe zapalenie wątroby charakteryzuje się krążącymi HBsAg, HBeAg i HBV DNA.

Infekcje HBV mogą powodować występowanie wszystkich kliniczno-patologicznych zespołów wyróżnionych w zakażeniach wirusami hepatotropowymi.

W porównaniu z zapaleniem typu A w nacieku zapalnym z reguły mniej jest plazmocytów, a uszkodzenie hepatocytów sa spowodowane odpornościa typu humoralnego i komórkowego.

Hepatitis typu C. HCV podobnie jak HBV jest również częstą przyczyną zapalnych chorób wątroby. Obecnie uważa się, że jest on odpowiedzialny za około 90% potransfuzyjnych zapaleń wątroby. Odgrywa również istotną rolę w zakażeniach podializacyjnych, u homoseksualistów i narkomanów. Kliniczny przebieg ostrego zapalenia wirusowego C jest z reguły łagodny, a choroba jest często wykrywana, gdy jest już długotrwała, nierzadko, gdy przebudowa marska jest już rozpoczęta. Ocenia się, że infekcje HCV powodują około 50% przewlekłych zapaleń wątroby prowadzących do marskości. Charakterystycznym obrazem klinicznym infekcji HCV są przeplatające się stany podwyższonych lub prawie prawidłowych poziomów transaminaz odzwierciedlające zaostrzenia zapalenia lub pojawianie się nowych mutacji szczepów wirusa.

Hepatitis typu D. HDV zwany również czynnikiem delta jest absolutnie zależy od wirusa HBV i tylko w jego obecności może się mnożyć i powodować zapalenie wątroby. HBV replikując pobiera otoczkę zakodowaną przez wirus HBV, dlatego też jako czynnik infekcyjny może występować wyłącznie w formie koinfekcji z wirusem HBV lub superinfekcji u wcześniej zakażnych wirusem HBV.

Jednoczesna infekcja wirusami HBV i HDV powoduje nieco częściej piorunujące zapalenie wątroby (3-4%) niż w przypadkach zakażeń tylko wirusem HBV (ok.1%), i tylko w kilku % prowadzi do przewlekłego zapalenia. Natomiast w przypadkach superinfekcji, zapalenie spowodowane HBV może ulec progresji do piorunującego zapalenia (7-10%)., natomiast u około 80% przechodzi w przewlekły proces bardzo często kończący się marskością.

Hepatitis typu E. HEV jest przenoszony jest przenoszony drogą pokarmową, szczególnie zanieczyszczoną wodą. Infekcje występują głównie u młodych i w średnim wieku ludzi. W Polsce jest rzadki. Charakterystyczną cechą infekcji jest wysoka śmiertelność (nawet do 20%) zakażonych ciężarnych kobiet. Zakażenie nie przechodzi w proces przewlekły.

Hepatitis typu F. Czynnikiem infekcyjnym jest mało poznany wirus RNA podobny do toga - wirusa znajdowany w jądrach hepatocytów u pacjentach z piorunującym zapaleniem wątroby, u których wykluczono inne typu zapaleń. W wielu przypadkach, u tych pacjentów, po przeszczepie wątroby wirus ten powodował powtórne piorunujące zapalenie wątroby i był ponownie identyfikowany w jądrach hepatocytów. Przypuszcza się, że wiele piorunujących niewyjaśnionych zapaleń wątroby może być spowodowane tym wirusem.

Hepatitis typu G. Wirus jest jeszcze mało poznany, częściowo podobny do HCV, również przenoszony drogą transfuzji. Powoduje przewlekłe zapalenie morfologicznie podobne do zapalenia wywołanego HCV. Koinfekcja HCV/HGV występuje w około 6-10 % przypadków potransfuzyjnego zapalenia wątroby.

Przewlekłe zapalenie wątroby (Hepatitis chronica).

O przewlekłym zapaleniu wątroby (PZW) mówimy wtedy, gdy stan zapalny tego narządu trwa co najmniej 6 miesięcy. Zdecydowanie najczęstszą przyczyną PZW są zapalenia wywołane wirusami hepatotropowymi, głównie HBV i HCV. Inne jednostki chorobowe takie jak autoimmunizacyjne zapalenia wątroby, polekowe zapalenia wątroby, choroba Wilsona, schorzenia pierwotne (autoimmunizacyjne) dróg żółciowych, które również przebiegają przewlekle zostaną omówione dalej. .

Morfologicznie, ze względu na rozmieszczenie nacieków zapalnych i martwicy hepatocytów PZW dzieli się na:

1. Hepatitis minimalis (zapalenie minimalne).

2. Hepatitis chronica persistens (zapalenie przewlekłe przetrwałe).

3. Hepatitis chronica lobularis (zapalenie przewlekłe zrazikowe).

4. Hepatitis chronica activa (agressiva) (zapalenie przewlekłe aktywne - agresywne - PZWA).

ad 1. Histologicznie stwierdza się jedynie skąpe limfocytarne nacieki w niektórych przestrzeniach wrotnych i na terenie zrazików. Obrazy takie spotykamy u nosicieli HBV (często wystepuja także hepatocyty o szklistej cytoplazmie - zawierające obfite ilości HBsAg w cytoplazmie) i w niespecyficznych reaktywnych zapaleniach wątroby.

ad 2. Jest to tzw. stacjonarne zapalenie w których głównie limfocytarne nacieki występują w poszerzonych przestrzeniach wrotnych i nie uszkadzają blaszki granicznej. Ponadto w przestrzeniach wrotnych można obserwować pomnożenie włókien kolagenowych, a czasami zwłaszcza w zapaleniach spowodowanych wirusem C stwierdza się w przestrzeniach wrotnych grudki chłonne. Na terenie zrazików mogą występować skąpe nacieki zapalne towarzyszące sporadycznym martwicom hepatocytów. Taki stan zapalny wątroby może utrzymać się przez różny okres czasu, może też stopniowo ustępować, ale może również przechodzić w zapalenie agresywne (aktywne).

ad 3. Zapalenie to cechuje się przewagą zmian zapalnych na terenie zrazików. Spotykamy tu rozsiane martwice hepatocytów z towarzyszącymi głównie limfocytarnymi naciekami, natomiast w przestrzeniach wrotnych nacieki limfocytarne są umiarkowane, a blaszki graniczne zachowane. Ten typ zapalenia przewlekłego jest bardzo rzadki, najczęściej jego przyczyna jest przedłużające się proste zapalenie wirusowe lub przewlekłe zapalenie wątroby typu C.

ad 4. Jest najpoważniejszym przewlekłym stanem wątroby. Jeśli się nie uda go powstrzymać prowadzi do stopniowej przebudowy marskiej. Najważniejszą cechą histologiczną odróżniającą go od pozostałych przewlekłych zapaleń jest tzw. „martwica kęsowa” (ang. interface hepatitis) polegająca na wychodzeniu limfocytów z przestrzeni wrotnych i atakowaniu przylegających hepatocytów, które ulegają martwicy. Zmiany takie mogą być różnie nasilone od minimalnych i występujących tylko wokół pojedynczych przestrzeni wrotnych do rozległych stopniowo postępujących i zdążających w kierunku sąsiadujących przestrzeni wrotnych lub żył centralnych. W zależności od stopnia PZWA na terenie zrazików stwierdza się różnie nasilone martwice hepatocytów, od rozsianych pojedynczych aż do martwicy zlewającej się (pomostowej) pomiędzy sąsiadującymi żyłami centralnymi lub żyłami centralnymi i przestrzeniami wrotnymi. Tak nasilone zmiany zapalno-martwicze zaburzają architektonikę zrazikową. W ślad za postępującymi zmianami zapalno-martwiczymi rozwija się włóknienie aż do stworzenia mostków początkowo zapalno-martwiczych, a potem włóknistych. Zmiany te określa się jako tzw. pomostowe a późniejsze ich łączenie ze sobą powoduje fragmentację miąższu i przebudowę marską. W przestrzeniach wrotnych głównie jednojądrzaste nacieki zapalne są umiarkowanie lub silnie obfite, w części przypadków zwłaszcza w zapaleniach typu C stwierdza się grudki chłonne i cechy uszkodzenia nabłonka dróg żółciowych.

Ponieważ obecnie używanych jest kilka schematów oceny stopnia aktywności zapalenia i stopnia włóknienia w przebiegu PZWA ważne jest aby klinicysta znał schemat którym posługuje się współpracującym z nim patomorfolog. Klinicysta z kolei powinien przy każdej następnej biopsji podać numer uprzedniego badania lub wypożyczyć do porównania preparat z poprzedniej biopsji, jeśli była ona wykonywana w innym ośrodku. Pozwoli to na precyzyjną ocenę efektów leczenia. Ponieważ obraz „martwicy kęsowej” może występować także w innych schorzeniach takich jak: autoimmunizacyjne, polekowe przewlekłe zapalenie wątroby, choroba Wilsona, pierwotna marskość żółciowa i pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych - należy w przypadku jakichkolwiek klinicznych wątpliwości przeprowadzić szczegółowe różnicowanie pomiędzy tymi jednostkami a wirusowym, przewlekłym agresywnym zapaleniem wątroby.

Hepatitis fulminans (piorunujące zapalenie wątroby).

O piorunującym zapaleniu wątroby mówimy wtedy, gdy objawy niewydolności wątroby aż do śpiączki wątrobowej rozwijają się w ciągu 2 -3 tygodni. Najczęstszymi przyczynami (50-65% przypadków) są zapalenia wywołane wirusami hepatotropowymi, rzadko herpes wirusem. Pozostałe 25 - 30% przypadków spowodowanych jest czynnikami toksycznymi: acetaminofen (duże dawki), isoniazyd, leki antydepresyjne (inhibitory monoaminooksydazy), haloten, alfa-metyldopa i aflatoksyna (muchomor sromotnikowy). Najrzadsze przyczyny to rozległa, niedokrwienna martwica wątroby, choroba Wilsona, zespół Reye'a i ostre stłuszczenie wątroby w ciąży.

Wątroba jest znacznie pomniejszona; może ważyć nawet około 500g, o pofałdowanej torebce. Na przekrojach jest barwy od brudnoczerwonej lub żółtej z zielonkawym podbarwieniem. W przypadkach, kiedy w przebiegu choroby występuje rozlane stłuszczenie (zatrucie muchomorem, zespól Reye'a i ostre stłuszczenie w czasie ciąży) jest barwy szarożółtawoczerwonawej. Histologicznie stwierdza się rozległe obszary zapadniętego miąższu z zachowanymi przestrzeniami wrotnymi. W zależności od ilości zachowanego zrębu siateczkowego wątroby i czasu przeżycia pacjentów możliwa jest częściowa guzkowata regeneracja miąższu.

Inne infekcyjne choroby wątroby.

1. Zapalenia wątroby wirusowe

- wirusy z grupy herpes mogą powodować nawet piorunujące zapalenie zwłaszcza u pacjentów poddanych immunosupresji. Cechą histologiczną tego zapalenia jest występowanie wielojądrzastych hepatocytów

- W infekcji cytomegalowirusem można stwierdzić wewnątrzjądrowe wtręty otoczone jasną obwódką (sowie oczka) oraz ogniskowe martwice hepatocytów, uszkodzenie nabłonków dróg żółciowych, a w części przypadków nieserowaciejące ziarniniaki z komórek nabłonkowatych. Zmiany te są bardziej nasilone u chorych poddanych immunosupresji, natomiast u noworodków CMV może powodować tzw. hepatitis neonatalis z występowaniem wielojądrowych olbrzymich hepatocytów.

- W mononukleozie zapalnej w wątrobie stwierdza się czasami rozsiane nacieki limfocytarne (komórki B,T i NK) z cechami polimorfizmu, ogniskowe martwice hepatocytów, rozsiane niewielkie stłuszczenie hepatocytów oraz bardzo rzadko ziarniniaki z komórek nabłonkowatych. Sporadycznie w części przypadków może być rozległa martwica wątroby.

- Z innych wirusów na uwagę zasługuje grupa wirusów DNA, zwykle atakujących drogi oddechowe i spojówkę, którymi zainfekowanie pacjentów poddanych immunosupresji (też HIV) może powodować rozległe obszary martwicy wątroby i niewydolnośc tego narzadu.

2. Infekcje bakteryjne. Posocznicy często towarzyszy powiększenie wątroby i żółtaczka. Histologicznie w wątrobie można stwierdzić różne obrazy w zależności od etiologii i ciężkości schorzenia. Najczęściej występują cechy cholestazy kanalikowej, stłuszczenia hepatocytów oraz niedokrwienne martwice części centralnej zrazików i drobne ropnie przerzutowe.

Bakterie mogą dostawać się do wątroby następującymi drogami:

- drogą tętnicy wątrobowej (np. w ostrym zapaleniu zastawek) - w wątrobie może być dużo drobnych ropni.

- drogą żyły wrotnej (stany zapalne jamy brzusznej) - ropnie większe, ale jest ich mniej.

- drogami żółciowymi (wstępujące zapalenia) - największe ropnie i podbarwione żółcią. Ropnie te często występują podtorebkowo i mają skłonność do przebijania się do jamy otrzewnej powodując bardzo ciężkie mieszane żółciowo-ropne zapalenie.

Grupę infekcji bakteryjnych, w których mogą występować ziarniniaki w wątrobie stanowią: dur brzuszny, bruceloza, melioidoza, listerioza, gruźlica, trąd, kiła i choroba kociego pazura.

Ponadto zmiany zapalne wątroby można spotkać w boreliozie, leptospirozie, chorobie Lyma oraz w promienicy (tu ropnie).

3. Infekcje grzybicze.

Ryc. 19.4.

212.P19.0059 ropień Candida albicans

Infekcje grzybicze są najczęściej wyrazem rozsiewu krwiopochodnego w przypadkach spadku odporności, intensywnej antybiotykoterapii oraz immunosupresji. Najczęstsza jest kandidiaza, rzadziej aspergilloza, kryptokokoza i histoplazmoza.

4. Infekcje pierwotniakowe.

Najczęstszą infekcją pierwotniakową na świecie jest malaria. W Polsce spotykamy się z amebiazą (Entamoeba histolytica), w przebiegu której w wątrobie mogą występować duże ropnie krwiopochodne będące powikłaniem zapalenia jelita grubego. Innym zapaleniem pierwotniakowym spotykanym Polsce jest toksoplazmoza. Jeśli jest ona wrodzona może powodować olbrzymiokomórkowe zapalenie wątroby.

5. Zakażenia spowodowane obleńcami i tasiemcami.

Przy niecharakterystycznych objawach wątrobowych należy również rozważyć klinicznie niektóre infekcje pasożytnicze. Mogą one powodować zmiany zapalne wątroby z towarzyszącą eozynofilią.

- glista ludzka (Ascaris lumbricoides) może wchodzić do dróg żółciowych i powodować ich zmiany zapalne bezpośrednio oraz wtórne - ropne.

- w przebiegu owsicy bardzo rzadko mogą wystapić w wątrobie guzki zapalno-martwicze otoczone włóknista tkanką tzw.”enterobioma”.

- u pacjentów poddanych immunosupresji możliwe są hiperinfekcje spowodowane węgorkiem jelitowym (Strongyloides stercoralis). W takich przypadkach mikrofilarie mogą być obecne w drobnych naczyniach wrotnych i sinusoidach z lub bez towarzyszących nacieków zapalnych.

- zakażenia Capillaria hepatica, Toxocara canis et cati mogą powodować ziarniniakowe reakcje.

- po spożyciu, z jaj Echinococus granulosus uwalniają się larwalne formy osiągające wątrobę żyłą wrotną. U około 75% zainfekowanych ludzi rozwijają się jedna lub więcej torbieli w wątrobie, zwłaszcza w prawym płacie. Rosną one wolno, około 1cm na rok i mogą osiągać rozmiary do kilkunastu centymetrów. Pęcherz zbudowany jest z błony chitynowej, która od wewnątrz wyścielona jest warstwą z przyczepionymi do niej pęcherzykami potomnymi. Wokół pęcherza rozwija się ziarnina typu dookoła ciała obecnego i tkanka włóknista.

Ryc. 19.5.

431. bąblowiec wątroby

190.P19.0026 Schistosoma

- zakażenia przywrami - tzw. wątrobowo-śledzionowa schistosomiaza jest na świecie najczęstszą przyczyną nadciśnienia wrotnego. Ten rodzaj schistosomiazy jest spowodowany infekcją Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum, Schistosoma mekongi. Cerkarie (zakażona woda) przedostają się przez nieuszkodzoną skórę do naczyń chłonnych, potem krążenia dużego i następnie do układu żyły wrotnej, gdzie dojrzewają i wędrują do żył krezki. Tu osadzają się i składają jaja płynące do gałązek żyły wrotnej w wątrobie. Jaja osadzają się w przestrzeniach wrotnych i tu wywołują ziarniniakowe zapalenie z duża ilością granulocytów kwasochłonnych i makrofagów. Ziarniniaki następnie włóknieją, jak również poszerzone i wydłużone przestrzenie wrotne tworząc obraz tzw. fajkowatych zwłóknień (pipe stem fibrosis). Zwłóknienia przestrzeni wrotnych prowadzą do nadciśnienia wrotnego, ale nie do marskości. Motylica wątrobowa (fascioloza) głównie występuje na dalekim wschodzie i najczęściej spowodowana jest infekcją Fasciola hepatica lub Clonorchis chinensis. Robak po przedostaniu się przez ścianę jelita cienkiego do żyły wrotnej wędruje z jej krwią do wątroby. Tu penetruje miąższ wątroby w poszukiwaniu dróg żółciowych wywołując ogniska martwicy. W przewodach żółciowych pasożyt powoduje zmiany zapalno-wrzodziejące, wtórne wstępujące zapalenia dróg żółciowych, zwłóknienia i zwężenia przewodów żółciowych lub zmiany rozrostowe nabłonka, które poprzez rozrost gruczolakowaty mogą prowadzić do rozwoju gruczolakoraka. Klinicznymi objawami infekcji przywrami mogą być bóle nadbrzusza z eozynofilią nawet do 30%, hepatomegalia i żółtaczka.

AUTOIMMUNIZACYJNE ZAPALENIE WĄTROBY (AIZW)

Jest to od początku przewlekłe zapalenie wątroby, a jego wczesne rozpoznanie jest ważne z powodu wybiórczej terapii immunosupresyjnej. Ponieważ obraz morfologiczny jest taki sam, jak w przewlekłych agresywnych zapaleniach wątroby o etiologii wirusowej, wstępnie należy wykluczyć przede wszystkim zakażenia wirusami hepatotropowymi.

AIZW może wystąpić u obu płci i w każdym wieku, jednak zdecydowanie najczęściej jest diagnozowane u młodych kobiet. Inne cechy kliniczne to:

• podwyższony poziom IgG (>2,5g/l) ;

• u 80% chorych poziom przeciwciał przeciwjądrowych i/lub przeciw mięśniom gładkim i/lub przeciw LKM (liver kidney microsomal antibody) przynajmniej w mianie 1:40 lub wyższy;

- występowanie innych przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom bardziej charakterystycznym dla hepatocyta (np. LMA - liver microsomal antibodies, SLA- soluble liver antigen, różne podtypy AMA);

- częste występowanie HLA - B8 lub HLA - DRw3 ;

- dobra reakcja na leczenie kortykosterydami.

Obecnie AIZW dzieli się na kilka typów w zależności od występowanie w/w autoprzeciwciał, a oprócz nich autoimmunologiczne zmiany w wątrobie mogą również towarzyszyć takim chorobom autoimmunizacyjnym, jak: gościec przewlekle postępujący, zapalenie tarczycy typu Hashimoto, zespół Sjögrena lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Istnieją również nietypowe formy AIZW, w których występują zmiany destrukcyjne kanalików żółciowych, co powoduje trudności w ich odróżnieniu od pierwotnej marskości żółciowej i pierwotnego stwardniającego zapalenia przewodów żółciowych.

POLEKOWE I TOKSYCZNE USZKODZENIA WĄTROBY.

Ponieważ wątroba jest głównym narządem metabolizującym i detoksykującym więc zrozumiałe jest dlaczego tak często ulega ona zmianom uszkadzającym pod wpływem różnych lekarstw oraz chemicznych związków środowiskowych.

Przyjmuje się, że około 5% przypadków żółtaczek, 10-40% zmian zapalnych wątroby i aż około 25% przypadków piorunujących zapaleń wątroby może być rezultatem zażywania lekarstw. Lekarstwa także mogą powodować przewlekłe choroby wątroby takie jak: przewlekłe agresywne zapalenie wątroby (histologicznie nieodróżnialne od wirusowego PZW) stłuszczenie wątroby i marskość, a część z nich (anaboliki i doustne środki antykoncepcyjne) są silnie związane z powstawaniem niektórych guzów wątroby.

Uszkodzenie miąższu może być rezultatem bezpośredniego toksycznego działania substancji chemicznych na struktury wątroby albo pośredniego toksycznego działania (np. poprzez konwersję ksenobiotycznych do aktywnych toksyn) albo też wynikiem immunologicznych mechanizmów wywołanych pojawieniem się nowych związków immunogennych po połączeniu się np. lekarstwa z białkiem komórkowym. Reakcje wątrobowokomórkowe możemy podzielić na przewidywalne (np. u pacjentów po akumulacji odpowiedniej dawki lekarstwa) lub nieoczekiwane, kiedy toksyczność jest nieprzewidywalna i uszkodzenie hepatocytów występuje u  nielicznych pacjentów eksponowanych na dane lekarstwo (mechanizmy nadwrażliwości).

Objawy uszkodzenia wątroby o różnym stopniu nasilenia mogą wystąpić bezpośrednio lub kilka tygodni po ekspozycji i pod postacią martwicy (nawet rozlanej) hepatocytów, cholestazy lub nagłych zaburzeń czynności wątroby.

Uszkodzenie wątroby można przewidzieć po leczeniu dużymi ilościami acetominophenu, tetracyklin, lekarstw przeciwnowotworowych oraz po zatruciach muchomorem sromotnikowym i czterochlorkiem węgla. Natomiast kilka innych lekarstw takich jak, sulfonamidy, methyldopa lub allopurinol tylko u nielicznych pacjentów (nadwrażliwych) powoduje czasem nawet poważne uszkodzenie wątroby.

TABL. 19-2 MORFOLOGICZNE FORMY POLEKOWEGO I TOKSYCZNEGO

USZKODZENIA WĄTROBY

Morfologiczny obraz: Przyczyny:

drobnokropelkowe stłuszczenie tetracykliny, salicylany, alkohol

grubokropelkowe stłuszczenie leki przeciwnowotworowe, alkohol

martwica części centralnych zrazików acetaminophen, CCl_4, halothan, rifampin

rozlana lub masywna martwica halothan, acetaminophen, isoniazyd, methyldopa, amanityna (zatrucie muchomorem sromotnikowym )

ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby methyldopa, isoniazyd, nitrofurantoina, phenytoina, oxyphenisatin

włóknienie i marskość alkohol, methotrexat, amiodarane i większość lekarstw powodujących przewlekłe zapalenie wątroby

tworzenie ziarniniaków sulfonamidy, phenylbuthazon, hydralazyna, methyldopa, allopurinol

cholestaza chlorpromazyna, anaboliki, erytromecyna, doustne środki antykoncepcyjne, związki arsenu

Ponieważ ekspozycja na lekarstwa i toksyny może być jak widać przyczyną bardzo różnych uszkodzeń wątroby, w każdym przypadku biopsji wątroby, konieczne jest szczegółowe przeprowadzenie wywiadu odnośnie narażenia pacjenta na te czynniki i przekazanie informacji histopatologowi. Analiza polekowych zmian w wątrobie zajmuje coraz większe części podręczników histopatologii wątroby, a ilość lekarstw uszkadzających wątrobę obecnie liczy się na setki.

CHOROBA ALKOHOLOWA WĄTROBY.

Alkohol jest szybko absorbowany w przewodzie pokarmowym i w około 10% jest eliminowany przez płuca i nerki, a pozostały jest utleniany głównie w wątrobie trzema drogami: alkoholowej dehydrogenazy, cytochromu P-450 i katalazy. Powoduje to zmiany metabolizmu hepatocytów wyrażające się: 1. zwiekszeniem ilości tłuszczów w komórce (steatosis), 2. wzrostem aktywności cytochromu P-450, co przy okazji ułatwia i przyspiesza metabolizm innych związków chemicznych do toksycznych metabolitów, 3. powstawaniem wolnych rodników uszkadzających błony komórkowe i białka, 4. uszkodzeniem mikrotubul i zaburzeniem funkcji mitochondriów, 5. uszkodzeniem cytoszkieletu i funkcji błon komórkowych, 6. pojawieniem się nowych antygenów hepatocytów będących wynikiem modyfikacji ich białek.

Nawet umiarkowane spożycie alkoholu prowadzi do powstania drobnokropelkowego stłuszczenia hepatocytów (odwracalnego). Natomiast długotrwałe spożywanie dużych ilości alkoholu często wywołuje postępujące uszkodzenie miąższu mogące kończyć się przebudową marską.

Wyróżniamy trzy główne postacie choroby alkoholowej wątroby:

♦Steatosis hepatis. Stwierdzane jest w przewlekłym alkoholizmie powodującym coraz większą akumulację lipidów w hepatocytach, co histologicznie widoczne jest jako stłuszczenie grubokropelkowe początkowo w częściach centralnych zrazików, a z upływem czasu mogące objąć rozlanie całe zraziki. Wątroba jest znacznie powiększona (nawet do 4-6kg) żółta, tłusta i krucha. Stopniowo również zwiększa się ilość włókien kolagenowych zwłaszcza wokół żył centralnych i w przestrzeniach Dissego. Stłuszczenie to pod warunkiem całkowitej abstynencji jest całkowicie odwracalne, a jedynym śladem długotrwałym są zwłóknienia wokół żył centralnych.

♦Hepatitis alcoholica. Może być bezobjawowe, ale zwykle towarzyszą mu niespecyficzne objawy ze strony przewodu pokarmowego, hepatomegalia i podwyższenie enzymów wątrobowych. Stwierdzane bywa nawet po tylko jednorazowym wypiciu dużej ilości alkoholu, znacznie częściej jednak po okresach nasilenia przewlekłego spożywania alkoholu. Choroba rozwija się szybko (kilka tygodni), a pacjenci trafiają do szpitala z objawami klinicznymi marskości wątroby (wodobrzusze, żółtaczka, cechy żylaków przełyku).

Morfologicznie alkoholowe zapalenie wątroby cechuje się: zmianami zwyrodnieniowymi hepatocytów (wodniczkowe i stłuszczenie) oraz występowaniem ciałek Mallory'ego, martwicy hepatocytów, nacieków z granulocytów obojętnochłonnych i włóknieniem. Ciałka Mallory'ego są kwasochłonnymi nieregularnego kształtu wewnątrzcytoplazmatycznymi złogami powstałymi przez agregację filamentów pośrednich cytokeratyny i innych białek. Wtręty te są charakterystyczną zmianą dla zapalenia alkoholowego wątroby, ale nie patognomoniczną ponieważ są widywane również w przewlekłych cholestatycznych zespołach, pierwotnej marskości wątroby, chorobie Wilsona oraz tzw. non-alcoholic steatohepatitis. Wśród nacieku zapalnego dominują granulocyty obojętnochłonne gromadzące się wokół hepatocytów ulegających zwyrodnieniu, zwłaszcza zawierających ciałka Mallory'ego. Włóknienie głównie jest typu miąższowego, prowadzi do postępującej dezorganizacji struktury zrazikowej, a w części przypadków do fragmentacji zrazików i następowego rozwoju marskości z guzkami bezosiowymi - tzw. „drobnoguzkowej”.

Ze względu na szybki postęp choroby (miesiące) w cięższych przypadkach alkoholowe zapalenie wątroby bywa określane jako marskość galopująca (cirrhosis florida).

♦Cirrhosis micronodularis. Marskość alkoholowa jest końcową i nieodwracalną formą choroby alkoholowej wątroby. Może ona powstawać wolno (latami) przy ciągłym nadużywaniu alkoholu lub rozwijać się szybko (patrz wyżej). Wątroba jest pomniejszona, brązowa, o powierzchni pokrytej drobnymi, regeneracyjnymi guzkami. Pomiędzy nimi widoczne są szerokie pasma tkanki łącznej. Jeśli pacjent żyje odpowiednio długo może dochodzić do redukcji zmian stłuszczeniowych hepatocytów, zmniejszenia ilości ciał Mallory'ego i powiększenia guzków regeneracyjnych, co może uniemożliwiać ustalenie przyczyny marskości. Rozwój choroby alkoholowej wątroby zależy nie tylko od ilości spożywanego etanolu, ale również od typu alkoholu, diety, płci (kobiety łatwiej zapadają, bo mają niższy poziom dehydrogenazy w żołądku) i czynników genetycznych (np. różne izoenzymy enzymów biorących udział w metabolizmie alkoholu.

STEATOHEPATITIS NON-ALCOHOLICA.

Termin ten został wprowadzony dla określenia zmian zwyrodnieniowo-zapalnych wątroby podobnych do choroby alkoholowej, ale występujących u ludzi niepijących. Nasilenie ich jest z reguły znacznie mniejsze i tylko sporadycznie może prowadzić do postępującego włóknienia i rozwoju marskości.

Przyczynami mogą być: otyłość, cukrzyca, chirurgiczne operacje w celu leczenia otyłości (np. gastroplastyka), resekcja rozległa jelita cienkiego, abetalipoproteinemia oraz niektóre lekarstwa jak: perhexylina, amiodaron, glikokortykoidy i syntetyczne estrogeny.

CHOROBY UWARUNKOWANE WRODZONYMI BŁĘDAMI METABOLICZNYMI.

Do chorób tych zaliczamy hemochromatozę pierwotną, chorobę Wilsona i niedobór antytrypsyny-1α. Prawdopodobnie również zespół Reye'a ma podłoże spowodowane błędami metabolizmu.

Hemochromatoza.

Całkowita zawartość żelaza dorosłego człowieka wynosi od 2 do 6g, z tego 0,5g jest magazynowane wątrobie, w 98% w hepatocytach. Może się ona zwiększać w przypadkach nadmiernego wchłaniania w jelicie cienkim lub nadmiernej pozajelitowej podaży (transfuzje krwi) albo też w niedokrwistościach sideroblastycznych (brak wbudowywania żelaza do hemu). We wszystkich tych przypadkach mamy do czynienia z podwyższonym poziomem żelaza w surowicy i odkładaniem się hemosyderyny w różnych narządach. Dopóki nie występują istotne zmiany morfologiczne narządowe powodujące określone objawy kliniczne mówimy o hemosyderozie pierwotnej (uwarunkowanej genetycznie) lub hemosyderozie wtórnej. Hemochromatoza wtórna będąca następstwem hemosyderozy wtórnej występuje znacznie rzadziej, ponieważ obecnie leczenie preparatami żelaza lub przetoczeniami krwi poprzedzone jest badaniem poziomu żelaza w surowicy. Inna natomiast jest sytuacja w hemochromatozie pierwotnej, rozwija się ona bezobjawowo i zwykle jest wykrywana w chwili, gdy pojawiają się pierwsze objawy kliniczne. W chorobie tej stwierdza się pierwotny defekt w jelitowej absorpcji pokarmowego żelaza, powodujący wzrost jego akumulacji o około 0,5 - 1g na rok. Objawy manifestują się, gdy ilość zakumulowanego żelaza przekracza około 20g.

Gen hemochromatozy zwany HLA-H znajduje się w krótkim ramieniu chromosomu 6 blisko locji genu HLA. Gen HLA-H koduje białko, które wpływa na jelitową absorpcję żelaza. Dokładny mechanizm wpływu defektu tego genu na zwiększone wchłanianie żelaza nie jest jeszcze dokładnie poznany, ale przypuszcza się, że zaburzony jest transport żelaza z komórek nabłonka jelitowego do osocza.

Nadmiar wchłoniętego żelaza powoduje uszkodzenie tkanek poprzez: nadmierne utlenianie lipidów z powodu zwiększonej ilości wolnych rodników, stymulację produkcji kolagenu oraz bezpośrednią interakcję z DNA (200 razy większe ryzyko wystąpienia raka wątrobowokomórkowego). Dla osób genetycznie obciążonych tą chorobą istotne jest wczesne wykrycie tej choroby ponieważ zmiany w komórkach są początkowo odwracalne i przy odpowiednim leczeniu można zapobiec rozwojowi choroby.

W pełnoobjawowej hemochromatozie występuje marskość drobnoguzkowa u 100%, cukrzyca u 75-80% i hiperpigmentacja skóry u 75-80% pacjentów. Objawy występują zwykle w V lub VI dekadzie życia, głównie u mężczyzn, ponieważ kobiety okresowo tracą związki żelaza (menstruacje, ciąża).

Hemosyderyna odkładana jest głównie (w malejącym nasileniu) w: wątrobie, trzustce, mięśniu sercowym, przysadce, nadnerczach, tarczycy i przytarczycach, stawach i skórze.

W wątrobie hemosyderyna początkowo odkładana jest w hepatocytach okołowrotnych, a potem w całych zrazikach oraz komórkach Browicza - Kupffera i nabłonka przewodów żółciowych. Stopniowo dochodzi do włóknienia bez towarzyszących nacieków zapalnych, ponieważ żelazo jest bezpośrednią hepatotoksyną, i do rozwoju drobnoguzkowej marskości koloru czekoladowego (marskość barwnikowa).

Miąższ trzustki również przybiera ciemniejszą barwę, a ponadto dochodzi do rozlanego włóknienia śródmiąższowego i zaniku miąższu. Hemosyderyna jest odkładana zarówno w komórkach zrazikowych jaki i w wysepek trzustkowych (cukrzyca).

Serce jest powiększone, hemosyderyna odkładana jest we włóknach mięśniowych powodując brązowe zabarwienie myocardium i włóknienie tkanki łącznej śródmiąższowej (kardiomyopatia zwyrodnieniowa).

Z kolei przebarwienia skóry są wynikiem zarówno odkładania żelaza, jak i zwiększonej produkcji melaniny poprzez uboczną stymulację ACTH, którego poziom podwyższa się wtórnie do postępujących zmian zwyrodnieniowych w korze nadnerczy.

Hemochromoatoza pierwotna może być zdiagnozowana znacznie wcześniej, niż występuje nieodwracalne uszkodzenie tkanek. Dlatego u pacjentów z podwyższonym poziomem Fe w surowicy, a nie leczonych przetoczeniami krwi lub preparatami żelaza należy przeprowadzić szczegółowe badania kliniczne, czasem włącznie z biopsją wątroby, która wykaże gromadzenie hemosyderyny w lizosomach, również u heterozygot innych członków rodziny.

Choroba Wilsona.

Jest wrodzonym zaburzeniem metabolizmu miedzi dziedziczonym w sposób autosomalny recesywny. Choroba polega na nadmiernym gromadzeniu miedzi w wielu tkankach i narządach, szczególnie w wątrobie, mózgu i błonie Descemeta. Prawidłowo miedź jest absorbowana w żołądku i dwunastnicy i następnie transportowana w luźnym związku z albuminą do wątroby. W hepatocytach wolna miedź jest wiązana z alfa-2-globuliną tworząc ceruloplazminę i w tej postaci (metaloproteiny) wydzielana jest z powrotem do surowicy. Zadaniem ceruloplazminy (wiążącej nawet do 8 atomów miedzi) jest transport jonów miedzi do różnych narządów oraz regulacja wchłaniania i wydalania tego pierwiastka z ustroju. Nadmiar krążącej ceruloplazminy jest wychwytywany przez hepatocyty,

rozkładany w ich lizosomach i wydzielany do żółci. Jest to podstawowa droga usuwania miedzi z organizmu.

Uszkodzony gen określony jako ATP7B jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 13 i koduje ATP-azę transportującą miedź przez błonę komórkową kanalikowej strony hepatocytach. Zdecydowana większość pacjentów ma mieszaninę różnych mutacji każdego allelu tego genu. Choroba występuje z częstością około 1:30 000.

Zaburzenie wydzielania prowadzi do nadmiernego gromadzenia miedzi w hepatocytach przekraczającego zdolność wiązania jej z ₂-globuliną, co powoduje toksyczne uszkodzenie wątroby. Zwykle przed piątym rokiem życia wolna miedź (niezwiązana z ceruloplazminą) przechodzi do krążenia powodując hemolizę i zmiany patologiczne w mózgu, rogówce, nerkach, przytarczycach, kościach i stawach. Jednocześnie znacząco wzrasta wydalanie miedzi z moczem.

Morfologiczne zmiany w wątrobie mogą mieć bardzo szerokie spektrum i są nieodróżnialne od podobnych zmian spowodowanych innymi czynnikami.

Najlżejsze zmiany to stłuszczenie różnego stopnia, glikogenowe zwyrodnienie jąder i ogniskowe martwice hepatocytów. Mogą wystąpić jednak ostre i przewlekłe zapalenia wątroby podobne do zapaleń wirusowych, polekowych i poalkoholowych oraz masywna martwica wątroby. Postępujące zmiany w przewlekłym zapaleniu wątroby prowadzą do jej marskości.

Barwienia specjalne na miedź są najczęściej niejednoznaczne, a najlepszym badaniem diagnostycznym jest wykazanie zawartości miedzi powyżej 250 g w gramie suchej masy wątroby. Ze względów technicznych badanie to jest jednak bardzo rzadko wykonywane.

Rozpoznanie z reguły opiera się na badaniach biochemicznych (zmniejszenie poziomu ceruloplazminy w surowicy, wzrost wydalania miedzi z moczem) oraz stwierdzeniu zaburzeń neurologicznych (związanych z uszkodzeniem jąder podstawnych) i tzw. pierścienia Kaysera-Fleischera (brązowe depozyty miedzi w błonie Descemeta w rąbku rogówki. Najczęściej jednak pierwszym objawem choroby jest wystąpienie objawów ostrego lub przewlekłego zapalenia wątroby.

Dlatego w każdym przypadku zapalenia wątroby zwłaszcza po 6-tym roku życia i z ujemnymi badaniami wirusologicznymi należy przeprowadzić badania diagnostyczne w kierunku choroby Wilsona. Wczesne rozpoznanie tej choroby i długotrwałe leczenie związkami chelatującymi zapobiega powstaniu nieodwracalnych zmian w wątrobie.

Niedobór antytrypsyny-1α.

Jest to choroba dziedziczona w sposób autosomalnie recesywny i polega na nieprawidłowo niskim poziomie w surowicy tego białka będącego głównym inhibitorem proteaz (Pi), szczególnie elastazy granulocytów obojętnochłonnych. Niedobór antytrypsyny-1α (ATT) prowadzi do rozwoju rozedmy płuc, a w wątrobie wskutek jej gromadzenia dochodzi z czasem do powstania marskości.

ATT jest syntetyzowana głównie w hepatocytach. Polimorficzny gen odpowiedzialny za jego syntezę zlokalizowany jest na chromosomie 14. Zidentyfikowanych zostało około 75 % form ATT, określane są one alfabetycznie w zależności od migracji na izoelektrycznym żelu. Najczęstszym typem genetycznym występującym u ok. 90 % ludzi jest PiMM. Niedobór ATT stwierdza się zwykle gdy zamiast allelu M występuje allel Z. U homozygotów PiZZ poziom krążacej ATT wynosi ok.10-15 % prawidłowych wartości i stanowią oni grupę wysokiego ryzyka na wystąpienie klinicznych objawów tej choroby. Heterozygoci PiMZ mają pośrednie wartości ATT w surowicy.

Nie wydzielona część ATT (w przypadku PiZZ ok. 85 %) jest gromadzona w siateczce endoplazmatycznej hepatocytów tworząc nierozpuszczalne wtręty wewnątrzcytoplazmatyczne, które mogą uszkadzać komórkę. Jednak tylko u około 10 % ludzi z genotypem PiZZ rozwijają się objawy choroby, ponieważ u pozostałych nieprawidłowo zbudowana ATT jest degradowana i usuwana. Występujące w tych przypadkach zaburzenie mechanizmu degradacji nieprawidłowej ATT nie jest jeszcze poznane.

Morfologicznie stwierdza się okrągłe lub owalne, kwasochłonne, PAS dodatnie i diastazooporne wtręty w cytoplazmie hepatocytów. Ich wielkość i ilość zależy od ciężkości schorzenia. Zmiany patologiczne mogą mieć różne formy: od cholestazy, poprzez zapalenie wątroby typu niemowlęcego (hepatitis neonatalis) aż do włóknienia, marskości i raka wątrobowokomórkowego rozwijającego się u ok. 2-3 % dorosłych z genotypem PiZZ. Jedynym leczeniem jest ortotopowa transplantacja wątroby.

Zespół Reye'a.

Ten rzadki zespół rozwija się czasem u dzieci najczęściej poniżej 4-tego roku życia w przebiegu schorzeń wirusowych grypopodobnych zwłaszcza leczonych kwasem acetylosalicylowym (aspiryną). Patomechanizm zespołu nie jest jeszcze dokładnie poznany ,ale uważa się że najprawdopodobniej pod wpływem kwasu acetylosalicylowego dochodzi do ujawnienia wrodzonych błędów metabolizmu cyklu mocznikowego lub kwasów tłuszczowych. W związku z ograniczeniem zażywania aspiryny przez małych dzieci, w ostatnich latach, częstość występowania tego zespołu wyraźnie spadła, natomiast odnotowuje się go częściej u starszych dzieci i u dorosłych.

Morfologicznie stwierdza się w wątrobie rozlane drobnokropelkowe stłuszczenie bez towarzyszących cech zapalenia, a ultrastrukturalnie powiększone polimorficzne mitochondria z ciałkami wtrętowymi. Oprócz zmian w wątrobie występuje również obrzęk mózgu i stłuszczenie neurocytów.

Śmiertelność wynosi od 10 do 50 % przypadków i jest spowodowana zaburzeniami neurologicznymi oraz niewydolnością wątroby. Wczesne rozpoznanie tego zespołu oraz przerwanie podawania aspiryny jest istotne dla zwiększenia przeżywalności chorych.

Hepatitis neonatalis (zapalenie wątroby okresu noworodkowego [olbrzymiokomórkowe])

Przedłużająca się w okresie noworodkowym żółtaczka z przewagą bilirubiny związanej określana jako cholestaza noworodków (cholestasis neonatalis) występuje u ok.1 na 2500 noworodków. Stwierdza się ją albo w pierwszych dniach po urodzeniu, albo dopiero w 2-4 tygodniu życia. Cholestaza ta jest głównie spowodowana albo atrezją zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (EHBA), albo grupą schorzeń o różnej etiologii zbiorczo określonych jako hepatitis neonatalis (tab. 19.3). Dlatego stwierdzenie cholestazy w okresie noworodkowym wymaga wielu badań klinicznych dla określenia jej przyczyny. Szczególnie istotna jest diagnostyka różnicowa pomiędzy EHBA a hepatitis neonatalis ponieważ tylko w pierwszej grupie chorych ma sens próba interwencji chirurgicznej. Szczegółowe badania kliniczne w powiązaniu z biopsją gruboigłową wątroby pozwalają u ok. 90 % chorych noworodków na rozróżnienie tych dwóch grup schorzeń.

Tabela 19-3 GŁÓWNE PRZYCZYNY CHOLESTAZY NOWORODKÓW

• zwężenie dróg żółciowych

atrezja zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych

• infekcje okresu noworodkowego

wirusy: cytomegalovirus, herpes virus, coxsackievirus

toxoplasmosis

posocznica bakteryjna

infekcje dróg moczowych

kiła

• toksyczne

lekarstwa

odżywianie pozajelitowe

• choroby metaboliczne

tyrozynemia

choroba Niemann-Picka

galaktozemia

niedobór alfa-1-antytrypsyny

mukowiscidoza

• różne

wstrząs / hipoperfuzja

zespół Alagille'a

• idiopatyczne zapalenie wątroby okresu noworodkowego

Morfologicznie hepatitis neonatalis cechuje się:

•zaburzeniem struktury zrazików z ogniskowymi martwicami hepatocytów

•występowaniem olbrzymich hepatocytów wielojądrowych (powstających najprawdopodobniej ze zlania się kilku hepatocytów)

•wyraźną śródkomórkową i śródkanalikową cholestazą

•niewielkimi jednojądrzastymi naciekami zapalnymi w przestrzeniach wrotnych

•reaktywnymi zmianami w komórkach Browicza-Kupffera.

W części przypadków mogą również występować włóknienie początkowo przestrzeni wrotnych i proliferacje przewodzików żółciowych co znacznie utrudnia patomorfologowi wykluczenie EHBA jako przyczyny tych zmian.

W ok. 50-60 % przypadków hepatitis neonatalis nie udaje się stwierdzić przyczyny zmian we wątrobie (idiopatyczne zapalenie).

Choroby wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych

Oprócz pierwotnych schorzeń wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, mogą być one również uszkadzane w wyniku zewnątrzwątrobowego zastoju żółci, toksycznego działania leków, w przebiegu wzw zwłaszcza typu C oraz po transplantacjach wątroby i szpiku (tu: graft versus host disease).

Cirrhosis biliaris primaria (pierwotna marskość żółciowa) (PBC).

Jest chorobą występującą ok. 10 razy częściej u kobiet, głównie w średnim wieku (pomiędzy 40 a 60-tym rokiem życia). Pierwotna marskość żółciowa (PBC) jest od początku przewlekłym schorzeniem charakteryzującym się postępującą nieropną destrukcją wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych przez nacieki limfocytarne.

Choroba rozpoczyna się uporczywym świądem skóry . W badaniach laboratoryjnych stwierdza się podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej bez towarzyszącej hiperbilirubinemii. Istotne jest zbadanie poziomu przeciwciał przeciw mitochondrialnej dehydrogenazie pirogronowej (antimitochondrial antibodies - AMA) ponieważ występują one u ok. 90-95 % chorych. Z dziewięciu typów tych przeciwciał cztery towarzyszą PBC: przeciwko M2, M4, M8 i M9. Stwierdzenie przeciwciał przeciwko M2, M4 i/lub M8 wskazuje na szybszy progresywny przebieg tej choroby, podczas gdy występowanie przeciwciał tylko przeciwko M2 lub M9 ma sugerować lepsze rokowanie. Przypadki z nie stwierdzonymi AMA odpowiadają tzw. autoimmunizacyjnym zapaleniom dróg żółciowych, w których często stwierdza się przeciwciała przeciw mięśniom gładkim albo DNA lub też współistnienie innych chorób autoimmunizacyjnych. Przeciwciała te mogą również występować w klasycznych postaciach PBC, współistniejąc z AMA.

Patogeneza PBC nie jest dokładnie poznana, ale istnieją przesłanki, że autoimmunologiczna reakcja spowodowana jest pojawieniem się ekspresji cząsteczek MHC klasy II na powierzchni komórek nabłonkowych przewodów żółciowych. Wtórnie dochodzi do nagromadzenia autoimmunizowanych limfocytów T wokół przewodów żółciowych. Tym niemniej czynniki inicjujące wywołanie PBC nie są jeszcze poznane.

Ryc. 19.6 a.b.

193.P19.0029 marskość żółciowa ziarniniak

194.P19.0030 „ „ martwica kanalika

Morfologicznie w PBC wyróżniamy cztery stadia. Okres pierwszy tzw. wrotny charakteryzuje się niszczeniem przewodów międzyzrazikowych przez jednojądrzasty,. dominująco limfocytarny naciek. Nabłonek przewodów ulega zmianom zwyrodnieniowym i martwicy. Wokół uszkodzonych przewodów mogą występować ziarniniaki nabłonkowatokomórkowe (stwierdzenie ich według niektórych autorów wskazuje na lepszą długotrwałą prognozę pod względem postępu choroby). Z upływem czasu przestrzenie wrotne poszerzają się, mnożą się drobne przewodziki żółciowe oraz pojawiają się okołowrotne nacieki zapalne i martwice hepatocytów (jest to okres drugi - proliferacji przewodzików i zmian okołowrotnych). Następnie dochodzi do powstania zmian zapalno-martwiczych typu pomostowego prowadzących do włóknienia pomostowego (okres zmian przegrodowych) aż do rozwoju marskości (czwarty okres).

Choroba przebiega latami i dopiero w drugiej lub dalszych dekadach u pacjentów pojawiają się oznaki dekompensacji wątroby z towarzyszącymi nadciśnieniem wrotnym, krwawieniami z żylaków przełyku i encefalopatią wątrobową. Leczeniem z wyboru jest transplantacja wątroby.

Cholangitis sclerosans primaria (pierwotne stwardniające zapalenie przewodów żółciowych ) (PSC)

PSC charakteryzuje się zapaleniem ściany przewodów żółciowych, ich włóknieniem oraz segmentalnym zwężeniem lub nawet obliteracją światła wewnątrzwątrobowych i zewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. Choroba ta rozwija się dwa razy częściej u mężczyzn , głównie przed 40-tym rokiem życia. U około 70 % pacjentów z PSC występują choroby zapalne jelita grubego szczególnie colitis ulcerosa. Z kolei, częstość występowania PSC jako powikłania colitis ulcerosa jest oceniana na ok. 4 %.

Patogeneza PSC nie jest znana. W przeciwieństwie do PBC autoprzeciwciała są obecne u mniej niż 10 % pacjentów. Początkowo pacjenci mogą być bezobjawowi, a jedynym wskaźnikiem choroby jest utrzymujący się podniesiony poziom fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi. Następnie pojawia się świąd, żółtaczka mechaniczna, a z postępem choroby może powstać marskość żółciowa wtórna. U pacjentów z PSC wzrasta ryzyko wystąpienia gruczolakoraka cholangiogennego (z nabłonka przewodów żółciowych). W większości przypadków ostateczna diagnoza PSC jest stawiana w czasie endoskopowej wstecznej cholangiopankreatografii uwidaczniającej wieloogniskowe zwężenia poprzedzielane poszerzonymi odcinkami w zewnątrzwątrobowych drogach żółciowych.

Morfologicznie stwierdza się głównie limfocytarne nacieki w przestrzeniach wrotnych oraz ścianach przewodów żółciowych, postępującą atrofię nabłonka przewodów żółciowych, zwężenia światła oraz koncentryczne okołoprzewodowe włóknienie. Następnie zwłaszcza międzyzrazikowe przewody mogą zanikać z pojawieniem się w ich miejscu włóknistej blizny. Nacieki zapalne mogą wchodzić również w zraziki powodując zmiany zapalno-martwicze i zwłóknieniowe prowadzące do stopniowej fragmentacji miąższu.

Cirrhosis biliaris secundaria (marskość żółciowa wtórna)

Powstaje ona w wyniku przedłużonego zwężenia zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Najczęstszymi przyczynami są: kamica żółciowa, nowotwory dróg żółciowych i głowy trzustki oraz pooperacyjne zwężenia dróg żółciowych. U dzieci natomiast dominują: atrezja zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, torbiele przewodu żółciowego wspólnego, mukowiscidoza i niedorozwój wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych.

Morfologiczne cechy cholestazy (opisane wcześniej) początkowo są odwracalne, gdy przeszkoda zostanie usunięta. W przeciwnym razie dochodzi do postępującego włóknienia i guzkowatej fragmentacji miąższu wątroby prowadzącej do marskości żółciowej wtórnej. Ponadto w przypadkach niepełnego zamknięcia przewodów żółciowych często dochodzi do wstępującego ropnego zapalenia dróg żółciowych, czasem z tworzeniem ropni cholangiogennych. Całkowite trwałe zamknięcie zewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych zdarza się głównie po nacieczeniu ich przez nowotwór. W tych przypadkach chory umiera z reguły z powodu nowotworu zanim marskość żółciowa zdąży się wytworzyć. W większości pozostałych przypadków zazwyczaj wcześniej dochodzi do operacji zapobiegającej powstaniu marskości żółciowej wtórnej.

Marska wątroba ma kolor zielonkawy, jest twarda a na przekrojach drobnoziarnista.

Wrodzone zaburzenia wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (ang. Fibropolycystic liver disease)

Jest to heterogenna grupa nieprawidłowości architektonicznych wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych wykazujących różne obrazy morfologiczne i kliniczne. Podłożem ich są zaburzenia embriologicznego rozwoju tych dróg (ductal plate malformation).

Niektóre ze zmian mogą być przypadkowo znajdowane w czasie biopsji lub sekcji, inne w czasie badania radiologicznego, a część z nich może klinicznie manifestować się hepatosplenomegalią i nadciśnieniem wrotnym.

W grupie tych schorzeń możemy wyróżnić następujące jednostki kliniczno-morfologiczne:

Microhamartoma (von Meyenburg complex) Są to pojedyncze lub mnogie drobne guzki o średnicy do 4-5 mm występujące albo w przestrzeni wrotnej albo ściśle z nią związane.

stHistologicznie stwierdza się rozgałęziające się poszerzone przewody żółciowe wyścielone nabłonkiem kostkowym, często spłaszczonym i otoczone zbitą włóknistą tkanką. W świetle tych połączonych ze sobą przewodów można stwierdzić kwasochłonną treść, a czasem niewielką ilość żółci. Microhamartoma nawet gdy są mnogie nie dają żadnych objawów i zwykle stwierdzane są przypadkowo.

Torbielowatość wątroby ( hepar polycysticum; ang. polycystic liver disease ). Jest dziedziczona w sposób autosomalnie dominujący, często towarzyszy torbielowatości nerek i mniej często torbielom trzustki, płuc, śledziony i jajnika. Torbiele mogą mieć wielkość od kilku milimetrów aż do 20 centymetrów i mogą być rozsiane albo w jednym płacie, albo w całej wątrobie. Są one wyścielone kubicznym, a w większych zmianach spłaszczonym nabłonkiem. Torbiele nie są połączone z przewodami żółciowymi i otoczone są przez zmienną ilość tkanki włóknistej. Oprócz czynników genetycznych, rozwój torbieli wątroby jest modulowany przez niegenetyczne czynniki takie jak: wiek, płeć (częściej żeńska), ciąża i rozległość zmian w nerkach.

Jedynym objawem choroby może być powiększenie wątroby.

Wrodzone zwłóknienie wątroby (fibrosis hepatis congenita). Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalnie recesywny, zwykle towarzyszy recesywnej postaci torbielowatości nerek.

Wątroba jest powiększona, twarda, a na przekrojach widoczne są pasma tkanki włóknistej. Histologicznie stwierdza się w poszerzonych przestrzeniach wrotnych znaczne pomnożenie tkanki włóknistej, która również tworzy przegrody i dzieli wątrobę na nieregularne obszary. Zanurzone w tym włóknistym podścielisku przewody żółciowe są nieregularnego kształtu, poszerzone i komunikują się z wek pomnożonymi, również poszerzonymi przewodzikami żólciowymi towarzyszącymi pasmom tkanki łącznej.

Najcięższym następstwem choroby jest nadciśnienie wrotne z żylakami przełyku. Do śmiertelnego krwotoku może dojść już w dzieciństwie. Choroba występuje jednakowo często u obu płci i ujawnia się przed 15 r. ż.

Choroba Caroliego i zespół Caroliego. Zmiany polegają na wrodzonym segmentalnym poszerzeniu większych węwnątrzwątrobowych przewodów żółciowych i mogą występować jako czysta forma (choroba) lub z towarzyszącym włóknieniem przestrzeni wrotnych (zespół). Powikłaniami mogą być: wewnątrzwątrobowa kamica, cholangitis, ropień wątroby i nadciśnienie wrotne.

Hamartoma mesenchymale. Jest rzadkim, łagodnym, stopniowo powiększającym się, nienowotworowym guzem występującym głównie u dzieci, choć sporadycznie bywa opisywany u młodych dorosłych.

Zbudowany jest ze zrazowatej luźnej i obrzękłej tkanki łącznej zawierającej naczynia krwionośne i limfatyczne oraz mnogie o nieregularnym przebiegu struktury dróg żółciowych z obszarami miąższu wątroby pomiędzy nimi.

Profile dróg żółciowych często przypominają konfiguracją okres wczesnej embrionalnej fazy „płytki przewodowej” sugerując zatrzymanie lub nieprawidłowe remodelowanie embrionalnych struktur przewodów żółciowych.

Zespół Alagille'a (zespół ubogich przewodów żółciowych). Jest rzadką chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco, w której wątroba jest prawie prawidłowa, ale w przestrzeniach wrotnych przewody żółciowe są nieliczne lub całkiem nieobecne. Zanik przewodów żółciowych postępuje od okresu noworodkowego do dziecięcego, a u dzieci dominują objawy cholestazy. Pacjenci mogą przeżywać do okresu młodzieńczego, lecz stanowią grupę wysokiego ryzyka dla niewydolności wątroby i rozwoju raka wątrobowokomórkowego.

Część pacjentów wykazuje inne nieprawidłowości jak: twarz ptasia, zaburzenia budowy kręgosłupa i zmiany sercowo-naczyniowe (pełnoobjawowy zespół).

ZABURZENIA KRĄŻENIA WĄTROBOWEGO.

Zaburzony napływ krwi do wątroby.

Niewydolność tętnicy wątrobowej.

Ponieważ wątroba jest podwójnie unaczyniona zawały wątroby są rzadkie. Tym niemniej zakrzepica lub ucisk na wewnątrzwątrobowe rozgałęzienia tętnicy wątrobowej (zatory, nowotwór, polyarteritis nodosa, sepsis) mogą powodować ograniczony zawał niedokrwienny barwy blado-brązowej lub czasami krwotoczny spowodowany wtórnym napływem krwi wrotnej. Przerwania przepływu krwi przez główną tętnicę wątrobową, gdy wątroba nie jest zmieniona z innych przyczyn, nie zawsze powoduje niedokrwienną martwicę tego narządu. Wsteczny napływ krwi tętniczej poprzez naczynia dodatkowe skojarzony z unaczynieniem wrotnym może być wystarczający do zaopatrzenia miąższu wątroby. Jedynym wyjątkiem jest zakrzepica tętnicy wątrobowej w wątrobie przeszczepionej, ponieważ wewnątrzwątrobowe drogi żółciowe są odżywiane tylko tą drogą. Prowadzi to do utraty narządu.

Zwężenie i zakrzepica żyły wrotnej.

Zamknięcie żyły wrotnej lub jej głównych rozgałęzień powoduje ból brzucha, i w większości przypadków ascites oraz inne objawy nadciśnienia wrotnego, zwłaszcza żylaków przełyku. Ostry blok w przepływie wrotnym powoduje przekrwienie i zawały jelit.

Najczęstsze przyczyny przedwątrobowego bloku to zakrzepica w układzie żyły wrotnej, która może być wywołana ostrymi zapaleniami w jej dorzeczu (appendicitis, diverticulitis, omphalitis, pancreatitis) oraz zabiegami operacyjnymi na narządach jamy brzusznej lub uciskiem spowodowanym przez znacznie powiększone węzły chłonne lub guz.

Wrodzone zwężenie żyły wrotnej występuje rzadko, jest ona wtedy bardzo wąska, a krew wrotna dostarczana jest do wątroby przez znacznie poszerzone małe żyły więzadła wątrobowo-dwunastniczego (tzw. przekształcenie jamiste).

Ostra zakrzepica rozgałęzień żyły wrotnej nie powoduje zawału niedokrwiennego lecz tzw. zawał Zahna, który jest klinowatym dobrze odgraniczonym, wiśniowym ogniskiem, a histologicznie nie stwierdza się w nim martwicy tylko poszerzenie i silne wypełnienie krwią sinusoid. Również nacieki nowotworowe wewnątrzwątrobowe mogą uciskać na gałęzie żyły wrotnej.

Idiopatyczne nadciśnienie wrotne jest powoli postępującym włóknieniem przestrzeni wrotnych, którego przyczyny najczęściej nie udaje się znaleźć.

Zaburzony przepływ krwi przez wątrobę.

Najczęstszą przyczyną utrudnienia przepływu krwi przez wątrobę jest marskość.

Rzadko występujące zamknięcie sinusoid może być spowodowane niedokrwistością sierpowatą, zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, rzucawką ciężarnych i naciekami przez komórki nowotworowe. We wszystkich tych przypadkach może wystąpić martwica hepatocytów o różnym stopniu nasilenia.

Przewlekłe przekrwienie i martwica części centralnych zrazików

Obie te zmiany są odzwierciedleniem niewydolności krążenia i często stwierdzane są na sekcji.

Niewydolność prawokomorowa serca powoduje przekrwienie bierne wątroby. Jest ona powiększona, o torebce napiętej i brzegach zaokrąglonych.

Mikroskopowo stwierdza się przekrwienie części centralnych zrazików. Z upływem czasu dochodzi do atrofii hepatocytów.

Niewydolność lewego serca lub wstrząs mogą prowadzić do hipoperfuzji i hipoksji wątroby powodując niedokrwienną martwicę części centralnych zrazików.

Współistnienie hipoperfuzji i biernego przekrwienia może spowodować wystąpienie martwicy krwotocznej części centralnych zrazików. Powierzchnia przekroju wątroby jest ma wygląd nakrapianej odzwierciedlającej martwicę krwotoczną części centralnej zrazików (obraz gałki muszkatołowej). Mikroskopowo stwierdza się wyraźną granicę pomiędzy okołowrotnymi zachowanymi i martwiczo zmienionymi hepatocytami którym towarzyszą wybroczyny krwawe. Rzadkim powikłaniem przewlekłej niewydolności prawokomorowej serca jest zwłóknienie części centralnych zrazików, a prawie zupełnie nie widuje się tzw. marskości sercowopochodnej (cirrhosis cardiaca), ponieważ pacjenci nie dożywają jej rozwoju.

W większości przypadków klinicznym objawem martwicy części centralnej zrazików jest tylko niewielkie przemijające podniesienie poziomu transaminaz oraz bilirubiny w surowicy.

Peliosis hepatis.

Jest rzadką chorobą wątroby polegająca na wystąpieniu we wątrobie licznych rozsianych „ prosowatych „ drobnych przestrzeni o średnicy do kilkunastu milimetrów, wypełnionych krwią. Przestrzenie te mają łączność ze sinusoidami, ale często nie zawierają śródbłonkowej wyściółki. Część z tych przestrzeni może zawierać zakrzepy. Jeśli ulegną one organizacji ,w miejscu zmiany wytwarza się drobna gwiaździsta blizna.

Ryc. 19.7.

196.P19.0034 peliosis

Choroba może towarzyszyć przyjmowaniu środków antykoncepcyjnych, anabolików, chorobom wyniszczającym, złośliwym nowotworom i zespołowi AIDS. W przypadkach gdy choroba jest spowodowana przyjmowaniem steroidów, to po zaprzestaniu ich stosowania zmiany mogą zanikać.

Peliosis jest zwykle wykrywana przypadkowo, ale sporadycznie któraś z przestrzeni może pękać i powodować silny krwotok do jamy otrzewnej.

Zaburzony wypływ krwi żylnej z wątroby

Zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego)

Zespół polega na wystąpieniu zakrzepicy żył wątrobowych, która towarzyszyć może malejącej częstości: czerwienicy prawdziwej, ciąży, okresowi poporodowemu, zażywaniu doustnych środków antykoncepcyjnych, napadowej hemoglobinurii nocnej i nowotworom jamy brzusznej, szczególnie rakowi wątrobowokomórkowemu. Około 30 % przypadków jest idiopatycznych.

Makroskopowo wątroba jest obrzmiała, czerwono-purpurowa i o napiętej torebce, a histologicznie stwierdza się silne przekrwienie i martwicę części centralnych zrazików. W przypadkach wolno narastających zakrzepów może rozwinąć się włóknienie części centralnych zrazików. W zależności od nasilenia i czsu trwania choroby główne żyły wątrobowe mogą być częściowo lub całkowicie zamknięte przez zakrzepy, lub mogą występować zorganizowane przy ścienne zakrzepy.

W ostrym zespole śmiertelność jest wysoka, konieczna jest szybka interwencja chirurgiczna albo poszerzająca żyły wątrobowe, albo wytwarzająca wrotno-systemowe krążenie oboczne.

Choroba wenookluzyjna (ang. veno-occlusive disease)

Chorobę tę pierwotnie opisano u Jamajczyków pijących herbatę z liści zawierających alkaloidy pirolizydynowe. Obecnie stwierdza się ją w krótkim czasie po przeszczepach szpiku kostnego. Częstość występowania u biorców allogenicznego szpiku dochodzi do 25 %, ze śmiertelnością przekraczającą 30 %.

Kliniczne objawy to: hepatomegalia, wodobrzusze, wzrost wagi ciała i żółtaczka. Istotą choroby jest zarastanie żył środkowych zrazików i żył podzrazikowych spowodowane obrzękiem podśródbłonkowym i odkładaniem się drobnowłókienkowego kolagenu. W ostrej fazie choroby stwierdza się silne przekrwienie i martwicę części centralnych zrazików oraz nagromadzenie makrofagów obładowanych hemosyderyną. Z postępem choroby zarasta światło żył centralnych i pojawia się wokół nich włóknienie promieniście wchodzące w przylegający obszar zrazików.

Patogeneza wenookluzyjnej choroby jest odnoszona do toksycznego uszkodzenia śródbłonka zatok z następowym przechodzeniem erytrocytów do przestrzeni Dissego, aktywacją kaskady koagulacyjnej i akumulacją wytworzonych niepotrzebnych substancji w ścianie żył centralnych.

CHOROBY WĄTROBY TOWARZYSZĄCE CIĄŻY

Ciąża może występować u kobiet z przewlekłymi chorobami wątroby, ale też choroby wątroby mogą ujawniać się dopiero w czasie ciąży. Ponadto u ok. 0,1 % ciężarnych mogą wystąpić komplikacje wątrobowe wyłącznie związane z ciążą.

W ekstremalnych przypadkach dochodzi do śmierci ciężarnych.

Stan przedrzucawkowy i rzucawka ciężarnych.

Jest komplikacją ciąży i charakteryzuje się nadciśnieniem ciężarnych, białkomoczem, obrzękami, zaburzeniami krzepnięcia i różnego stopnia rozsianym wewnątrznaczyniowym wykrzepianiem. Z chwilą pojawienia się nadmiernych odruchów i drgawek stan przedrzucawkowy zmienia nazwę na rzucawkę.

W wątrobie możemy stwierdzić ogniska krwotoków, a sporadycznie żółtawe lub białawe obszary zawałów niedokrwiennych. Mikroskopowo w okołowrotnych sinusoidach widoczne są depozyty włóknika i wynaczynienia do przestrzeni Dissego oraz martwice skrzepowe hepatocytów tych obszarów. Sporadycznie może dochodzić do powstawania dużych krwiaków podtorebkowych.

Ostre stłuszczenie wątroby w ciąży.

Choroba może przebiegać subklinicznie (objawem są podwyższone transaminazy), ale możę też w krótkim czasie prowadzić do niewydolności watroby, śpiączki i śmierci. Zdarza się zwykle w trzecim trymestrze ciąży, a objawy w ciężkich przypadkach postępują szybko (nudności, wymioty, żółtaczka, krwawienia głównie z przewodu pokarmowego, encefalopatia i niewydolność nerek). W ciągu kilka dni narasta śpiączka, dochodzi do bezmoczu i ok. 80 % chorych ciężarnych umiera.

Morfologicznie stwierdza się drobnokropelkowe rozlane stłuszczenie hepatocytów, za którego przyczynę uważa się defekt wewnątrzmitochondrialnej oksydacji kwasów tłuszczowych ujawniony w czasie ciąży.

Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych.

Choroba objawia się w trzecim trymestrze ciąży świądem, ciemniejszym moczem i jaśniejszym stolcem. W surowicy stwierdza się podniesienie poziomu bilirubiny głównie związanej oraz alkalicznej fosfatazy.

Przypuszcza się, że przyczyną może być oddziaływanie estrogenów na sekrecję żółci przez hepatocyty.

NOWOTWORY I GUZY NIENOWOTWOROWE WĄTROBY

Pierwotne nowotwory wątroby zarówno łagodne jak i złośliwe są nowotworami rzadkimi. W związku z tym w przypadku stwierdzenia metodami nieinwazyjnymi (ultrasonografia, tomografia komputerowa) guza wątroby należy przede wszystkim wykluczyć przerzuty nowotworowe, które są ok. 20 razy częstsze od pierwotnych nowotworów wątroby

Ryc. 19-8. 375. Przerzuty raka j. grubego do wątroby.

. Najczęściej przerzutującymi nowotworami do wątroby są raki przewodu pokarmowego (żołądek, jelito grube, pęcherzyk żółciowy, trzustka), płuc, sutka i nerki oraz czerniaki. Ponadto wątroba jest zwykle zajęta w przypadku uogólnionych rozrostów nowotworowych układu krwiotwórczego i limfatycznego.

Gruczolak.

1.Gruczolak wątrobowokomórkowy (adenoma hepatocellulare)

Rzadko stwierdzany przed 1965 rokiem, następnie występował częściej i ten wzrost uwarunkowany był stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych. Obecnie w związku ze zmniejszeniem stosowania tych środków częstość występowania gruczolaków radykalnie spadła. Rozpoznanie gruczolaka u mężczyzny, a także u kobiety nie biorącej w/w środków jest bardzo wątpliwe.

Kliniczne znaczenie tych gruczolaków wynika z następujących przyczyn:

♦ponieważ są wewnątrzwątrobowymi guzami mogą być mylone ze znacznie częstszymi rakami wątrobowokomórkowymi

♦podtorebkowe gruczolaki mają tendencję do pękania szczególnie w czasie ciąży, powodując silny krwotok do jamy otrzewnej

♦sporadycznie, mogą ulegać transormacji złośliwej.

Gruczolaki wątrobowokomórkowe są bladymi, żółtawo-brązowymi guzami o średnicy do 30 cm, dobrze odgraniczonymi i najczęściej otorebkowanymi. Histologicznie zbudowane są z dwu lub trzywarstwowych blaszek komórkowych przypominających prawidłowe hepatocyty, lecz najczęściej o dość wyraźnie zwakuolizowanej cytoplazmie. Przestrzenie wrotne są nieobecne.

2. Gruczolak z przewodów żółciowych (adenoma cholangiocellulare; cholangioma benignum). Bardzo rzadki, drobny, podotrebkowy guzek o średnicy mniejszej niż 1 cm i bledszy od otaczającego miąższu. Zwykle przypadkowo znajdowany w czasie laparotomii i bywa mylony przez chirurgów z przerzutem do wątroby.

3. Torbielakogruczolak z przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych (cystadenoma biliare hepatis). Bardzo rzadkie, wolno rosnące guzy, mogące osiągać ciężar aż do kilku kilogramów. Istnieje kilka typów, mogą ulegać złośliwieniu. W diagnostyce róznicowej należy uwzględnić torbielowatość wątroby (tu: często torbielowatość nerek).

Rak wątroby (carcinoma hepatis).

Wyróżniamy dwa główne typy raków wątroby: raka wątrobowokomórkowego (carcinoma hepatocellulare) i raka z nabłonka przewodów żółciowych (carcinoma cholangiocellulare). Sporadycznie może występować rak mieszany (carcinoma hepatocholangiocellulare) oraz rak płaskonabłonkowy (na drodze metaplazji płaskiej np. w drogach żółciowych lub torbieli)

1. Rak wątrobowokomórkowy (carcinoma hepatocellulare - HCC)

Stanowi ok. 90 % wszystkich pierwotnych raków wątroby. Na świecie są rejony gdzie stanowi jeden z najczęstszych złośliwych nowotworów narządów trzewnych, zwłaszcza w Azji i Południowej Afryce. Występuje częściej u mężczyzn (w zależności od kraju od 2-3:1 do 6-7:1), głównie w 6-7 dekadzie życia, choć również może występować i w wieku kilkunastu lat. Istnieje ścisła zależność pomiędzy infekcją HBV i HCC. W krajach gdzie jest wysokie nosicielstwo HBV ryzyko wystąpienia HCC jest ok. 200 razy większe i wtedy stwierdza się go w młodszym wieku (20-40 lat) i często bez towarzyszącej marskości. Natomiast w krajach zachodnich gdzie nosicielstwo HBV jest małe, marskość towarzyszy HCC w ok. 85-90 % przypadków i występuje on najczęściej w starszym wieku (po 60-tym roku życia).

W tych populacjach często towarzyszy mu przewlekła infekcja HCV i nadmierne spożywanie alkoholu.

Etiopatogeneza HCC nie jest w pełni wyjaśniona. Zgodnie z naszą wiedzą do podstawowych czynników przyczynowych należą:

♦przewlekłe zapalenie wątroby wywołane HBV. W badaniach molekularnych potwierdzono integrację genomu HBV z DNA komórek HCC; wykazano jednak również, że genom HBV nie zawiera żadnej onkogennej sekwencji i nie występuje selektywność miejsca integracji do DNA hepatocytów. Dlatego onkogenny efekt działania wirusa HBV tłumaczony jest wielokierunkowo przez:

*powodowanie zmian zapalno-martwiczych z towarzyszącą regeneracją, co zwiększa prawdopodobieństwo mutacji genowej polegającej na aktywacji protoonkogenów lub inaktywacji genów supresorowych. Ponadto komórki w czasie mitozy są bardziej podatne na integrację wirusowego DNA, ponieważ DNA hepatocytów jest chwilowo rozdzielony na pojedyncze nici. Również zwiększona aktywność proliferacyjna hepatocytów czyni je bardziej podatnymi na mutacje wywołane czynnikami środowiskowymi, np. aflatoksynami.

*HBV DNA ulegając inkorporacji do genomu hepatocyta koduje element regulacyjny zwany X-proteiną lub białkiem HBx, który zaburza prawidłową proliferację zainfekowanych hepatocytów poprzez transkrypcyjną aktywację niektórych protoonkogenów (c-myc, c-H-ras, c-fos) w materiale genetycznym gospodarza.

*u części pacjentów integracja wirusa wydaje się być przyczyną zmiany porządkowania materiału genetycznego i związanej z tym inaktywacji genu p53.

♦przewlekłe zapalenie wątroby wywołane HCV. W krajach zachodnich infekcję HCV stwierdzono w ok. 64-67 % wszystkich HCC. Ostatnio badaniami molekularnymi potwierdzono istnienie zdolnych do replikacji cząsteczek wirusa HCV w komórkach HCC.

♦marskość wątroby. Rozwój HCC w związku z marskością tłumaczony jest długo trwającymi regeneracyjnymi procesami rozrostowymi, gdzie stymulacja do naprawy działa jak promotor raka.

♦hepatokarcinogeny środowiskowe. W krajach takich jak Chiny i Afryka Południowa, gdzie infekcja HBV jest endemiczna, współistnieje też wysoka ekspozycja na aflatoksyny w pożywieniu. Zwłaszcza aflatoksyna B-1 jest silnie karcinogenna w eksperymentach zwierzęcych. Aflatoksyny stwierdza się w znacznej ilości w orzeszkach ziemnych, ryżu i spleśniałych zbożach. Ostatnie badania molekularne z obszarów o wysokiej ekspozycji an aflatoksyny wskazują na szczególne znaczenie specyficznej mutacji w supresorowym genie p53 dla rozwoju HCC. W przypadkach HCC mutacja najczęściej polega na zamianie guanozyny na tymidynę w trzeciej pozycji 249 kodonu, co powoduje zamianę argininy na serynę w kodowanym białku, jego nieprawidłową funkcję i utratę hamującego wpływu na czynniki uszkadzające DNA.

Z innych związków chemicznych mogących wpływać na hepatokarcinogenezą należy wymienić nitrozoaminy oraz związki chlorowe np. wodzian chloralu (tworzący się podczas dezynfekcji wody).

W krajach o niskiej zachorowalności na HCC (niskie poziomy infekcji HBV i aflatoksyn w pożywieniu) istotną rolę karcinogenną odgrywa przewlekłe spożywanie alkoholu w dużych dawkach. Etanol powodując martwicę hepatocytów prowadzi do następowych zmian regeneracyjnych (możliwość mutacji), a ponadto indukuje enzymy cytochromu P-450, który następnie będzie metabolizował w zwiększonej ilości nieaktywne karcinogeny do ich aktywnych postaci.

Z pozostałych czynników, które mogą modulować hepatokarcinogenezę należy wymienić czynniki dietetyczne i hormonalne.

Długotrwała dieta uboga w cholinę i metioninę powoduje ubytek grup metylowych w DNA z następowymi zaburzeniami ekspresji genów regulujących wzrost i różnicowanie komórkowe.

Wyższa zachorowalność na HCC u mężczyzn tłumaczona jest działaniem pochodnych testosteronu. Z kolei, pojawiające się sporadycznie opisy przypadków transformacji złośliwej gruczolaków wątrobowokomórkowych u kobiet są zawsze związane z długoterminowym stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Ryc. 19-9. 453. rak wątrobowokomórkowy wieloogniskowy. Sekcja 101666.

Makroskopowo HCC występuje głównie w trzech postaciach: guzowatej, rozległego nacieku i rozsianych licznych drobnych guzków. HCC jest zwykle barwy zielonkawo-szarawej, zawiera przeważnie mało zrębu i dlatego jest miękki. Widoczne są natomiast liczne wylewy krwawe mogące być źródłem śmiertelnego krwotoku do jamy otrzewnej. Wszystkie postacie HCC wykazują silne powinowactwo do naciekania rozgałęzień wewnątrzwątrobowych żyły wrotnej, tak że czasami można w poszerzonych ich światłach stwierdzić „ glistowate „ masy nowotworowe.

Ryc. 19.10. a.b.

197.P19.0037 ca hepatocellulare

198.P19.0038 ca hepatocellulare

Mikroskopowo w dobrze i średnio zróżnicowanych guzach komórki nowotworowe przypominają hepatocyty i układają się w beleczki lub zraziki (typy: beleczkowy - najczęstszy lub pseudogruczołowy). W nisko zróżnicowanych HCC komórki są pleomorficzne, dziwaczne, olbrzymie lub też drobne niezróżnicowane, czasem przypominające nawet mięsaka wrzecionowatokomórkowego. W cytoplazmie komórek wyżej zróżnicowanych HCC czasami możemy stwierdzić żółć, glikogen, lipidy oraz kwasochłonne ciałka wtrętowe.

Ryc. 19.11.

200.P19.0040 ca fibrolamellare

Specjalnym typem HCC jest tzw typ włóknistoblaszkowy (ang. fibrolamellar hepatocellular carcinoma), który występuje najczęściej w niezmienionej marsko wątrobie, u młodych dorosłychi cechuje się wyraźnie lepszą prognozą po resekcji. Makroskopowo stanowi pojedynczy twardy guz, poprzedzielany włóknistymi pasmami. Histologicznie zbudowany jest z dużych wielokształtnych komórek ułożonych w małe gniazda lub sznury porozdzielane równolegle przebiegającymi pasmami kolagenowymi.

Poza ostatnim typem, w HCC rokowanie jest złe, chorzy żyją kilka miesięcy.

2. Rak z nabłonka przewodów żółciowych (cholangiocarcinoma).

Może się rozwinąć z nabłonka każdego odcinka przewodów żółciowych od poziomu zrazików do brodawki Vatera. Postulowany jest związek tego nowotworu z infekcjami przywrami (Clonorchis sinensis i Opisthorchis) oraz z chorobami lub zmianami w których występują torbielowate poszerzenia dróg żółciowych i cholangitis sclerosans primaria. Ten rak nie jest związany przyczynowo z infekcjami wirusami hepatotropowymi oraz z marskością. Występuje z podobną częstością u obu płci, a szczyt zachorowalności przypada na piątą i szóstą dekadę życia.

Makroskopowo nie ma charakterystycznej budowy, może występować w postaci pojedynczego guza lub kilku mniejszych. Guz ten jest z reguły znacznie twardszy niż HCC, z powodu obfitej fibroplazji.

Ryc. 19.12

199.P19.0039 cholangioca

Histologicznie są to różnego typu gruczolakoraki o wyglądzie jak z innych narządów. Dlatego przyjmuje się, że można go rozpoznać dopiero po całkowitym wykluczeniu przerzutów nowotworowych, a więc najczęściej dopiero na sekcji.

Ponieważ ten typ raka jest stwierdzany w zaawansowanym stadium chorzy zwykle nie przeżywają nawet sześć miesięcy.

Wątrobiak płodowy (hepatoblastoma).

Jest nowotworem typu zarodkowego wczesnodziecięcego wieku (65-70% guzów występuje przed drugim rokiem życia). Badania laboratoryjne wykazują anemię, hipoglikemię i czasami trombocytopenię. W 90-95 % przypadków stwierdza się wzrost poziomu alfa-fetoproteiny. Leczeniem z wyboru jest resekcja guza. Długoletnie przeżycia sięgają 30-40 %.

Makroskopowo są to najczęściej pojedyncze guzy o gładkich lub policyklicznych obrysach i o średnicy od 5 do 20 cm. Na przekroju widoczne są guzki porozdzielanepasmami tkanki łącznej.

Ryc. 19.13. a.b.

201.P19.0041 krwiotworzenie w hepatoblastoma

202.P19.0042 osteoid w hepatoma

Histologicznie wyróżnia się dwa główne typy:

nabłonkowy - zbudowany z małych wielobocznych płodowych komórek lub mniejszych embrionalnych komórek tworzących zraziki, cewki lub brodawkowate struktury odzwierciedlające rozwój wątroby

mieszany nabłonkowy i mezenchymalny - oprócz elementu nabłonkowego zawiera także ogniska różnicowania w tkankę włóknistą, chrzęstną, kostną i mięśniową poprzecznie prążkowaną.

Nowotwory nienabłonkowe.

Ryc. 19.14

203.P19.0046 haemangioma cavernosum

Najczęstszym nowotworem wątroby jest naczyniak krwionośny jamisty o cechach identycznych jak w każdym innym miejscu. Rzadko może być przyczyną krwawienia do jamy otrzewnej.

Ryc. 19.15.

204.P19.0047 angiosarcoma dzieci

Ze złośliwych nowotworów na uwagę zasługuje haemangiosarcoma (śródbłoniak krwionośny złośliwy), ponieważ jego pierwotne umiejscowienie w tym narządzie może wskazywać że pacjent w przeszłości (nawet przed 15-20 laty) był eksponowany na chlorek winylu, związki arsenu, lub thorotrast. Od chwili wykrycia nowotworu pacjenci przeżywają kilka miesięcy.

Nienowotworowe guzkowate zmiany wątroby.

Ogniskowy rozrost guzkowaty (hyperlasia focalis nodularis) jest ograniczonym zwykle pojedynczym guzem o średnicy z reguły do kilku centymetrów, zbudowanym z prawidłowych hepatocytów rozdzielonych włóknistymi przegrodami. Zwykle jest przypadkowo znajdowany w czasie laparotomii z innych powodów. Może występować w każdym wieku i u obu płci, jednak najczęściej wykrywany jest u młodych kobiet zażywających doustne środki antykoncepcyjne.

Makroskopowo są barwy szaro-żółtawej lub bladobrązowej, ostro odgraniczone od otaczającego miąższu i mają wyraźną budowę zrazikową, która jest spowodowana włóknistymi pasmami odchodzącymi od centralnej blizny. W centralnej bliźnie stwierdza się grubościenne i czasem zwężone naczynia krwionośne.

Ponieważ biopsja gruboigłowa tej zmiany jest zwykle pofragmentowana, obraz histologiczny może być łatwo mylony z marskością. Istotne dlatego są dane kliniczne że punktowana jest guzkowata zmiana.

Rozrost guzkowaty regeneracyjny (hyperplasia nodularis regenerativa jest stanem, w którym powstają liczne guzki regeneracyjne bez tworzenia włóknistych przegród. Etiologia i patogeneza tych zmian jest niejasna. Zmiana ta może towarzyszyć reumatoidalnemu zapaleniu stawów, chorobom mieloproliferacyjnym, przewlekłemu przekrwieniu biernemu i transplantacjom nerek i szpiku.

Makroskopowo zewnętrzna powierzchnia wątroby jest albo gładka, albo delikatnie guzkowata. Na przekroju widoczne są liczne, drobne, jaśniejsze guzki z reguły o średnicy mniejszej niż 5 mm. Natomiast mikroskopowo na obwodzie guzków widoczne jest zagęszczenie włókien siateczkowych i atrofia hepatocytów.

Guzki nie są rozdzielone tkanką włóknistą i to odróżnia tę zmianę od marskości.

PRZESZCZEPIANIE WĄTROBY.

Wskazaniami do przeszczepiania wątroby są:

•marskość wątroby,

•pierwotne nowotwory wątroby,

•pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych,

•ostra niewydolność wątroby,

•u dzieci dodatkowo wrodzona niedrożność przewodów żółciowych i

choroby metaboliczne np. niedobór antytrypsyny-1α.

Warunkiem przeszczepienia jest zgodność głównych grup krwi dawcy i biorcy. Wątrobę dawcy należy przed zabiegiem sprawdzić mikroskopowo, aby uniknąć przeszczepienia narządu ze zmianami patologicznymi. Następna biopsja powinna być wykonana w czasie operacji przeszczepiania, aby ocenić stan wątroby dawcy po okresie transportu.

Odrzucanie nadostre występuje wyjątkowo rzadko. Z kolei odrzucanie ostre może pojawić się w drugiej połowie pierwszego tygodnia, zwykle jednak nie powodując niewydolności przeszczepu.

W obrazie morfologicznym odrzucania ostrego występuje charakterystyczna triada zmian tj.: mieszane nacieki leukocytarne w przestrzeniach wrotnych, uszkodzenie przewodów żółciowych spowodowane naciekami z limfocytów i neutrofilii w ich nabłonku oraz tzw. endothelialitis wywołane naciekami łlimfatycznymi powodującymi różnego stopnia destrukcję śródbłonka gałązek żyły wrotnej i żył środkowych.

Odrzucanie przewlekłe pojawia się po kilku miesiącach lub latach. Histologicznie stwierdza się nacieki zapalne i włóknienie w przestrzeniach wrotnych, niszczenie przewodów żółciowych („zespół znikających przewodów żółciowych”) oraz zmiany obliteracyjne drobnych i większych tętniczych naczyń powodujące zmiany niedokrwienne miąższu wątroby.

Rokowanie zależy od choroby będącej przyczyną przeszczepu, wieku chorego i zastosowanej immunosupresji.

Zmiany w wątrobie po przeszczepie szpiku. Wątroba jest szczególnie narażonym narządem na atak typu graft-versus-host-disease po przeszczepie szpiku. Ostra choroba przejawia się bezpośrednim atakiem na nabłonkowe komórki wątroby powodując uszkodzenie drobnych przewodów żółciowych z cholestazą, rozsiane martwice hepatocytów i nacieki zapalne w przestrzeniach wrotnych i na terenie zrazików. Ponadto stwierdza się obraz endothelialitis (opisane wyżej) i hemosyderozę. W fazie przewlekłej choroby (więcej niż 100 dni po przeszczepie szpiku) może dochodzić do selektywnej destrukcji przewodów żółciowych i ewentualnie włóknienia. W końcowym etapie może się rozwinąć marskość żółciowa.

BIOPSJA CIENKO- I GRUBOIGŁOWA WĄTROBY

Jako pierwsza do diagnostyki chorób wątroby w latach powojennych została wprowadzona biopsja gruboigłowa. Obecnie jest dość często wykonywana i pozwala w wielu przypadkach na rozstrzygnięcie wątpliwości klinicysty. Po wykluczeniu przeciwwskazań do jej wykonania jest to metoda bezpieczna, a powikłania w postaci minimalnego krwawienia (kilka ml) z miejsca wkłucia i bólu szybko ustępują.

Przeciwskazaniami do biopsji gruboigłowej wątroby są:

♦skaza krwotoczna grożąca krwotokiem do jamy otrzewnej,

♦rozedma ponieważ igła prowadzona jest przez dolną część jamy opłucnej i

przebicie opłucnej płucnej może być przyczyną odmy,

♦zapalenie w dolnej części jamy opłucnej lub pomiędzy wątrobą a przeponą

(możliwość rozprzestrzenienia zakażenia),

♦długotrwały zastój żółci powyżej kilku tygodni, ponieważ przebicie

poszerzonych przewodów żółciowych grozi żółciowym zapaleniem otrzewnej'

♦niemożność współpracy pacjenta z bioptującym (chory nieprzytomny lub o niepełnej świadomości). Inaczej wygląda to u małych dzieci u których współpracy nie można oczekiwać i biopsja wykonywana jest inną techniką i w znieczuleniu ogólnym.

Wskazania do biopsji gruboigłowej wątroby:

•najczęstszym wskazaniem jest przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby. Zadaniem patomorfologa jest określenie typu i stopnia zaawansowania zapalenia przewlekłego

•podejrzenie pierwotnych chorób dróg żółciowych takich jak pierwotna marskość żółciowa i pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych w celu ustalenia rozpoznania oraz określenia stopnia ich zaawansowania

•hepatomegalia (powiększenie wątroby) - w celu wyjaśnienia jej przyczyny (skrobiawica, stłuszczenie, choroby spichrzeniowe, nowotwory pierwotne i przerzutowe)

•nadciśnienie wrotne - biopsja pomaga w ustaleniu przyczyny i lokalizacji przeszkody (nadciśnienie przedwątrobowe, wątrobowe lub nadwątrobowe)

•odróżnienie wewnątrzwątrobowego od zewnątrzwątrobowego zastoju żółci (u niemowląt w celu różnicowania atrezji zewnątrzwątrobowcy dróg żółciowych i olbrzymiokomórkowego zapalenia wątroby, a u dorosłych różnicowanie chorób miąższu wątroby z zewnątrzwątrobowym zastjem żółci)

•podejrzenie hemochromatozy oraz określenie jej zaawansowania

Ponadto odpowiednio utrwalony bioptat nadaje się do badania w mikroskopie elektronowym i może ułatwiać diagnostykę glikogenoz, choroby Wilsona, choroby Gilberta oraz innych chorób zwłaszcza spichrzeniowych.

Biopsja cienkoigłowa wątroby ma mniej przeciwskazań, ale też i mniej wskazań. Główne wskazanie do biopsji cienkoigłowej to ogniskowe lub rozlane zmiany guzowate wątroby podejrzane o pochodzenie nowotworowe.

Przeciwskazania to: skaza krwotoczna i brak współpracy ze strony chorego.

PĘCHERZYK ŻÓŁCIOWY I ZEWNĄTRZWĄTROBOWE DROGI ŻÓŁCIOWE

Pęcherzyk żółciowy

Ściana pęcherzyka żółciowego zbudowana jest od wewnątrz z błony śluzowej wyścielonej pojedynczą warstwą komórek cylindrycznych, następnie z warstwy włóknisto-mięśniowej i głębiej z warstwy podsurowicówkowej zawierającej tkankę tłuszczową z tętnicami, żyłami, naczyniami limfatycznymi, nerwami i zwojami nerwowymi. Od zewnątrz pokryty jest surowicówką. Błona śluzowa cechuje się obecnością wysokich przeplatających się fałdów, które leżąc obok siebie nadają wewnętrznej powierzchni pęcherzyka obraz plastra miodu. W szyjce pęcherzyka fałdy te zlewają się tworząc spiralne zastawki Heistera wchodzące do przewodu żółciowego. Mają one pomagać w powiązaniu z odpowiednią aktywnością mięśniówki ściany pęcherzyka w gromadzeniu żółci między posiłkami. Gwałtowne zwężenie w przejściu szyjki pęcherzyka w przewód pęcherzykowy jest miejscem w którym często więzną kamienie żółciowe. Czasem w ścianie pęcherzyka żółciowego przylegającego do wątroby można stwierdzić drobne cewkowate przewody (przewody Luschka) łączące się z wewnątrzwątrobowymi przewodami żółciowymi. Niezmiernie rzadko łączą się one ze światłem pęcherzyka tworząc dodatkowe przewody żółciowe. W ścianie pęcherzyka często stwierdza się zatokowate uwypuklenia błony śluzowej (zatoki Rokitańskiego-Aschoffa), których ilość i wielkość wzrasta w stanach zapalnych i kamicy co sugeruje, że są one nabytymi zmianami.

Wydzielanie żółci przez wątrobę wynosi ok. 0,5 do 1 l dziennie. Pomiędzy posiłkami żółć gromadzona jest w pęcherzyku żółciowym, który ma pojemność ok. 50 ml. Magazynowanie żółci ułatwia jej zagęszczenie poprzez wchłaniania wody. Następnie pod wpływem cholecystokininy pęcherzyk żólciowy obkurcza się uwalniając żółć do przewodu pokarmowego.

Przewód pęcherzykowy łączy się z przewodem żółciowym wątrobowym wspólnym (powstałym z połączenia przewodów żółciowych wątrobowych lewego i prawego) tworząc przewód żółciowy wspólny, biegnący poprzez głowę trzustki do brodawki Vatera. U około 60-70 % ludzi przewód ten łączy się z przewodem trzustkowym, u pozostałych uchodzą one osobno.

Choroby pęcherzyka żółciowego

Kamica żółciowa (cholelithiasis)

Kamica pęcherzyka żółciowego występuje u ok. 10 do 20 % dorosłych, znacznie częściej u kobiet co określa tzw. 5 P (płeć piękna, płodna, pulchna, po czterdziestce).

Wyróżniamy dwa główne typy kamieni żółciowych. Najczęstsze (ok.80 %) są kamieniami cholesterolowymi zawierającymi więcej niż 50 % krystalicznego cholesterolu. Natomiast pozostałe kamienie określane jako kamienie barwnikowe zbudowane są głównie z bilirubinianu wapniowego.

Czynnikami ryzyka wystąpienia kamieni cholesterolowych są głównie:

♦płeć - kamica występuje ponad dwa razy częściej u kobiet,

♦wiek - poniżej 40 lat życia kamica występuje w ok. 5 %, powyżej 80 r. ż. w ok. 30 %,

♦hiperestrogenizm (ciąża i doustne środki antykoncepcyjne) - zwiększają wychwyt i syntezę cholesterolu,

♦otyłość, gwałtowne odchudzanie, zażywanie clofibratu - zwiększają wydzielanie cholesterolu w żółci,

♦zastój żółci w pęcherzyku (neurogenny lub hormonalny) - sprzyja formowaniu kamieni,

♦czynniki dziedziczne - mogą zwiększać ryzyko z powodu występowania wrodzonych błędów metabolizmu prowadzących do zaburzonej syntezy soli żółciowych i ich sekrecji lub poprzez zwiększenie poziomu cholesterolu w surowicy i żółci np. w zespołach hiperlipidemii, w których występują defekty receptorów lipoprotein.

Czynnikami ryzyka wystąpienia kamieni barwnikowych są z kolei choroby w których występuje podwyższony poziom bilirubiny niezwiązanej w żółci tj. w zespołach hemolitycznych lub w zakażeniach dróg żółciowych bakteriami rozkładającymi glukuronian bilirubiny.

Patogeneza. Kamienie cholesterolowe. Cholesterol jest prawie nierozpuszczalny w wodzie, dlatego w żółci jest on zawieszony w micelach tzn. drobnych cząsteczkach w skład których wchodzą również kwasy żółciowe i lecytyna. Micele tworzą się dzięki rozpuszczalnym w wodzie kwasom żółciowym, natomiast nierozpuszczalna w wodzie lecytyna zwiększa 20-krotnie wiązanie cholesterolu. W przypadkach gdy zawartość kwasów żółciowych i lecytyny w żółci jest zmniejszona, a zawartość cholesterolu prawidłowa lub wyższa, występuje stan przesycenia cholesterolem. Sprzyja to wytrącaniu się kryształów cholesterolu i jeśli przepływ żółci jest prawidłowy drobne cholesterolowe kryształy są unoszone z żółcią. Utrudnienie wypływu żółci z pęcherzyka żółciowego (zaburzenia czynnościowe, mechaniczna przeszkoda) i stan zapalny powodują zwiększoną produkcję i zaleganie w nim śluzu oraz złuszczanie nabłonka ułatwiając tworzenie się jądra kamienia. Następnie przez nawarstwianie kamień może się powiększać.

W czystej kamicy cholesterolowej występuje zawsze pojedynczy dość duży, okrągły lub owalny kamień barwy blado-żółtej, o drobnoziarnistej, twardej zewnętrznej powierzchni, a na przekroju z widocznym promienistym układem kryształów cholesterolu.

W kamieniach cholesterolowych mogą występować domieszki węglanu wapnia, fosforanów i bilirubiny powodując zmianę ich zabarwienia (kamienie mieszane). Kamienie te są zwykle liczne o różnych kształtach modelujących się wzajemnie.

W przypadkach gdy pęcherzyk żółciowy zawierający czysty kamień cholesterolowy zostanie zakażony bakteriami zawierającymi beta-glukuronidazę, na jego powierzchni może się wytrącać bilirubinian wapniowy. Po wygaśnięciu procesu zapalnego znów może się wytrącać cholesterol. W ten sposób mogą tworzyć się tzw. kamienie warstwowe.

Czyste kamienie cholesterolowe są niewykrywalne w badaniu radiologicznym, natomiast domieszka ok. 10-20 % węglanu wapnia czyni je widocznymi.

Kamienie barwnikowe. Mogą powstawać w każdym miejscu dróg żółciowych, są podzielone na czarne i brązowe. Kamienie czarne głównie występują w niezakażonym pęcherzyku żółciowym, a brązowe są znajdowane w zainfekowanych drogach żółciowych. Kamienie czarne zbudowane są z sali wapniowych bilirubiny niezwiązanej i mniejszych ilości węglanu wapnia, fosforanu wapnia, glikoprotein śluzu i odrobinę cholesterolu. Kamienie te są zwykle małe, liczne i łatwo się kruszą, a ich krawędzie są ostre. Kamienie brązowe zawierają większą domieszkę cholesterolu oraz dodatkowe sole wapniowe kwasów palmitynowego i stearynowego. Kamienie te są pojedyncze lub nieliczne, miękkie, tłuste, i konsystencji podobnej do mydła. Około 50-70 % kamieni czarnych jest wykrywalnych w badaniu rtg, natomiast kamienie brązowe przepuszczają promienie rentgenowskie.

Objawy kliniczne kamicy zależą głównie od wielkości i miejsca występowania kamieni. Głównym siedliskiem kamieni jest pęcherzyk żółciowy. Czasami kamienie jednocześnie występują również w przewodach żółciowych. Rzadko kamienie stwierdza się wyłącznie w przewodach żółciowych zewnątrzwątrobowych, a całkiem sporadycznie w przewodach wewnątrzwątrobowych. Duży pojedynczy kamień w pęcherzyku żółciowym w wielu przypadkach nie powoduje żadnych dolegliwości. Mniejsze kamienie bywają przesuwane z pęcherzyka do jelita przez przewód pęcherzykowy i przewód żółciowy wspólny powodując silne kolkowe bóle. Czasami w czasie tej wędrówki więzną i mogą być przyczyną wodniaka lub ropniaka pęcherzyka żółciowego, żółtaczki mechanicznej albo bardzo rzadko przetoki pęcherzykowo-dwunastniczej (powodują ją kamienie większe, które nie mogą przejść przez brodawkę Vatera). Utrudnienie odpływu żółci sprzyja zakażeniom wstępującym ropnym dróg żółciowych nawet z tworzeniem się żółciopochodnych ropni wątroby. Kamica i przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego bardzo często występują razem, sprzyjając sobie wzajemnie. Ich współistnienie jest uważane za stan przedrakowy.

Cholesterolosis - tym terminem określa się akumulację estrów cholesterolu w makrofagach blaszki właściwej pęcherzyka żółciowego co powoduje żółtawe nakrapienie błony śluzowej dając obraz tzw. pęcherzyka poziomkowego.

Zapalenie pęcherzyka żółciowego (cholecystitis)

Zapalenie pęcherzyka żółciowego może być ostre, przewlekłe lub zaostrzeniem przewlekłego procesu i w zdecydowanej większości przypadków współistnieje z kamicą.

Ostre zapalenie (cholecystitis acuta) najczęściej współistnieje z kamicą. Kamienie mogą mechanicznie uszkadzać błonę śluzową pęcherzyka żółciowego. Mniejsze z nich z kolei mogą zaklinować się w szyjce pęcherzyka lub przewodzie pęcherzykowym powodując wzrost ciśnienia śródpęcherzykowego żółci, rozciągnięcie ściany pęcherzyka, uszkodzenie protekcyjnej warstwy glikoprotein śluzu co umożliwia zapaleniotwórcze działanie kwasów żółciowych i lizolecytyny na błonę śluzową. Wzrost ciśnienia śródpęcherzykowego oraz rozciągnięcie ściany upośledzają ukrwienie ściany pęcherzyka potęgując działanie czynników zapaleniotwórczych chemicznych i bakteryjnych ( w 40 % przypadków dochodzi do zakażenia wtórnego). Powyższy mechanizm występuje również w razie zamknięcia przewodów żółciowych przez pasożyty, organiczne zwężenie przewodów żółciowych, obrzęk błony śluzowej szyjki pęcherzyka lub skrętu pęcherzyka. Ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego może być również rezultatem niedokrwienia, ponieważ tętnica pęcherzykowa jest tętnicą końcową. Przyczynami mogą być ciężkie operacje, urazy, oparzenia, posocznica, przedłużone odżywianie pozajelitowe, stan poporodowy oraz zapalenie tętnic.

Morfologicznie ściana pęcherzyka jest obrzękła i przekrwiona z wysiękiem początkowo surowiczo-krwistym, następnie ropnym (cholecystitis phlegmonosa). Na błonie surowiczej pojawia się wysięk włóknikowy lub włóknikowo-ropny. W ścianie pęcherzyka dochodzi do zakrzepicy drobnych naczyń co jest przyczyną ogniskowych martwic z owrzodzeniami błony śluzowej, a w cięższych przypadkach perforacji zgorzelinowo zmienionej ściany (cholecystitis gangraenosa). Ostre zapalenie spowodowane mechanizmem niedokrwiennym charakteryzuje się większą skłonnością do martwicy ściany i perforacji.

Rzadko przyczyną ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego może być pierwotna infekcja bakteryjna (głównie bakterie pochodzenia jelitowego). Natomiast sporadycznie u cukrzyków spotyka się zapalenie gazowe (cholecystitis emphysematosa) wywołane bakteriami z grupy Clostridia.

Przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego (cholecystitis chronica) może być następstwem powtarzających się ostrych stanów zapalnych pęcherzyka, albo rozwija się bez takich ataków. Towarzyszy mu kamica w więcej niż 90 % przypadków, a w około 1/3 przypadków w żółci stwierdzić można bakterie jelitowe.

Morfologicznie może występować szerokie spektrum zmian od skąpych przewlekłych nacieków zapalnych, poprzez włóknienie i szkliwienie ściany aż do dystroficznych zwapnień powodujących obraz tzw. pęcherzyka porcelanowego. Zwykle również stwierdza się kamienie. Czasami gdy długotrwale droga odpływu żółci z pęcherzyka jest zamknięta może powstawać tzw. wodniak pęcherzyka żółciowego (hydrops vesicae felleae) tj. pęcherzyk zawierający wodojasny płyn z domieszką śluzu.

Choroby zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych

Kamica dróg żółciowych (choledocholithiasis) występuje w około 10 % chorych z kamicą pęcherzykową. Może być bezobjawowa, ale też może być przyczyną cholestazy i wstępującego zapalenia dróg żółciowych (cholangitis ascendens), wtórnej marskości żółciowej, zapalenia pęcherzyka żółciowego i zapalenia trzustki. Częstsze są kamienie barwnikowe.

Atrezja zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych występuje w ok. 1:10000 żywych urodzeń. W chorobie tej występuje całkowity blok przepływu żółci spowodowany destrukcją lub nieobecnością części lub wszystkich zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Zaburzenie to jest powodem ok. 50-60 % transplantacji wątroby u dzieci z powodu szybko rozwijającej się wtórnej marskości żółciowej. Morfologicznie w wycinku z wątroby stwierdza się obraz zaawansowanej cholestazy z włóknieniem przestrzeni wrotnych, znaczną proliferacją przewodzików żółciowych i postępującą fragmentacją miąższu wątroby. Marskość rozwija się w ok. 3 - 6 miesięcy od urodzenia.

Torbiel przewodu żółciowego współnego (cystis ducti choledochi) jest jego wrodzonym poszerzeniem, które może powodować niecharakterystyczne objawy żółtaczkowe lub nawracające bóle brzucha typu kolki żółciowej już we wczesnym dzieciństwie. Ta tzw. torbiel może mieć formę cylindrycznego lub odcinkowego poszerzenia, uchyłka albo torbielowatego wpuklenia do światła przewodu żółciowego wspólnego.

Nowotwory pęcherzyka żółciowego

Zdecydowanie najczęstszym nowotworem pęcherzyka żółciowego jest gruczolakorak. Występuje on zdecydowanie częściej u kobiet (ok. 5 razy ) i najczęściej w VII dekadzie życia. Rak pęcherzyka żółciowego przebiega niepomyślnie, co wynika z jego skrytego rozwoju zwykle maskowanego kamicą lub przewlekłymi procesami zapalnymi. Rutynowe badania pooperacyjne pęcherzyka żółciowego pozwalają na wykrycie raka w ok. 5 %. W większości przypadków rozpoznanie jest zaskoczeniem dla chirurga ponieważ makroskopowy obraz raka może być niecharakterystyczny. Przewlekły stan zapalny pęcherzyka żółciowego z kamicą jest uważany za stan przedrakowy, kamica współistnieje z rakiem w ok. 80-90 % przypadków.

Makroskopowo rak pęcherzyka żółciowego może występować albo w częstszej postaci naciekającej (różnej wielkości i słabo odgraniczone obszary zgrubienia i stwardnienia ściany), albo w postaci egzofitycznej (guzowate, czasem owrzodziałe masy rosnące do światła pęcherzyka, ale też i naciekające jego ścianę). Rak pęcherzyka najczęściej rozwija się w jego dnie i szyjce.

Histologicznie zdecydowanie najczęstszą postacią jest gruczolakorak (adnocarcinoma) podobny do raków gruczołowych zlokalizowanych w innych narządach przewodu pokarmowego. Czasem możemy spotkać (w ok. 5 %) raka gruczołowopłaskonabłonkowego lub raka płaskonabłnkowego.

Raki pęcherzyka żółciowego naciekają przez ciągłość przylegające fragmenty wątroby oraz przewód pęcherzykowy i inne drogi żółciowe, natomiast przerzutują najczęściej do okolicznych węzłów chłonnych i wątroby oraz rozsiewają się w jamie otrzewnej.

Inne nowotwory pęcherzyka żółciowego są wielką rzadkością. Najczęściej z nich możemy spotkać gruczolaka i rakowiaka, a zupełnie sporadycznie łagodne i złośliwe nowotwory pochodzenia mezenchymalnego.

Ze zmian guzowatych nienowotworowych w pęcherzyku żółciowym występują polipy zapalne, polipy cholesterolowe, heterotopowe tkanki oraz tzw. adenomyosis odpowiadająca hiperplazji mięśniówki gładkiej pęcherzyka zawierającej przemieszczone hiperplastyczne gruczoły.

Nowotwory zewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych

Są one rzadsze niż pęcherzyka żółciowego. Najczęstszym nowotworem jest gruczolakorak występujący nieco częściej u mężczyzn. Nowotwory te występują częściej w Azji co jest związane z infekcjami pasożytniczymi (Clonorchis sinensis). Stanami usposabiającymi są też przewlekłe choroby zapalne jelita grubego oraz pierwotne stwardniające zapalenie przewodów żółciowych.

Klasycznym objawem klinicznym jest zwykle bezbólowa postępująca żółtaczka mechaniczna.

Morfologicznie naciek nowotworowy może odpowiadać twardym ogniskom w ścianie przewodów żółciowych lub rozległemu naciekowi powodującemu zgrubienie ich ściany.

Raka rozwijającego się we wnęce wątroby, w miejscu połączenia prawego i lewego przewodów żółciowych, określamy guzem Klatskina. Rośnie on powoli powodując wyraźne stwardnienie ścian przewodów żółciowych i rzadko daje przerzuty odległe.

Brodawka Vatera może być miejscem wystąpienia gruczolaka, gruczolakoraka lub nacieku raka trzustki.

1

110

---