CHEMIOTERAPEUTYKI PRZECIWDROBNOUSTROJOWE

Wyróżnić tu możemy trzy grupy:

• Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne

• Chemioterapeutyki przeciwwirusowe

• Chemioterapeutyki przeciwgrzybicze

Wszystkie leki przeciwdrobnoustrojowe (przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne i przeciwwirusowe) mają jedną wspólną cechę: zastosowane w małym stężeniu powodują zahamowanie wzrostu (w odniesieniu do bakterii - jest to działanie bakteriostatyczne) lub śmierć komórki drobnoustroju (w odniesieniu do bakterii jest to działanie bakteriobójcze), lub też zahamowanie replikacji genomu wirusa w zakażonej komórce w przypadku leków przeciwwirusowych.

Leki przeciwbakteryjne należą do trzech odrębnych grup o różnym pochodzeniu:

a) syntetyczne leki nazywane są tradycyjnie chemioterapeutykami - otrzymane na zasadzie całkowitej syntezy chemicznej, nie posiadające swojego odpowiednika w przyrodzie

b) drugą grupę, głównie leków przeciwbakteryjnych, stanowią antybiotyki. Antybiotyki są to produkty metabolizmu drobnoustrojów - czyli substancje pochodzenia naturalnego - działające w małych stężeniach bakteriostatycznie lub bakteriobójczo na drobnoustroje. Atybiotyki są wytwarzane przez bakterie, promieniowce, grzyby niedoskonałe, rzadziej przez podstawczaki i porosty. Największe znaczenie praktyczne mają promieniowce, zwłaszcza z rodzaju Streptomyces oraz grzyby niedoskonałe z rodzajów Penicillium, Aspergillus, Cephalosporium, Fusarium i in., które dostarczają najczęściej stosowanych antybiotyków.

c) trzecią, niewątpliwie najliczniejszą i ważną grupę stanowią antybiotyki półsyntetyczne, czyli są to pochodne antybiotyków naturalnych - zmodyfikowane chemicznie antybiotyki naturalne

Określenia chemioterapia zakażeń i chemioterapeutyk były dawniej używane tylko do stosowania leków syntetycznych, lecz obecnie pojęcia te uległy rozszerzeniu - nazwa chemioterapeutyk obejmuje obecnie wszystkie leki, które znajdują zastosowanie w leczeniu zakażeń bakteryjnych łącznie z antybiotykami naturalnymi, półsyntetycznymi i syntetycznymi. Określenie więc leczenia antybiotykiem mianem chemioterapii przeciwbakteryjnej jest prawidłowe, tym niemniej używa się stale pojęcia antybiotykoterapii co oczywiście również jest prawidłowe. Wynika z tego, że:

„każdy antybiotyk jest chemioterapeutykiem przeciwbakteryjnym ale nie każdy chemioterapeutyk przeciwbakteryjny jest antybiotykiem”

Dlatego nie wydaje się by było poprawnym używaniem terminu antybiotyk i antybiotykoterapia w stosunku do leków przeciwbakteryjnych stricte syntetycznych (tj. które nie są pochodnymi antybiotyków naturalnych i nie mają swojego odpowiednika w przyrodzie) - choć w krajach anglojęzycznych można spotkać się z taką terminologią.

Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne (w szerokim znaczeniu słowa) dzielimy na:

• Antybiotyki

• Sulfonamidy

• Chinolony

• Nitrofurany

• Nitroimidazole

(Dygresje: termin chemioterapia jest również używany w stosunku do terapii lekami cytostatycznymi chorób nowotworowych → chemioterapia nowotworów; chemioterapia przeciwnowotworowa. Nie mylić chemioterapii z hemoterapią !!! Hemoterapia jest to leczenie bodźcowe iniekcjami domięśniowymi krwi cudzej (heterohemoterapia) lub krwi własnej pacjenta (autohemoterapia))

Mechanizmy działania chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych

Mechanizm działania	Rodzaj chemioterapeutyku przeciwbakteryjnego
Hamowanie syntezy ściany komórki bakteryjnej	antybiotyki β-laktamowe antybiotyki glikopeptydowe bacytracyna
Uszkadzanie struktury i funkcji błony cytoplazmatycznej	polimyksyny antybiotyki aminoglikozydowe
Hamowanie biosyntezy białek	antybiotyki aminoglikozydowe makrolidy tetracykliny linkozamidy chloramfenikol
Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych	rifamycyny
Hamowanie syntezy kwasu foliowego	sulfonamidy trimetoprim
Hamowanie gyrazy DNA bakterii	chinolony

Oporność

Podstawowym problemem ograniczającym skuteczność antybiotyków i innych chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych jest oporność na nie, czyli brak wrażliwości drobnoustrojów na bakteriobójcze czy bakteriostatyczne działanie tych leków. Wyróżnia się:

1. Oporność naturalną określaną jako niewrażliwość - wynika ona z braku komórkowego punktu uchwytu działania dla określonego antybiotyku lub zdolności bakterii do niszczenia danego antybiotyku

2. Oporność nabyta - jest zakodowana w chromosomach lub pozachromosomalnych cząstkach DNA zwanych plazmidami (oporność plazmidowa). Oporność zakodowana w chromosomach jest przekazywana kolejnym pokoleniom bakterii (potomnych) ale nie może być przenoszona na inny szczep czy inny gatunek bakterii. Oporność plazmidowa jest szczególnie istotna, ponieważ może być przenoszona na inne, nawet nie spokrewnione gatunki drobnoustrojów. Przekazywanie plazmidów z jednej komórki bakteryjnej do drugiej może odbywać się w procesie koniugacji lub transdukcji.

Nabyta oporność, chromosomalna lub plazmidowa może rozwijać się w wyniku następujących mechanizmów:

1. Synteza przez bakterię enzymów degradujących lek, np. oporny na penicylinę gronkowiec złocisty wytwarza enzym - penicylinazę, rozkładający penicylinę

2. Modyfikacja struktury receptorów dla antybiotyków w komórce bakteryjnej, powodująca zmniejszenie lub całkowitą utratę powinowactwa leku do receptora

3. Zmniejszenie przepuszczalności zewnętrznych struktur komórki bakteryjnej dla leku, które jest określane jako oporność transportowa i dotyczy głównie bakterii Gram-ujemnych

4. „czynne” wypompowywanie chemioterapeutyku z komórki bakteryjnej

Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne mogą działać:

• bakteriobójczo - powodują śmierć drobnoustrojów

• bakteriostatycznie - działanie to polega na hamowaniu zdolności podziału komórki bakteryjnej bez upośledzenia innych jej czynności. Nie rozmnażający się drobnoustrój zostaje zniszczony przez układ immunologiczny organizmu - fagocyty, przeciwciała. A zatem przy stosowaniu antybiotyków bakteriostatycznych należy w zasadzie utrzymać stężenie bakteriostatyczne danego antybiotyku tak długo, dopóki drobnoustroje nie zostaną zniszczone przez siły obronne

Pod względem typu działania na drobnoustroje antybiotyki dzielimy na dwie grupy:

1. Antybiotyki bakteriobójcze / bactericida:

• antybiotyki β-laktamowe

• antybiotyki aminoglikozydowe

• antybiotyki polipeptydowe

• antybiotyki glikopeptydowe

• lipopeptydy

2. Antybiotyki bakteriostatyczne / bacteriostatica:

• makrolidy

• tetracykliny

• linkozamidy

• chloramfenikol

• kwas fusydowy

Działanie każdego chemioterapeutyku przeciwbakteryjnego charakteryzuje się tzw. spektrum, czyli zakresem działania przeciwko określonym drobnoustrojom w stężeniu stosunkowo nieszkodliwym dla komórek organizmu pacjenta. Ze względu na spektrum działania przeciwbakteryjnego dzielimy antybiotyki na:

1. Antybiotyki o wąskim zakresie (spektrum) działania (wąskowachlarzowate), których działanie przeciwbakteryjne ogranicza się zwykle do bakterii Gram-dodatnich lub Gram-ujemnych:

a) działające głównie na drobnoustroje Gram-dodatnie:

• penicyliny naturalne

• penicyliny izoksazolilowe

• makrolidy

• nowobiocyna,

• linkozamidy (działają też na Gram-ujemne beztlenowce)

• antybiotyki glikopeptydowe

• ryfampicyna

• kwas fusydowy

b) działające głównie na bakterie Gram-ujemne:

• antybiotyki aminoglikozydowe (niektóre działają dodatkowo na gronkowce),

• polimyksyny

• amidynopenicyliny

• monobaktamy

2. Antybiotyki o szerokim zakresie działania - działają na dużą liczbę różnych rodzajów drobnoustrojów - zwykle na większość bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych:

• aminopenicyliny, karboksypenicyliny, ureidopenicyliny

• tetracykliny

• cefalosporyny

• karbapenemy

• chloramfenikol i tiamfenikol

Działania niepożądane antybiotyków

Antybiotyki zaliczane są (poza pewnymi wyjątkami) do leków bezpiecznych tym niemniej mogą wywoływać działania niepożądane. Działania te można podzielić na cztery grupy:

1. Bezpośrednie działanie toksyczne

• działanie hepatotoksyczne (uszkadzające wątrobę) - tetracykliny, makrolidy, linkozamidy

• działanie nefrotoksyczne (uszkadzające nerki) - antybiotyki aminoglikozydowe, polimyksyny, wankomycyna, niektóre cefalosporyny zwłaszcza I generacji

• działanie ototoksyczne (uszkadzające ucho wewnętrzne, co prowadzi nieraz do głuchoty lub upośledzenia słuchu) - antybiotyki aminoglikozydowe, polimyksyny

• działanie hematotoksyczne (uszkadzająco na szpik kostny) - chloramfenikol, nowobiocyna

• działanie chondrotoksyczne (uszkadzająco na chrząstkę) tetracykliny i chinolony (chinoliny nie są antybiotykami tylko chemioterapeutykami syntetycznymi); tetracykliny ponadto uszkadzają zawiązki zębów płodu i małych dzieci

• działanie neurotoksyczne (uszkadzająco na układ nerwowy) - polimyksyny, penicyliny naturalne

• teratogennie i embriotoksycznie - chloramfenikol, florfenikol, antybiotyki aminoglikozydowe, tetracykliny

2. Reakcje uczuleniowe - antybiotyki często wywołują reakcje uczuleniowe, które mogą mieć charakter:

• miejscowego odczynu - wysypka (tetracykliny), obrzęki; fotosensybilizacja - uczulenie na światło (tetracykliny, chinoliny)

• uogólnionego odczynu anafilaktycznego tj. wstrząsu anafilaktycznego, zwłaszcza po penicylinie. Duże dawki penicylin czy chloramfenikolu mogą wywołać odczyn Herzheimera-Łukasiewicza (zapaść, częstoskurcz, gorączka), jako następstwo wyzwolenia endotoksyn ze zniszczonych drobnoustrojów.

3. Dysbakteriozy i ich następstwa - antybiotyki, zwłaszcza o szerokim zakresie działania, w mniejszym lub większym stopniu hamują rozwój wielu drobnoustrojów saprofitycznych, składających się na fizjologiczną florę organizmu ludzkiego. Dysbakterioza może prowadzić do:

• zmian patologicznych błon śluzowych objawiających się m.in. zapaleniem języka, gardła, żołądka i jelit (penicyliny stosowane per os, makrolidy, tetracykliny)

• nadkażeń - (makrolidy, linkozamidy, fenikole, tetracykliny) nadkażeniem nazywamy zakażenie organizmu drobnoustrojami niewrażliwymi na stosowany antybiotyk. Najczęściej jest to zakażenie grzybicze, zakażenie gronkowcami lub pałeczkami Gram-ujemnymi. (dysbakterioza powoduje niejako powstanie wolnej niszy ekologicznej w organizmie co wykorzystują powyższe zarazki, zasiedlając ją)

• hipowitaminozy (B i K) - antybiotyki (tetracykliny, fenikole) mogą niszczyć florę saprofityczną odpowiedzialną za produkcję niektórych witamin

4. Dysfunkcje układu immunologicznego - immunosupresja

Efekt poantybiotykowy (PAE)

Zjawisko to polega na długotrwałym zahamowaniu wzrostu bakterii po krótkotrwałej ekspozycji (wystawieniu) na działanie chemioterapeutyku. W przypadku leków wykazujących ten efekt działanie przeciwbakteryjne utrzymuje się jeszcze długo po zmniejszeniu się stężenia substancji czynnej poniżej mierzalnych wartości. W przypadku istnienia PAE, tak jak to ma miejsce przy aminoglikozydach i fluorochinolonach, skuteczność leczenia przeciwbakteryjnego zależy od wielkości stosowanych dawek (i uzyskiwanych przejściowo dużych stężeń), a nie - jak ma to miejsce przy chemioterapeutykach pozbawionych PAE - utrzymywanie w miarę stałych stężeń w surowicy i tkankach.

Występowanie PAE stwierdzono po wielu chemioterapeutykach, choć głównie dotyczy to (jest w tym wypadku dobrze udowodnione) antybiotyków aminoglikozydowych i fluorochinolonów. Dlatego coraz częściej antybiotyki aminoglikozydowe stosuje się raz na dobę wykorzystując efekt PAE - uzyskuje się taką samą skuteczność jak przy podawaniu 2-3 razy na dobę, a mniejszą toksyczność!

Minimalne stężenie hamujące (MIC - Minimal Inhibitory Concentration)

Przez to pojęcie rozumie się najniższe stężenie danego leku chemioterapeutycznego (w tym antybiotyku), które in vitro jest jeszcze w stanie jeszcze zahamować wzrost określonego szczepu drobnoustroju (MIC) lub zabić go - w tym drugim wypadku mówimy o MBC czyli o minimalnym stężeniu bakteriobójczym. MIC i MBC są określane dla danego leku w warunkach in vitro. Ogólnie wartość MBC jest znacznie niższa od MIC.

Oporność krzyżowa - polega na tym, że rozwój oporności danego szczepu bakterii na działanie jednego leku powoduje powstanie oporności na inny chemioterapeutyk (lub chemioterapeutyki) który należy do tej samej grupy leków co lek wobec którego powstała oporność i jest z nim pokrewny chemicznie.

Ogólne zasady stosowania chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych

1. Wybór chemioterapeutyku zależy od czynnika patogennego

• Wybór na podstawie rozpoznania mikrobiologicznego. Ideałem jest gdy wybór antybiotyku odbywa się na podstawie rozpoznania mikrobiologicznego. Polega to na wykonaniu posiewu z pobranego materiału (np. wymazu) w celu izolacji zarazków odpowiedzialnych za zakażenie i oznaczeniu ich wrażliwości (tzw. antybiotykowrażliwości) na poszczególne chemioterapeutyki przeciwbakteryjne czyli na wykonaniu antybiogramu. W praktyce jednak jest to trudne do spełnienia ze względu na ograniczony dostęp do tego typu badań (koszty) oraz z powodu długiego okresu oczekiwania na wyniki (ok. 5 dni). Dlatego w praktyce a ponadto w przypadku ciężkich zakażeń - gdzie należy natychmiast zastosować antybiotyk - mamy do czynienia z tzw.:

• empirycznym wyborem antybiotyku przez lekarza - w tym wypadku wybór antybiotyku odbywa się na podstawie wiedzy i doświadczenia lekarza w zakresie udziału określonych drobnoustrojów w wywoływaniu danej choroby (zakażenia) a ponadto na podstawie różnego rodzaju wytycznych i rekomendacji. W takiej sytuacji wybiera się lek o szerokim zakresie działania. Natomiast gdy drobnoustrój jest zidentyfikowany (antybiogram), wybiera się chemioterapeutyk o wąskim zakresie działania!

2. Utrzymanie odpowiedniego stężenia terapeutycznego poprzez:

• zastosowanie odpowiedniej dawki leku

• zachowanie odpowiednich przedziałów czasowych między kolejnymi dawkami

• zachowanie odpowiednio długiego czasu terapii

3. Stosowanie chemioterapii skojarzonej tylko w uzasadnionych przypadkach ! Uzasadnione jest to w:

• przypadkach zakażeń mieszanych, których nie można opanować za pomocą monoterapii

• w razie zagrażających życiu zakażeń, w przypadku których nie ma możliwości natychmiastowego rozpoznania drobnoustroju przyczynowego (tzw. terapia interwencyjna)

• w celu opóźnienia powstawania oporności, przede wszystkim przy długotrwałym leczeniu i stosowaniu chemioterapeutyków, na które bardzo często powstaje oporność

Skojarzone stosowanie antybiotyków

Kojarzenie chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych, czyli równoczesne stosowanie więcej niż jednego, jest problemem bardzo trudnym i złożonym. Zastosowanie niewłaściwej kombinacji chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych może przynieść więcej szkody niż pożytku. Wyróżnić możemy trzy rodzaje działania skojarzonego jakie mogą wystąpić między omawianymi lekami: synergizm, antagonizm i indyferencja („obojętność - brak antagonizmu i synergizmu).

Potwierdzony klinicznie antagonizm obejmuje kombinacje:

• penicyliny + tetracykliny

• penicyliny + chloramfenikol (takie skojarzenia mają już dziś znaczenie historyczne)

Potwierdzony klinicznie synergizm występuje w kombinacji:

• antybiotyk aminoglikozydowy + antybiotyk β-laktamowy - synergizm ten wynika ze zwiększonej dyfuzji aminoglikozydu do komórki bakteryjnej, której ściana została uszkodzona przez antybiotyk β-laktamowy. Potwierdzony klinicznie synergizm występuje również między antybiotykami β-laktamowymi tj. penicylinami, cefalosporynami, monobaktamami i prawdopodobnie karbapenami

Kojarzenie chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych i tego efekty można przedstawić następująco:

• penicyliny + antybiotyki bakteriostatyczne = antagonizm

• tetracykliny lub chloramfenikol + antybiotyki bakteriobójcze = antagonizm

• antybiotyki polipeptydowe, streptomycyna, neomycyna+antybiotyki bakteriostatyczne = indyferencja

• antybiotyk bakteriobójczy + antybiotyk bakteriobójczy = synergizm (bardzo korzystna kombinacja, np. penicyliny + cefalosporyny; antybiotyk aminoglikozydowy + antybiotyk β-laktamowy. Ale są tu wyjątki:

a) nie należy kojarzyć cefalosporyn z antybiotykami aminoglikozydowymi ponieważ ujawnia się i zwiększa efekt nefrotoksycznego działania aminoglikozydów !

b) nie kojarzyć antybiotyków aminoglikozydowych z polipeptydami gdyż również jest nasilone działanie nefrotoksyczne

• fenikole + makrolidy lub tetracykliny = synergizm

Należy unikać łączenia antybiotyków bakteriobójczych z bakteriostatycznymi !!! - występuje wtedy jak widać powyżej antagonizm ewentualnie indyferencja

Chemioprofilaktyka - wskazania do profilaktycznego stosowania antybiotyków i innych chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych

Zapobiegawcze stosowanie chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych jest uzasadnione tylko w:

• profilaktyce zakażeń związanych z wykonywaniem zabiegów operacyjnych

• profilaktyce zakażeń u pacjentów: 1) z niewydolnością szpiku kostnego, 2) długotrwale leczonych glikokortykosteroidami (posiadają działanie immunosupresyjne), 3) przyjmujących leki immunosupresyjne i cytostatyki

• profilaktyce nawrotów przy gośca stawowego (choroby reumatycznej), a także w zapaleniu płuc wywołanym przez Pneumocystis carini (w przebiegu AIDS)

• profilaktyce zakażeń w przypadku podróży do terenów występowania malarii, ponadto po ekspozycji na drobnoustroje wywołujące płonicę lub meningokoki (wywołują zapalenie opon mózgowych)

• u niemowląt przy ekspozycji (czyli przy kontakcie ze źródłem zakażenia np. chorą osobą) na zarazki wywołujące krztusiec i gruźlicę

Najczęstsze błędu popełniane w czasie chemioterapii przeciwbakteryjnej

1. Niewłaściwy dobór antybiotyku do wrażliwości drobnoustrojów w tym stosowanie w zakażeniach mieszanych chemioterapeutyku, którego zakres działania nie pokrywa wszystkich czynników zakażających.

2. Dobór chemioterapeutyku o nieodpowiednich właściwościach farmakokinetycznych względem lokalizacji zakażenia - czyli wybór leku, który w określonych zakażonych tkankach, narządach czy płynach ustrojowych nie osiąga stężeń terapeutycznych.

3. Niewłaściwy wybór drogi podania . Zwykle jest tak, że doustnie lek podaje się w łagodnych zakażeniach (jeśli jest wchłaniany z przewodu pokarmowego), w groźnych zakażeniach stosuje się lek pozajelitowo.

4. Stosowanie antybiotyków w niepowikłanych infekcjach wirusowych.

5. Niewłaściwe dawkowanie (zaniżone lub zawyżone, zwykle wynikające z błędnej oceny masy ciała)

6. Zbyt rzadkie stosowanie chemioterapeutyku w ciągu doby tj. zbyt długie odstępy między poszczególnymi dawkami - brak optymalnego poziomu terapeutycznego

7. Zbyt krótki czas trwania antybiotykoterapii - przedwczesne zakończenie terapii

8. Kontynuowanie leczenia po wystąpieniu oporności

9. Nieznajomość interakcji antybiotyków z innymi lekami

Antybiotyki β-laktamowe

Cechą wspólną antybiotyków β-laktamowych jak nazwa wskazuje jest obecność pierścienia β-laktamowego. Dobudowując do niego inne układy można wyprowadzić następne dwupierścieniowe struktury występujące obecnie we wszystkich antybiotykach tej grupy, zarówno naturalnych, jak i syntetycznych. W przypadku penicylin pierścień β-laktamowy połączony jest z 5-członowym układem tiazolidyny - taki układ nazywamy penamem. Z grupy zawierającej układ penamu wyprowadzamy stosowane obecnie w terapii penicyliny naturalne i półsyntetyczne. Wszystkie penicyliny naturalne oraz półsyntetyczne różnią się tylko rodzajem podstawnika w położeniu 6, natomiast mają wspólny szkielet - kwas 6-aminopenicylanowy (6-AP - kwas 6-aminopenicylanowy)

I. Penicyliny

Mechanizm działania jest realizowany w 3 następujących po sobie etapach:

• przyłączenie leku do swoistych białek wiążących (PBP), które są rodzajem receptora dla leku w komórce bakterii

• zahamowanie syntezy ściany komórki bakteryjnej - odbywa się to poprzez zablokowanie enzymu transpeptydazy przez penicyliny, który to enzym uczestniczy w syntezie peptydoglikanów, które z kolei są podstawowym budulcem ściany komórkowej (głównie bakterii gramm-dodatnich a w mniejszym stopniu gramm-ujemnych)

• aktywacja enzymów autolitycznych bakterii i jej liza

Antybiotyki β-laktamowe działają tylko na te komórki, w których zachodzi synteza peptydoglikanów - tłumaczy to zadziwiająco małą toksyczność tej grupy antybiotyków dla komórek ludzi i zwierząt (brak ściany komórkowej).

Penicyliny o wąskim zakresie działania - aktywne wobec bakterii Gramm-dodatnich

1. Penicyliny naturalne

• penicyliny naturalne są obecnie otrzymywane na drodze biosyntezy z pleśni Penicilium notatum i Penicilium chrysogenum

• mają wąski zakres działania, są stosowane w zakażeniach bakteriami Gramm-dodatnimi (paciorkowce, gronkowce, pneumikoki), natomiast są aktywne tylko wobec nielicznych bakterii Gramm-ujemnych (meningokoki). Są lekami z wyboru w zakażeniach wywołanych paciorkowcem β-hemolitycznym. Wiele bakterii jest opornych na działanie penicylin naturalnych, przede wszystkim gronkowce wytwarzające penicylinazę oraz E.coli. Penicyliny naturalne są wrażliwe na działanie β-laktamaz !

Benzylopenicylina (Benzynopenicillin, Penicillinum crystalisatum, fiolki.)

Benzylopenicylina czyli penicylina G lub penicylina krystaliczna, jest stosowana pozajelitowo - najczęściej i.m., może też być podawana i.v., dostawowo. Nie należy jej podawać per os ponieważ ulega hydrolizie pod wpływem soku żołądkowego. Posiada bardzo krótki biologiczny okres półtrwania - 0,5- 1 godz - więc w celu utrzymania wystarczająco wysokiego stężenia we krwi niezbędne są wstrzyknięcia co 3-4 godz. ! Dobre przenikanie do tkanek za wyjątkiem kości i oun, przenika też do płodu

Wskazania: zapalenie płuc, opłucnej, oskrzeli, angina, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenie wsierdzia. Stosowna jest też w leczeniu kiły i rzeżączki

Penicylina prokainowa (Penicillinum procainicum, Benzylopenicillin procaine, fiolki)

Aby przedłużyć działanie penicyliny stosuje się jej połączenia z prokainą, co powoduje wolniejsze wchłanianie i wydalanie leku.

Wskazania: zakażenia wywołane przez paciorkowce: zapalenie migdałów, oskrzeli, płuc a także terapia kiły i rzeżączki.

Fenoksymetylopenicylina (Phenoxymethylpenicillinm V-cylina, tabl., granulat)

Można ją podawać per os ponieważ jest odporna na działanie kwasu solnego.

Wskazania: jest stosowana w anginach, zapaleniu oskrzeli, ucha środkowego, zakażeniach jamy ustnej.

Penicylina benzatynowa (Benzathine benzylopenicillin, Debecylina, fiolki)

Bardzo długo się wchłania i wydala z organizmu, stanowi przykład penicylin o długim okresie działania - stosuje się ją co 7 (dawka 600 000 - 1 200 000 j.m.) lub co 14 dni (1 800 000 j.m.)

Wskazania: stosowana jest głównie w przewlekłych zakażeniach układowych wywołanych bakteriami wrażliwymi na działanie penicylin, przede wszystkim w terapii choroby reumatycznej, kiły, rzeżączki, przewlekłych chorób układu oddechowego. Obecnie rzadko stosowana.

Działania niepożądane penicylin naturalnych

Penicyliny naturalne są dobrze tolerowane i zwykle nie wykazują działania toksycznego. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi są reakcje alergiczne (nadwrażliwości na penicyliny):

• najczęściej są to miejscowe, skórne odczyny alergiczne (pokrzywka, wysypka, uczucie swędzenia)

• rzadko ale może wystąpić wstrząs anafilaktyczny (który często kończy się śmiercią)

Przy bardzo dużej dawce podanej i.v. mogą wystąpić drgawki. Inne objawy neurotoksyczności, jak zaburzenia świadomości, skurcze mięśniowe, omamy, czasem mogą wystąpić po podawaniu dużych dawek przez co najmniej kilka dni.

Przeciwwskazania do stosowania

Nie stosować u pacjentów uczulonych na penicylinę oraz, w przypadku penicyliny prokainowej, na prokainę. Prokaina jest bowiem silnym alergenem i może być przyczyną zespołu Hoigne, występującego po przypadkowym wstrzyknięciu penicyliny prokainowej donaczyniowo. Zespół ten daje objawy, takie jak: niepokój, pobudzenie psychoruchowe, przyspieszenie tętna, wzrost ciśnienia krwi, niekiedy występują zaburzenia świadomości, niedowłady i śpiączka.

2. Penicyliny półsyntetyczne niewrażliwe na działanie β-laktamazy - tzw. penicyliny penicylinazooporne

Wśród tej grupy penicylin wyróżnia się:

1. penicyliny izoksazolilowe:

• oksacylina (Oxacillin, Stapenor, caps., fiol.)

• kloksacylina (Cloxacillin, Syntarpen, Orbenin, caps., fiol.)

• dikloksacylina (Dicloxacillin, Veracillin, caps.)

• flukloksacylina (Flucloxacillin, Floxapen, caps., fiol.)

inne - nie są współcześnie stosowane w lecznictwie, mają znaczenie historyczne i teoretyczne:

• metycylina (Methicillin, Celbenin)

• nafcylina (Nafcil)

Właściwości farmakologiczne:

• wąski zakres działania - tylko wobec bakterii Gramm-dodatnich, nie działają w ogóle na bakterie Gramm-ujemne

• nie są wrażliwe na działanie β-laktamaz → w związku z czym wykazują aktywność przeciwbakteryjną wobec gronkowców wytwarzających β-laktamazy

• wchłanianie penicylin izoksazolilowych z przewodu pokarmowego jest hamowane obecnością treści pokarmowej w żołądku, stąd należy je podawać na 2 godziny przed posiłkiem lub 2 godziny po nim

• podstawowym wskazaniem do ich stosowania są zakażenia gronkowcowe oporne na penicyliny naturalne

• przeciwwskazania do stosowania: uczulenie na penicyliny

Warto wspomnieć o występowaniu tzw. metycylinooporności, nazwanej tak ze względu na metycylinę, pierwszego, obecnie już niestosowanego przedstawiciela penicylinazoopornych penicylin. Metycylinooporne szczepy Staphylococcus aureus (MRSA) (czyli gronkowca złocistego) są również niewrażliwe na inne chemioterapeutyki, jak np. aminoglikozydy, tetracykliny, erytromycynę, fluorochinolony, sulfonamidy i trimetoprim. MRSA stanowią poważny problem terapeutyczny.

Wybrane penicyliny półsyntetyczne przedstawiono ogólnym (poniższym) wzorem a R podano przy poszczególnych grupach tych leków.

Wprowadzając duże podstawniki heterocykliczne, usytuowane blisko wiązania laktamowego, a równocześnie silnie elektronoakceptorowe atomy fluorowców, uzyskuje się związki nie tylko odporne na działanie kwasów, ale i penicylinazooporne

Inhibitory β-laktamaz

Wiele bakterii (szczególnie gronkowce) wytwarza enzymy - β-laktamazy (główne znaczenie ma penicylinaza), które unieczynniają różne rodzaje penicylin i cefalosporyn poprzez hydrolityczne rozerwanie wiązania β-laktamowego. Drobnoustroje wytwarzają ponadto inny enzym, zwany amidazą penicylinową, który powoduje odszczepienie reszty acylowej w łańcuchu bocznym penicyliny, z równoczesnym utworzeniem kwasu 6-aminopenicylanowego, co również znosi aktywność przeciwbakteryjną leku. Wrażliwość niektórych penicylin na enzymatyczny rozkład przez β-laktamazy, stanowi bardzo istotne ograniczenie ich skuteczności terapeutycznej. W związku z tym, oprócz stosowania w lecznictwie penicylin opornych na β-laktamazy, wprowadzono do stosowania swoiste inhibitory β-laktamaz. Niektóre z nich poza działaniem hamującym β-laktamazy wywierają słabe działanie przeciwbakteryjne. Do inhibitorów β-laktamaz należą m.in.:

• kwas klawulanowy

• sulbaktam

• tazobaktam

Kwas klawulanowy ma układ oksapenamu z typowym ugrupowaniem β-laktamowym, jednak stosowany samodzielnie wykazuje jedynie nieznaczną aktywność przeciwbakteryjną.

Inhibitory te łączą się z centrum aktywnym enzymu, jakim jest β-laktamaza, powodując jego acylowanie z równoczesnym rozszczepieniem wiązania β-laktamowego inhibitora. Następuje proces nieodwracalnego połączenia trwałym wiązaniem kowalencyjnym fragmentu struktury centrum aktywnego z inhibitorem z równoczesnym rozerwaniem wiązania β-laktamowego inhibitora. Z tego powodu inhibitory β-laktamaz określane są jako inhibitory „samobójcze”. Inhibitory są stosowane łącznie z niektórymi penicylinami półsyntetycznymi w celu ich ochrony przez działaniem β-laktamaz (patrz dalej).

Penicyliny półsyntetyczne o szerokim zakresie działania

Jest to liczna i szeroko stosowana grupa antybiotyków, która ze względu na zakres działania, a w konsekwencji wskazania terapeutyczne dzieli się na: aminopenicyliny, karboksypenicyliny, ureidopenicyliny i amidynopenicyliny.

1. Aminopenicyliny

Wprowadzenie połączeń zawierających w łańcuchu bocznym ugrupowania odpowiednich aminokwasów poszerzyło znacząco zakres działania. Połączenie to jest odporne na działanie kwasów (więc mogą być stosowane per os), ale nie jest odporne na działanie penicylinazy.

Spektrum działania: szerokie, zakres działania penicylin naturalnych czyli aktywne wobec Gram-dodatnich + większości Gram-ujemnych np. Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae, rodzina Enterobacteriaceae: salmonella, shigella, e.coli. Natomiast szczepy Proteus (pałeczka odmieńca) i Pseudomonas aeruginosa czyli pałeczki ropy błękitnej są niewrażliwe na działanie tych antybiotyków!

Są wrażliwe na działanie β-laktamaz !!!

Amoksycylina (Amoxicillin, Amoxil, Hiconcil, Duomox, Amotaks, Ospamox, Grunamox)

• szybko i w bardzo dużym stopniu (ok. 80%) wchłaniana z przewodu pokarmowego; obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie

• okres półtrwania 1-1,5 godz.; wydalana głównie z moczem, w 60% w niezmienionej, aktywnej postaci

• podstawowymi wskazaniami do stosowania tego antybiotyku są: zakażenia układu moczowego, skóry, zapalenia oskrzeli, płuc, zapalenie ucha środkowego, rzeżączka i inne

• preparaty Augmentin, Amoksiklav stanowią połączenie amoksycyliny z inhibitorem β-laktamaz, kwasem klawulanowym. Wynikiem działania takiego połączenia jest rozszerzenie zakresu działania na wiele bakterii wytwarzających β-laktamazy

Ampicylina (Ampicillin, Penbritin, Binotal, Omnipen)

• korzystniej jest podawać ją pozajelitowo, ponieważ po doustnym podaniu wchłania się niecałkowicie (w 30-50%), tym niemniej jest stosowana też per os. Obecność treści pokarmowej upośledza wchłanianie tego antybiotyku z przewodu pokarmowego

• dość łatwo przenika do tkanek i płodu natomiast do płynu mózgowo-rdzeniowego bardzo słabo

• stosowana przede wszystkimi w zakażeniach układu moczowego, oddechowego, przewodu pokarmowego, dróg żółciowych

• działania niepożądane: reakcje alergiczne, najczęściej skórne, objawy niestrawności, zapalenie jamy ustnej

• preparat Unasyn stanowi połączenie ampicyliny i sulbaktamu

Estry ampicyliny: Piwampicylina (Pivampicillin, Pondocillin), Bakampicylina (Bakampicine), i talampicylina (Talpen)

• szybciej i lepiej wchłaniają się z przewodu pokarmowego, osiągając większe stężenia we krwi (3 krotnie większe) w tkankach i moczu niż taka sama dawka ampicyliny

• zastosowanie: jak ampicylina

2. Karboksypenicyliny

Karbenicylina mająca dodatkową grupę karboksylową jest wrażliwa na działanie kwasów, dlatego jest stosowana domięśniowo. Podobnie nietrwała jest tikarcylina. Można jednak zwiększyć trwałość karbenicyliny przez estryfikację grupy karboksylowej znajdującej się w łańcuchu bocznym. Pierwszą tego typu pochodną karbenicyliny była karfecylina (ester fenylowy karbenicyliny).

Spektrum działania: Ich największą zaletą jest to, że w przeciwieństwie do aminopenicylin są skuteczne w zakażeniach wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa !!! i Proteus vulgaris. Są również aktywne wobec wielu innych bakterii Gram-ujemnych, natomiast ich skuteczność jest mniejsza w przypadku zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi. Są wrażliwe na działanie β-laktamaz !

• Karbenicylina (Carbenicillin, Pyopen, Geopen) - Zastosowanie znajduje przede wszystkim w terapii zakażeń układu moczowego, oddechowego, dróg żółciowych, opon mózgowo-rdzeniowych wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa i inne pałeczki Gram-ujemne. Przeciwwskazania: nie stosować u ciężarnych i osób uczulonych na penicyliny.

• Karindacylina (Carindapen, Geocillin)

• Karfecylina (Carfecillin, Uticillin) - Są to estry karbenicyliny, wykazują większą trwałość w kwaśnym środowisku stąd można je stosować per os. Stosowane w zakażeniach dróg moczowych wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa i pałeczki jelitowe

• Tikarcylina (Ticarpen, Ticar) - działa kilkakrotnie silniej na Pseudomonas aeruginosa niż karbenicylina. Stosuje się ją wyłącznie w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez tą bakterię lub przez Proteus. Preparat Timentin, stanowi połączenie tikarcyliny z kwasem klawulanowym (silnym inhibitorem β-laktamaz) - stosowany jest w zakażeniach bakteriami Gram-ujemnymi, wytwarzającymi β-laktamazy, skuteczny w ciężkich zakażenia wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa

3. Ureidopenicyliny

• Azlocylina (Azlocillin, Securopen)

• Mezlocylina (Baypen, Mezlocillin, Mezlin)

• Piperacylina (Piperacillin, Pipracil) + tazobaktam = Tazocin

Zakres działania: charakteryzują się bardzo szerokim zakresem działania - zakres aminopenicylin + zakres karboksypenicylin. Są aktywne m.in. wobec bakterii z rodziny Enterobacteriaceae oraz wobec licznych beztlenowców. Ureidopenicyliny, w porównaniu do karboksypenicylin, znacznie silniej działają na Pseudomonas aeruginosa, np. azlocylina jest 8-16 razy bardziej aktywna niż karbenicylina względem tej bakterii. Antybiotyki te są rozkładane przez β-laktamazy gronkowcowe, wykazują jednak większą oporność na β-laktamazy bakterii Gram-ujemnych.

Zastosowanie: ciężkie zakażenia dróg oddechowych, żółciowych, moczowych, w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych.

W uzasadnionych przypadkach mogą być kojarzone z penicylinami izoksazolilowymi (np. we współistniejącym zakażeniu gronkowcem złocistym) oraz z niektórymi aminoglikozydami, np. z gentamycyną i tobramycyną.

4. Amidynopenicyliny

Podstawowym lekiem tej grupy jest Mecylinam (Mecyllinam, Selexidin).

• są stosowane w zakażeniach wywołanych bakteriami z rodziny Enterobacteriaceae (tj. pałeczki jelitowe: E.coli, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis).

• mała aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich

• Pseudomonas aeruginosa jest niewrażliwa na te antybiotyki

• amidynopenicyliny są wrażliwe na działanie β-laktamaz.

• kliniczne zastosowanie tego antybiotyku ogranicza się zazwyczaj do zakażeń dróg moczowych pałeczkami jelitowymi

• podstawową wadą tych antybiotyków jest szybkie powstawanie oporności bakterii na nie.

• w leczeniu próbowano stosować estry mecylinamu: piwmecylinam i bakmecylinam, ale leki te nie spełniły oczekiwań i są stosowane bardzo rzadko.

Jako osobną grupę spośród penicylin, wyodrębnia się:

Penicyliny oporne na β-laktamazy wytwarzane przez bakterie Gram-ujemne

• Temocylina (Temopen)

• Formidacylina

Temocylina jest aktywna wobec bakterii z rodz. Enterobacteriaceae, a także wobec H. influenzae, Neisseria. Jest nieaktywna wobec Pseudomonas aeruginosa, ponadto większość beztlenowców jest oporna na ten antybiotyk.

Zastosowanie: w zakażeniach układu oddechowego, moczowego oraz pokarmowego wywołanych przez bakterie Gram-ujemne wytwarzające β-laktamazy.

Przeciwwskazane do stosowania u ciężarnych i karmiących !

Interakcje penicylin

• nie mogą być kojarzone z chloramfenikolem, tetracyklinami, linkozamidami, makrolidami i sulfonamidami ponieważ w przypadku takich połączeń występuje zwykle antagonizm

• środki zobojętniające sok żołądkowy zmniejszają wchłanianie i działanie bakteriobójcze penicylin

• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), wypierają penicyliny z ich połączeń z białkami krwi (interakcja farmakokinetyczne w zakresie wiązania z białkami), co powoduje zwiększenie wolnej frakcji penicylin we krwi

• penicylin przeznaczonych do stosowania per os nie należy przyjmować w czasie posiłku lub tuż po nim, ponieważ obecność treści pokarmowej zmniejsza ich wchłanianie z przewodu pokarmowego (↓ biodostępność). Do nielicznych wyjątków, których to zjawisko nie dotyczy, należy amoksycylina

II. Cefalosporyny i cefamycyny

Cefalosporyny są zbliżone budową do penicylin, gdyż mają także 4-członowy układ β-laktamowy, ale zamiast 5-członowego układu tiazolidynowego, jaki spotyka się w penicylinach, występuje w cefalosporynach układ sześcioczłonowy dihydrotiazyny. Taki układ β-laktamowodihydrotiazynowy określa się jako układ 2-cefamu. Pierwszą naturalna cefalosporyną, wyodrębnioną z Cephalosporinum acremonium, była cefalosporyna C. Cefalosporyna C w porównaniu do penicyliny benzatynowej wykazywała bardzo małą aktywność przeciwbakteryjną, dlatego poszukiwano nowych antybiotyków cefalosporynowych. Produktem wyjściowym stał się kwas 7-aminocefalosporynowy, przez acylowanie którego odpowiednimi chlorkami kwasowymi otrzymano wiele półsyntetycznych cefalosporyn podobnie jak w przypadku półsyntetycznych penicylin. Istnieje kilka możliwości modyfikacji cefalosporyn w celu uzyskania nowych substancji czynnych. Można modyfikować zarówno przez wprowadzenie różnych podstawników w położeniu 7 (R₁), jak też wymienić labilna acetoksymetylową w położeniu 3 na inne ugrupowanie (R₃). Ponadto można wprowadzić dodatkowe ugrupowanie w położenie 7 (R₂), np. ugrupowanie metoksylowe, oraz estryfikować grupę COOh w położeniu 2 (R₄).

Mechanizm działania: cefalosporyny działają bakteriobójczo, a mechanizm ich działania jest analogiczny do penicylin - polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej.

Cefalosporyny generalnie zalicza się do antybiotyków o szerokim zakresie działania (choć nie w pełni to dotyczy wszystkich)

Różnice pomiędzy poszczególnymi generacjami cefalosporyn dotyczą ich właściwości farmakokinetycznych, min. wchłaniania się z przewodu pokarmowego, wiązania z białkami, przenikalnością do oun, a ponadto dotyczą zakresu działania i wrażliwości na β-laktamazy.

Oporność bakterii w stosunku do cefalosporyn narasta stosunkowo powoli, występując częściej wśród bakterii Gram-ujemnych. Na β-laktamazy gronkowcowe są stosunkowo oporne, natomiast częściej są wrażliwe na β-laktamazy wytwarzane przez bakterie Gram-ujemne.

Działania niepożądane cefalosporyn:

• najczęstszym działaniem niepożądanym odczyny alergiczne (w 5% przypadków) w postaci odczynów skórnych (wysypka, świąd), choroby posurowiczej, gorączki, a nawet wstrząsu anafilaktycznego

• niekiedy występuje alergia krzyżowa z penicylinami - tzn., że u osób uczulonych na penicyliny istnieje prawdopodobieństwo, że również uczulone są na cefalosporyny !

• często występuje bolesność i stwardnienie w miejscu podania domięśniowego

• przy podaniu i.v. występuje niekiedy stan zapalny żyły i tworzenie przyściennego zakrzepu

• po cefalosporynach podawanych per os mogą występować zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego - nudności, wymioty, biegunki

• może wystąpić, choć zdarza się to rzadko, rzekomobłoniaste zapalenie jelit

• toksyczność narządowa i ogólna cefalosporyn jest mała, wyjątek stanowi cefalorydyna, która działa nefrotoksyczne (wycofana z lecznictwa)

Interakcje cefalosporyn:

Antybiotyków tych nie kojarzy się z: tetracyklinami, chloramfenikolem, antybiotykami makrolidowymi i sulfonamidami. Jeżeli jest to uzasadnione można je łączyć z antybiotykami aminoglikozydowymi ale w tym wypadku istnieje ryzyko nasilonej nefrotoksyczności aminoglikozydów.

Cefalosporyny I generacji

• Cefazolina (Kefzol, Ancef, [fiol.])

• Cefradyna (Sefril, [caps., susp.])

• Cefalotyna (Keflin, [fiol.])

• Cefaleksyna (Keflex, [caps., susp.])

• Cefadroksyl (Duracef, Tadroxil, Biodroxil, [caps.])

• Cefacetryl (Celespor, [fiol.])

• Cefaglicyna (Kafocin, [caps.])

Zakres działania:

• działają silnie bakteriobójczo na bakterie Gram-dodatnie (m.in. Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) natomiast słabo na bakterie Gram-ujemne

• niewrażliwe na ich działanie są między innymi Pseudomonas aeruginosa, beztlenowce i enterokoki,

• nie są wrażliwe na działanie β-laktamaz bakterii Gram-dodatnich (np. β-laktamaz Staphylococcus aureus) ale są wrażliwe na β-laktamazy bakterii Gram-ujemnych

Zastosowanie kliniczne:

Przede wszystkim zapalenia płuc związane z zakażeniem pałeczką zapalenia płuc (silniejsze niż penicyliny działanie na tą bakterię) oraz zakażenia dróg oddechowych, moczowych zakażenia pooperacyjne i in. oporne na terapię penicylinami.

Nie przechodzą do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Cefalosporyny II generacji

• Cefaklor (Ceclor, Distaclor, [caps.])

• Cefuroksym (Zinacef [fiol.], Zinnat [tabl., susp.])

• Cefamandol (Mandol, Tarcemandol [fiol.])

• Cefonicyd (Monocid [fiol.])

• Cefotiam (Halospor i.v. [fiol])

• Cefoksytyna (Cefoxitin, Mefoxin [fiol.])

• Cefatryzyna

• Ceforanid

Zakres działania:

• wykazują silne działanie bakteriobójcze wobec bakterii Gram-ujemnych, słabiej działają na bakterie Gram-dodatnie (wyjątkiem jest cefamandol)

• Pseudomonas aeruginosa jest niewrażliwa na ich działanie

• są bardziej oporne na działanie β-laktamaz niż cefalosporyny I generacji

Zastosowanie kliniczne:

Stosuje się je w zakażeniach dróg moczowych, żółciowych, rodnych, układu oddechowego, wsierdzia i w zakażeniach pooperacyjnych. Cefoksytyna wykazuje szczególnie silne działanie wobec beztlenowców (np. Bacteroides spp.). Cefurosym jako jedyny z tej generacji przenika przez barierę krew-mózg i osiąga stężenia terapeutyczne w płynie mózgowo-rdzeniowym, stąd znajduje zastosowanie w zapaleniach opon mózgowo-rdzeniowych.

Cefalosporyny III generacji

1. Cefalosporyny III generacji do stosowania pozajelitowego [fiol.]:

• Cefoperazon (Biocefazon, Cefobid)

• Cefotaksym (Tarcefoksym, Biotaxim)

• Ceftazydym (Fortum, Biotum)

• Ceftriakson (Biotraxon, Tartriaxion)

• Cefsulodyna (Pseudocef)

• Ceftizoksym

• Cefmenoksym

• Moksolaktam (wycofany ze względu na wywoływanie skazy krwotocznej)

Cefotaksym

Zakres działania:

• szeroki: przede wszystkim aktywne wobec bakterii Gram-ujemnych w tym aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa (szczególnie cefsulodyna), Proteus. Są też aktywne wobec wielu bakterii Gram dodatnich (Staphylococcus spp. Streptococcus spp.) choć działają na nie słabiej niż cefalosporyny I generacji

• są niewrażliwe na działanie β-laktamaz !

Cefalosporyny III generacji cechują się bardzo dużą zdolnością penetracji tkankowej ! →

Cefalosporyny III generacji do stosowania pozajelitowego, w przeciwieństwie do I i II generacji (za wyjątkiem cefuroksymu) przenikają przez barierę krew-mózg i osiągają stężenia terapeutyczne w płynie mózgowo-rdzeniowym !!! stąd znajduje zastosowanie w zapaleniach opon mózgowo-rdzeniowych . Osiągają też stężenia terapeutyczne w stawach i kościach.

Wydalane są w większości z moczem w postaci niezmienionej.

Zastosowanie kliniczne:

Mają bardzo szerokie. Są to zakażenia układu oddechowego, moczowego, pokarmowego (zwłaszcza powikłania pooperacyjne), zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenia skóry, tkanek miękkich, stawów, kości dróg rodnych a także zakażenia szpitalne. W posocznicach wywołanych bakteriami Gram-ujemnymi są łączone z aminoglikozydami - przy takim skojarzeniu istnieje ryzyko nasilenia nefrotoksyczności aminoglikozydów (ale posocznica jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia w związku z tym współczynnik korzyści jest większy wobec ewentualnych niebezpieczeństw związanych ze stosowaniem tych leków)

2. Cefalosporyny III generacji do stosowania doustnego:

• Cefpodoksym (Orelox [tabl.powl.])

• Cefiksim (Suprax [tabl.])

• Ceftibuten (Cedax [caps.])

• Cefetamet (Tarcevis [tabl.powl.])

Zakres działania:

Zakres działania tych cefalosporyn jest taki sam jak podawanych pozajelitowo z kilkoma istotnymi różnicami - doustne nie działają na Pseudomonas aeruginosa, enterokoki i beztlenowce i słabo na gronkowce.

Zastosowanie:

Zakażenia układu moczowego, oddechowego, przewodu pokarmowego a ponadto w terapii rzeżączki.

Działania niepożądane:

Najczęściej ze strony przewodu pokarmowego: bóle brzucha, nudności, biegunki, wymioty. Szczególnie niebezpiecznym powikłaniem ich stosowania może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit

Do przeciwwskazań do stosowania należy nadwrażliwość na cefalosporyny, okres ciąży i laktacji.

Cefalosporyny IV generacji

• Cefepim (Axepim [amp.])

• Cefpirom (Cefrom [fiol.])

Cefepim

Szeroki zakres, m.in. Staphylococcus spp. (nie działa na metycylinooporne szczepy gronkowca złocistego), Pseudomonas aeruginosa, rodz. Enterobacteriaceae, niewrażliwy na β-laktamazy. Jest stosowany w ciężkich zakażeniach układu moczowego i oddechowego w przypadku oporności bakterii, które wywołały te zakażenia, na inne cefalosporyny.

Cefamycyny

Cefamycyny jest to stosunkowo mała grupa antybiotyków β-laktamowych o takim samym mechanizmie działania co penicyliny i cefalosporyny. Działają bakteriobójczo. Stosowane są pozajelitowo. Należą tutaj:

Cefoksytyna (Mefoxitin [amp.]) - szeroki zakres ale głównie na Gram-ujemne, dość oporna na działanie β-laktamaz, nie działa na Pseudomonas aeruginosa. Podstawowymi wskazaniami do stosowania są zakażenia E.coli, Proteus, Klebsiella oraz zakażenia beztlenowcami.

Cefotetan (Cefotan [fiol.]) - szeroki zakres, nie działa na Pseudomonas aeruginosa.

III. Karbapenemy

• Imipenem (Tienam [fiol.])

• Meropenem

Imipenem

Mechanizm działania: analogicznie jak przy penicylinach. W przypadku tych antybiotyków obserwuje się efekt poantybiotykowy (PAE)

Zakres działania: bardzo szeroki zakres działania bakteriobójczego - najszerszy spośród wszystkich antybiotyków !!! Są aktywne wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, zarówno tlenowych jak i beztlenowych, Pseudomonas aeruginosa na ogół jest wrażliwa na ich działanie. Karbapenemy nie są wrażliwe na działanie β-laktamaz.

Farmakokinetyka:

• nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego i mogą być tylko podawane pozajelitowo

• charakteryzują się bardzo dobrą penetracją (duża wartość Vd → szeroka dystrybucja leku w organizmie) - przenikają do większości tkanek, narządów i płynów ustrojowych, stężenia terapeutyczne osiągane są m.in. w płucach, płynie opłucnowym, płynie stawowym, kościach, jak i również w płynie mózgowo-rdzeniowym (pokonują barierę krew mózg)

• ok. 70% leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej

Zastosowanie kliniczne:

Karbapenemy stosuje się w ciężkich, opornych na inne antybiotyki posocznicach i zakażeniach układu oddechowego, pokarmowego, moczowego, dróg rodnych, skóry, tkanek miękkich, stawów i kości. W przeciwieństwie do imipenu, który może wywołać drgawki u osób z chorobami układu nerwowego, meropenem jest wskazany w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych.

Działania niepożądane:

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego - wymioty, biegunka, nudności, rzadko rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

• reakcje alergiczne

• zapalenia żył

• przeczulicę, ból głowy

• imipenem może wywołać drgawki, zwłaszcza u osób z chorobami oun

Przeciwwskazania:

• nadwrażliwość na lek

• ciąża okres laktacji

Interakcje:

• imipenem działa antagonistycznie z wieloma antybiotykami β-laktamowymi (m.in. piperacylina, cefotaksim, cefoperazon)

• imipenem działa synergistycznie z fluorochinolonami i antybiotykami aminoglikozydowymi w zakażeniach wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa (zwykle łączy się karbapenemy z aminoglikozydami w terapii zakażenia Pseudomonas aeruginosa)

IV. Monobaktamy

• Aztreonam (Azactam [fiol.])

• Karumonam

• Tigemonam

Zakres działania: są to antybiotyki o wąskim zakresie działania - są aktywne tylko wobec bakterii Gram-ujemnych tlenowych → działają silniej (to ich największa zaleta) niż cefalosporyny III generacji na Pseudomonas aeruginosa, E.coli, Salmonella, Shigella, Proteus, Klebsiella i in. Nie są aktywne wobec bakterii beztlenowych Gram-ujemnych ani wobec bakterii Gram-dodatnich (zarówno tlenowych jak i beztlenowych). Nie są wrażliwe na β-laktamazy

Zastosowanie kliniczne:

Stosowane (najczęściej aztreonam) w ciężkich, opornych na inne antybiotyki, zakażeniach układu moczowego, oddechowego, przewodu pokarmowego, dróg rodnych, stawów, kości i tkanek miękkich, wywołanych przez tlenowe bakterie Gram-ujemne.

Aztreonam jest często łączony z penicylinami izoksazolilowymi lub metronidazolem.

Makrolidy

Właściwości chemiczne

Należą do antybiotyków makrocyklicznych wytwarzanych przeważnie przez promieniowce (Streptomyces). Antybiotyki tej grupy stanowią połączenia glikozydowe, w których aglikonem są wieloczłonowe, bezazotowe pierścienie laktonowe, natomiast część sacharydową (glikon) stanowią odpowiednie metylopentozy, przy czym jedna z nich jest aminosacharydem. Najczęściej spotykane makrolidy naturalne mają pierścienie 12-24-członowe. W pierścieniach tych występują różne podstawniki, np. grupy metylowe lub hydroksylowe. W antybiotykach tych aglikon, będący makrocyklicznym laktonem, łączy się glikozydowo, tj. przez atom tlenu, z jednym, dwoma, a niekiedy trzema sacharydami. Makrolidy mają charakter zasadowy. Erytromycyna łatwo rozpada się w środowisku kwasowym, co wiąże się z jej unieczynnieniem. W celu zapobiegania rozkładowi erytromycyny w żołądku:

• podaje się ją w postaci drażetek lub tabletek powlekanych powłoczką dojelitową (tj. powłoczką ulegającą rozpadowi dopiero na terenie jelita cienkiego) lub

• poddaje się ją modyfikacji chemicznej polegającej na tworzeniu soli lub estrów, co czyni erytromycynę niewrażliwą na kwaśne pH soku żołądkowego. Najczęściej używane są nastepujące sole erytromycyny: laktobonian, glukoheptonian i sterarynian oraz estry: proponian, etylowęglan i etylobursztnian. Znaczenie praktyczne ma laurylosiarczan estru kwasu propionowego erytromycyny, zwany estolanem erytromycyny, związek o charakterze estru i soli słabo rozpuszczalny w wodzie, trwały w środowisku kwaśnym, stosowany w postaci zawiesin, kapsułek i tabletek.

Mechanizm działania: makrolidy wiążą się z podjednostą 50 S rybosomu bakterii, co zaburza proces biosyntezy białek bakteryjnych.

Zakres działania: Działają one głównie na bakterie Gram-dodatnie (Streptococcus spp., Staphylococcus spp. - choć występują też szczepy gronkowca złocistego, oporne na te antybiotyki) i tylko na niektóre Gram-ujemne np. Bordetella pertusis, Campylobacter spp. a ponadto na inne drobnoustroje (które nie są kwalifikowane jako bakterie) takie jak Mycoplasma spp., Chlamydia spp. Łatwo wytwarza się oporność na makrolidy - jest to oporność krzyżowa !]

Ponadto niektóre z nich są aktywne wobec pewnych pierwotniaków: spiramycyna wobec Toxoplasma gondii a azytromycyna wobec Toxoplasma gondii i Cryptosporidium.

Farmakokinetyka:

• dobrze wchłaniają się po podaniu per os, rzadko stosowane pozajelitowo

• t_1/2 wynosi 2-4 h

• dobra penetracja tkankowa - (wysoka wartość Vd), łatwość pokonywania przez nie błon biologicznych wynika m.in. z ich lipofilności - osiągają dość wysokie stężenia m.in. w: płucach, płynie opłucnowym, płynie otrzewnowym, wątrobie. W płynie mózgowo-rdzeniowym nie osiągają stężeń terapeutycznych.

• najważniejszą drogą eliminacji jest żółć, około 90% leku jest wydalane tą drogą w dużej mierze w postaci czynnej

Interakcje:

Nie kojarzyć z linkozamidami, penicylinami, sulfonamidami.

Makrolidy hamują metabolizm wielu leków w wątrobie w wyniku ich wpływu na cytochrom P-450 - działają jako inhibitory enzymatyczne (interakcja farmakokinetyczna), dlatego wchodzą w liczne interakcje z wieloma lekami:

• nasilają działanie niektórych leków przeciwhistaminowych, jak astemizol, terfenadyna (co może objawiać się arytmią komorową)

• nasilają działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (zwiększa się więc ryzyko krwotoków), metyloksantyn a szczególnie teofiliny (co może z kolei objawiać się drgawkami) a ponadto karbamazepiny (może wystąpić niezborność)

Działania niepożądane:

• szczególnie często ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, często biegunki. Biegunki po części wynikają z tego, że makrolidy pobudzają receptory motylinowe w przewodzie pokarmowym co powoduje wzrost aktywności motorycznej żołądka i dwunastnicy, czego efektem jest szybkie opróżnienie żołądka z treści pokarmowej (działanie prokinetyczne)

• przy dłuższym stosowaniu hepatotoksyczność

• skórne reakcje uczuleniowe

Zastosowanie kliniczne:

Generalnie makrolidy stosuje się w różnych zakażeniach (szczególnie układu oddechowego) gronkowcami, paciorkowcami i dwoinkami zapalenia płuc - głównie w przypadku penicylinooporności lub u pacjentów uczulonych na penicyliny i cefalosporyny → stanowią alternatywę dla penicylin i cefalosporyn w przypadku pacjentów uczulonych na antybiotyki tych dwóch grup. Ponadto są to kluczowe leki dla terapii zakażeń wywołanych przez drobnoustroje z rodz. Mycoplasma i Chlamydia !!! Ze względu na osiąganie dużych stężeń w żółci makrolidy są stosowane w zakażeniach drobnoustrojami Gram-dodatnimi dróg żółciowych. Poniżej przedstawiono bardziej szczegółowe wskazania dla najważniejszych substancji czynnych:

Erytromycyna

• Preparaty do stosowania ogólnego: Davercin [tabl., gran.], Erythromycinum [tabl.]

Erytromycyna może znajdować zastosowanie w terapii zapalenia płuc, dróg oddechowych, zatok przynosowych dróg rodnych wywołane przez zakażenie drobnoustrojami wrażliwymi na ten antybiotyk, szczególnie zaś przez drobnoustroje z rodz. Mycoplasma i Chlamydia. Stosowana bywa też w terapii trądzika pospolitego

• Preparaty do stosowania miejscowego: Acnemycin [płyn, maść], Davercin [żel, płyn] - stosowane w terapii trądzika pospolitego

Spiramycyna (Rovamycin [tabl.], Spiramycin [tabl., fiol.]) - zastosowanie jak erytromycyna + znajduje zastosowanie w leczeniu toksoplazmozy, w tym u kobiet ciężarnych.

Nowsze makrolidy, zaliczane do II generacji:

Roksytromycyna (Renicin, Rolicin, Rulid [tabl]) (nie hamuje aktywności cytochromu P-450)

Klarytromycyna (Klacid [tabl., gran.], Fromilid 250, 500 [tabl.] - nie należy stosować u dzieci poniżej 7 miesiąca życia !

Azytromycyna (Sumamed, Sumamed Forte [tabl.])

Zastosowanie: trzech powyższych leków: Leki te są stosowane w terapii zakażeń dróg oddechowych, - zapalenie gardła, migdałków, zatok przynosowych, oskrzeli, krtani, - płuc a także w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego i zakażeń skóry.

Azytromycyna znajduje dodatkowo zastosowanie w leczeniu stosowane toksoplazmozy i kryptosporidiozy.

Linkozamidy

Właściwości chemiczne

Linkomycyna jest antybiotykiem wyodrębnionym ze streptomyces lincolnensis. W połączeniu tym wyróżnić można dwa komponenty:

• Kwas trans-1-propylohygronowy oraz

• 8-węglowy aminosacharyd z grupą tiometylową, zwany metylotiolinkozaminą.

Kwas i aminosacharyd połączone są wiązaniem amidowym. W lecznictwie linkomycyna stosowana jest w postaci rozpuszczalnego w wodzie chlorowodorku. Chlorowodorek jest łatwo rozpuszczalny w wodzie oraz trwały w środowisku kwasowym, co umożliwia jego stosowanie doustne oraz pozajelitowe. Przez podstawienie grupy OH w linkomycynie atomem chloru powstaje 7-chloro-7-deoksylinkomycyna wprowadzona do terapii pod nazwą klindamycyny. Zmiana grupy OH na atom chloru zwiększa charakter lipofilny w porównaniu do linkomycyny, przez co klindamycyna wchłania się o wiele lepiej z przewodu pokarmowego oraz wykazuje znacznie większą penetrację tkankową niż związek macierzysty (tj. linkomycyna).

Mechanizm działania: linkozamidy hamują biosyntezę białek bakteryjnych, poprzez łączenie się z podjednostką 50 S rybosomów bakteryjnych.

Zakres działania tych antybiotyków jest dość wyjątkowy (unikatowy):

• wykazują działanie bakteriostatyczne wobec bakterii tlenowych (np. Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) i beztlenowych Gram-dodatnich (np. Clostridium perfringens) oraz wobec bakterii beztlenowych Gram-ujemnych (np. Bacteroides spp., Fusobacterium spp.,

• nie są aktywne wobec bakterii tlenowych Gram-ujemnych (Salmonella, E.coli, Shigella, Proteus, Pseudomonas)

• dość wrażliwe na ich działanie są inne mikroorganizmy jak z rodz. Mycoplasma, Chlamydia a ponadto wykazują aktywność wobec niektórych pierwotniaków: Toxoplasma gondii, Pneumocystis carini

Klindamycyna

• preparaty to stosowania ogólnego: Dalacin C [caps., gran.], Klimicin [caps., fiol.], Clindacin [caps.]

• preparaty do stosowania miejscowego: Dalacin T [emulsja, żel, płyn, do stosowania na skórę], Dalacin [krem dopochwowy]

Farmakokinetyka:

• wchłania się niemal całkowicie z przewodu pokarmowego

• charakteryzuje się bardzo dobrą penetracją (przenikliwością) tkankową (ze względu m.in. na lipofilność) - wysoka Vd → 1,5 l/kg. Klindamycyna łatwo przenika do różnych płynów ustrojowych, tkanek i narządów, w tym do płuc, trzustki, prostaty, kości i stawów ! W większości tkanek osiąga stężenia wyższe niż we krwi. W przeciwieństwie do wielu antybiotyków przenika do wnętrza ropni (czyli pokonuje błonę ropotwórczą), czyraków, a obecność wysięku ropnego (ropy) nie zmniejsza jej aktywności.

• w płynie mózgowo- rdzeniowym jednak nie osiąga stężeń terapeutycznych

• 10 % wydala się z moczem w postaci czynnej, większość jednak jest metabolizowana w wątrobie i wydalona z żółcią i kałem

Zastosowanie kliniczne:

• jest głównie wskazana w zakażeniach beztlenowcami różnych tkanek i narządów - szczególnie dotyczy to tzw. zakażeń „brzusznych” (czyli zlokalizowanych w obrębie jamy brzusznej), ginekologicznych i zakażeń układu oddechowego. Podaje się ją m.in. w przypadkach zapalenia otrzewnej, ropni w jamie brzusznej lub miednicznej - wtedy często w połączeniu z innymi antybiotykami, np. aminoglikozydami;

• w zakażeniach skóry, mięśni, związanych z pokąsaniem przez psy i koty (zwierzęta te posiadają bardzo bogatą florę beztlenowców w jamie ustnej)

• ze względu na dużą penetrację kości często stosowana w terapii zapalenia kości i szpiku kostnego

• ze względu na wysoką aktywność wobec paciorkowców i gronkowców (Gram-dodatnie tlenowe) stosowana w leczeniu zakażeń dróg oddechowych, zwłaszcza gronkowcem złocistym, zapaleń gardła i migdałków podniebiennych - w tych jednak przypadkach zwykle jest używana jako antybiotyk II rzutu

• ropne zapaleniaskóry - ropowice, ropnie, czyraki, trądzik

• zapalenie prostaty

• w stomatologii: zakażenia dziąseł, ropnie okołowierzchołkowe

• klindamycyna podawana miejscowo na skórę (płyn, żel, emulsja) znajduje zastosowanie w terapii trądzika pospolitego

Działania niepożądane:

• najczęstszym działaniem niepożądanym jest biegunka, która zdarza się u ok. 8% pacjentów, przy czym u pewnej liczby chorych (nawet do 10%) może rozwinąć się rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. Jest to groźne powikłanie wywołane przez Clostridium difficile i mogące mieć niepomyślny przebieg, wymagające natychmiastowego przerwania podawania leku

• mogą wystąpić skórne reakcje alergiczne

• rzadko ale może zdarzyć się działanie hematotoksyczne: trombocytopenia, granulocytopenia (zmniejszenie liczby trombocytów i granulocytów)

• klindamycyna wywiera nieznaczne działanie kuraropodobne (w wyniku hamowania przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego) w związku z tym nie powinna być stosowana wraz ze środkami zwiotczającymi mięśnie szkieletowe

Linkomycyna (Lincocin [caps., amp.])

Zakres działania jak na początku z tym, że w porównaniu z klindamycyną wywiera generalnie słabsze działanie. Właściwości farmakokinetyczne i działania niepożądane jak klindamycyna. Rzadko używana gdyż chętnej się sięga po klindamycynę. Czasem stosowana w leczeniu zapaleń kości i w terapii zakażeń paciorkowcami u chorych uczulonych na penicyliny.

Antybiotyki aminoglikozydowe / aminoglikozydy

Właściwości chemiczne

Antybiotyki tej grupy są glikozydami pochodzenia naturalnego, wytwarzanymi głównie przez promieniowce, które w swojej strukturze zawierają odpowiednie aminocukry. Z tego względu związki te nazywa się aminoglikozydami lub aminocukrami. Poszczególne antybiotyki tej grupy różnia się nie tylko częścią niesacharydową, ale też rodzajem i liczbą sacharydów.

Część niesacharydową stanowią tzw. Aminocyklitole, są to najczęściej cykliczne wieloalkohole, np. pochodne cykloheksanu, zawierające kilka grup OH i równocześnie grupy zasadowe, np. grupę NH₂ lub grupę guanidynową. Przykładem mogą być cyklitole typu streptydyny lub 2-deoksystreptaminy. Aminocyklitole łączą się glikozydowo z odpowiednimi sacharydami lub aminosacharydami.

Streptomycyna jest glikozydem, w którym aglikonem jest streptydyna, związana eterowo z disacharydem zwanym streptobiozaminą. Streptobiozamina jest disacharydem, zbudowanym ze streptozy oraz N-metylo-α-glukozaminy.

Handlowa gentamycyna jes mieszaniną 3 związków o budowie oligosacharydowej, określanych jako C₁, C₂ i C₁₀, które różnią się nieznacznie między sobą. Zasadniczy zrąb struktury chemicznej stanowią 2 aminosacharydy - garozamina oraz purpurozamina, powiązane glikozydowo z 2-deoksystreptaminą.

Mechanizm bakteriobójczego działania polega na:

• uszkadzaniu struktury błony cytoplazmatycznej komórki bakteryjnej

• hamowaniu syntezy białek bakteryjnych - zaburzenie syntezy białek polega na nieodwracalnym wiązaniu aminoglikozydów z podjednostką 30 S rybosomu bakteryjnego, co powoduje powstawanie „fałszywego (zwanego też „nonsensownym”) białka o niewłaściwej sekwencji aminokwasów

Zakres działania:

• aktywne są głównie wobec bakterii Gram-ujemnych tlenowych - rodzina Enterobacteriaceae, ponadto Pasteurella, Neisseria, Brucella, niektóre aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa.

• działają tylko na niektóre Gram-dodatnie tlenowce, np. na gronkowca złocistego, natomiast nie są aktywne wobec paciorkowców

• nie działają na bakterie beztlenowe

• oporność na te antybiotyki powstaje powoli

Farmakokinetyka:

• podane per os nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego lub jedynie nieznacznie, dlatego stosowane są parenteralnie. Mogą być stosowane per os w przypadkach gdy chce się wywrzeć działanie przeciwbakteryjne na terenie przewodu pokarmowego

• mają małą zdolność do penetracji tkankowej ale osiągają stężenia terapeutyczne w płucach, nerkach, w jamie opłucnowej i w jamie otrzewnowej, przechodzą przez łożysko do krążenia płodu. Słabo przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego

• wydalają się przez nerki w postaci nie zmienionej dlatego osiągają stężenia terapeutyczne w moczu, co ma znaczenie praktyczne w terapii zakażeń układu moczowego

Działania niepożądane - są to antybiotyki o dużej toksyczności:

• przede wszystkim nefrotoksyczność ! i

• ototoksyczność - polega na uszkodzeniu obwodowego narządu słuchu i równowagi znajdujących się w uchu wewnętrznym. Po dłuższym podawaniu aminoglikozydów występuje przemijająca (a niekiedy trwała, choć w różnym stopniu wyrażona) głuchota, szum w uszach

• skórne odczyny alergiczne

• nieznaczne działanie hepatotoksyczne i niekiedy neurotoksyczne (sporadyczne bóle głowy, zaburzenia czucia, drżenia)

• podawane doustnie mogą wywołać nudności, wymioty, biegunki

• wykazują działanie kuraropodobne (zwiotczające mięśnie szkieletowe - w wyniku hamowania przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego

Przeciwwskazania do stosowania:

• nadwrażliwość na aminoglikozydy

• ostra niewydolność nerek i wątroby

• znaczne upośledzenie słuchu

• ciąża

Interakcje:

• w uzasadnionych przypadkach kojarzone są z antybiotykami β-laktamowymi - np. w ciężkich zakażeniach Pseudomonas aeruginosa, gronkowcem złocistym, paciorkowcami - występuje synergizm między tymi grupami (patrz część ogólna)

• nie należy ich stosować z lekami potencjalnie toksycznymi dla nerek i narządu słuchu, zwłaszcza z furosemidem

• ze względu na działanie kuraopodobne nie mogą być stosowane z lekami zwiotczającymi mięśnie szkieletowe

Zastosowanie kliniczne (w ujęciu ogólnym)

Aminoglikozydy stosuje się w ciężkich zakażeniach wywołanych przez wrażliwe na nie drobnoustroje. Szczególnym wskazaniem do ich stosowania są zakażenia szpitalne, posocznice, zakażenia w rozległych oparzeniach. Ze względu na nerfotoksyczność i ototoksyczność nie powinny być stosowane w banalnych zakażeniach, w których można zastosować mniej toksyczne chemioterapeutyki.

Antybiotyki te obecnie coraz częściej stosuje się raz na dobę wykorzystując efekt poantybiotykowy (PAE), który polega na długotrwałym zahamowaniu wzrostu bakterii po krótkotrwałej ekspozycji na działanie leku (patrz część ogólna).

Obecnie aminoglikozydy dzieli się na dwie generacje:

I generacja aminoglikozydów

Streptomycyna (Streptomycinum, fiol.)

Stosowana obecnie rzadko, z powodu oporności i toksyczności. W terapii gruźlicy płuc jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi. Streptomycyna jest nadal wykorzystywana w leczeniu brucelozy, tularemii oraz dżumy.

Neomycyna (Neomycinum, tabl.) i Paromomycyna (Humatin, caps.) nie są obecnie stosowane ogólnie ze względu na swą ototoksyczność i nefrotoksyczność. Są stosowane jedynie per os - nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego i wywierają działanie przeciwbakteryjne jedynie na jego terenie - choć stosunkowo rzadko, w zakażeniach przewodu pokarmowego wywołane przez bakterie Gram-ujemne (Salmonella, Shigella, E.coli i in.)

Kanamycyna - rzadko stosowana w zakażeniach układu moczowego i niekiedy jako lek przeciwgruźliczy

II generacja aminoglikozydów

Amikacyna (Biodacyna, fiol.)

Stosowana w zakażeniach spowodowanych przez bakterie Gram-ujemne jak E.coli, Proteus, Pseudomonas aeruginosa ← ma wysoką aktywność wobec tej bakterii. Jest skuteczna wobec wielu szczepów bakterii opornych na inne antybiotyki.

Gentamycyna (Gentamycin, Garamycin, amp.)

Podstawowe wskazania to zakażenia bakteriami gram-ujemnymi (w tym Pseudomonas aeruginosa) układu moczowego, układu oddechowego, zakażenia towarzyszące oparzeniom.

Netylmycyna (Certomycin, amp.)

Wykazuje mniejsze działanie ototoksyczne w porównaniu do innych aminoglikozydów. Jest stosowana w ciężkich zakażeniach bakteriami Gram-ujemnymi opornymi na gentamycynę

Spektynomycyna (Trobicin, fiol.)

Podstawowym wskazaniem jest leczenie rzeżączki opornej na terapię penicylinami.

Isepamycyna

W ciężkich zakażeniach stosowana pozajelitowo

Tobramycyna (Tobrex, ung., gutt. ophth.) - tylko miejscowo w terapii zakażeń przedniego odcinka oka

Tetracykliny

W 1948 r. Wyizolowano z płynu po hodowli streptomyces aureofaciens pierwszy nowy anrybiotyk z grupy tetracyklin - chlortetracyklinę. Substancję tą z powodu żółtozłotego zabarwienia zwie się również aureomycyną.. Rok później wyodrębniono następny antybiotyk z tej grupy - oksytetracyklinę, zwaną też terramycyną. Obecnie nazwą tetracykliny obejmuje się wiele antybiotyków zarówno pochodzenia naturalnego, jak i uzyskanych z nich wskutek przemian chemicznych antybiotyków półsyntetycznych, których podstawowym układem jest układ tetracenu (naftacenu), złożony ze skondensowanych liniowo 4 pierścieni benzenowych. Część wiązań podwójnych tetracenu jest jednak wysycona tak, że jedynie pierścień D jest aromatyczny. Pozostałe natomiast pierścienie zawierają po jednym wiązaniu podwójnym. Taki częściowo wysycony układ nosi nazwę oktahydronaftacenu. Wszystkie teracykliny mają charakter amfoteryczny i mogą tworzyć sole zarówno z kwasami jak i zasadami.

Tetracykliny dzielimy na naturalne i modyfikowane (półsyntetyczne):

Tetracykliny naturalne

• Tetracyklina (Tetracyclinum Hydrochloricum [drag., fiol.], Oxycort [+ hydrokortyzon, ung.])

• Chlorotetracyklina (Chlorocyclinum 3% [ung.])

• Oksytetracyklina (Oxyterracyna [tabl., ung. 3%])

Tetracykliny modyfikowane

• Metacyklina (Lysocline, Metacyclinum, Physiomycine [caps.])

• Doksycyklina znana też jako Wibramycyna (Doxycyclinum [tabl.] Unidox Solutab [tabl.], Vibramycin [caps.])

• Minocyklina (Minocine, Klinomycin, Lederderm [tabl.])

• Demeklocyklina (Declomycin [tabl.], Ledermycin [caps.])

Mechanizm działania: działają bakteriostatycznie hamując syntezę białek przez wiązanie się z podjednostką 30 S rybosomu.

Zakres działania: tetracykliny mają szeroki zakres działania. Są aktywne wobec:

• wielu bakterii Gram-dodatnich - Streptococcus spp., Staphylococcus spp. Clostridium tetani, dwoinki zapalenia płuc, Listeria

• wielu bakterii Gram-ujemnych - Neiseseria, Shigella, Haemophilus, szczególnie na Brucella

• innych typów zarazków jak z rodzaju: Rikettsiae, Mycoplasma, Chlamydia, Spirochetae

Jednak wiele szczepów gronkowców i paciorkowców jest obecnie oporna na te leki. Wobec Pseudomonas aeruginosa nie są aktywne.

Farmakokinetyka:

• tetracykliny naturalne z przewodu pokarmowego wchłaniają się w średnim stopniu - ok. 50%, natomiast tetracykliny modyfikowane (doksycyklina, minocyklina) wchłaniają się bardzo dobrze z p. pok.

• mleko i produkty mleczne oraz preparaty zawierające magnez, cynk, glin, żelazo oraz inne dwu- i trójwartościowe kationy (dotyczy to głównie leków zobojętniających sok żołądkowy) upośledzają wchłanianie tetracyklin z przewodu pokarmowego - tetracykliny mają właściwości chelatujące wobec powyższych kationów i tworzą z nimi nie wchłanialne z przewodu pokarmowego kompleksy - nie można więc równocześnie z przyjmowaniem tetracyklin (per os) spożywać mleka i jego przetworów, jak i środków zawierających dwu- i trójwartościowe kationy !!! Tetracykliny modyfikowane w porównaniu do naturalnych mają mniejszą tendencję do tworzenia połączeń chelatowych [wg. niektórych w ogóle nie dotyczy to doksycykliny)

• łatwo przenikają do większości tkanek, osiągając w nich stężenie przeciętnie 50% ich stężenia we krwi; w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągają 10% stężenia we krwi; Tetracykliny modyfikowane lepiej przenikają przez błony biologiczne w porównaniu do tetracyklin naturalnych

• są w ok. 60-70 % wydalane z moczem [w 20% postaci czynnej] a reszta z żółcią

Zastosowanie kliniczne:

• generalnie obecnie tetracykliny naturalne są rzadko stosowane ze względu na ich toksyczność, jednak mają nadal duże znaczenie w terapii niektórych chorób zakaźnych (patrz poniżej) wobec których większość innych antybiotyków jest nieskuteczna →

• tetracykliny uważane są za leki z wyboru w terapii zakażeń wywołanych przez zarazki z rodzaju Chlamydia [jaglica, ornitoza], Riskettsiae [Riketsjozy: gorączka plamista Gór Skalistych, gorączka Q), Mycoplasma, a także w leczeniu boreliozy, dżumy, cholery, tularemii i boreliozy

• stosowane są też w zakażeniach dróg żółciowych, a czasem w infekcjach przewodu pokarmowego i układu oddechowego - w tych zakażeniach sporadycznie używa się tetracyklin naturalnych natomiast częściej tetracykliny modyfikowane a szczególnie doksycyklinę, która jest najczęściej stosowanym antybiotykiem spośród tetracyklin. Doksycyklinę stosuje się w zwalczaniu infekcji spowodowanych przez bakterie wrażliwe na nią, a zwłaszcza w zapaleniu płuc, opłucnej i oskrzeli. Inne wskazania do jej stosowania to: stany zapalne uszu i nerek, zapalenie pęcherza moczowego i cewki moczowej, ostre zakażenia poporodowe, zakażenia dróg żółciowych i układu pokarmowego, bakteryjne zakażenia skóry

• oksytetracyklina w połączeniu z hydrokortyzonem jest stosowana miejscowo w alergicznych [w tym nadkażonych bakteryjnie] zapalenia skóry w postaci preparatu Oxycort [maść, aerozol]; w zapaleniach ucha zewnętrznego i środkowego oraz w zapaleniu spojówek jest stosowany miejscowo preparat Oxycort A [oksytetracyklina + polimykyna B + hydrokortyzon; zawiesina]

Działania niepożądane:

Działania niepożądane występujące podczas leczenia tetracyklinami, są liczne, i nieraz zmuszają do odstawienia leku.

• często występują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, spowodowane podrażnieniem błony śluzowej tymi antybiotykami, są to zazwyczaj nudności, wymioty, biegunki, bóle w nadbrzuszu

• przy dłuższym stosowaniu mogą powodować dysbakteriozy i w następstwie tego wtórne zakażenia grzybicze i bakteryjne - aby tego uniknąć należy stosować preparat Lakcid [lub jemu podobne], zawiera on zawiesinę pałeczek kwasu mlekowego [Lactobacillus acidophillus]. Preparat ten jest stosowany w zaburzeniach flory jelitowej spowodowanych długotrwałym przyjmowaniem antybiotyków

• mogą wywierać działanie hepatotoksyczne i nefrotoksyczne - szczególnie gdy są stosowane: w dużych dawkach i/lub dożylnie

• skórne odczyny alergiczne i zmiany w obrazie krwi - dość rzadko

• tetracykliny odkładają się w zawiązkach zębowych uszkadzając je [dotyczy to dzieci] - powoduje to wadliwą budowę kształtującego się szkliwa zębowego i w efekcie brązowe przebarwienie zębów i ich większą podatność na próchnicę. Ponadto odkładają się w chrząstce nasadowej kości długich uszkadzając ją [działanie chondrotoksyczne] co może powodować zaburzenie wzrostu kości na długość !!! Z tych przyczyn leki te są bezwzględnie przeciwwskazane do stosowania u dzieci do 12 roku życia i u ciężarnych !!

Interakcje:

• działają antagonistycznie z penicylinami i cefalosporynami; mogą być kojarzone z makrolidami

• nie stosować z lekami zawierającymi jony wapnia, magnezu, glinu, żelaza itd. patrz wyżej

• pokarm zmniejsza wchłanianie tych antybiotyków (oprócz doksycykliny i minocykliny) - dlatego powinny być podawane na 1 godz. przed posiłkiem lub 2 godz. po posiłku. Nie należy ich podawać z mlekiem i jego przetworami

Przeciwwskazania:

• Nie stosować u ciężarnych, karmiących piersią i u dzieci do 12 r.ż. !!!

• W trakcie terapii tetracyklinami pacjenci nie powinni się opalać gdyż może wystąpić uczulenie na światło (tzw. fotosensybilizacja) objawiające się różnymi zmianami skórnymi

Antybiotyki polipeptydowe

Antybiotyki tej grupy zbudowane są z aminokwasów, które łącząc się podobnie jak w białkach wiązaniami peptydowymi tworzą przeważnie struktury pierścieniowe, rzadziej łańcuchowe. Antybiotyki te oprócz aminokwasów zawierają dodatkowe składniki np. kwas α, γ-diaminomasłowy, kwas L(+)-6-metylooktanowy (tak jest w przypadku polimyksyn) i układy heterocykliczne (bacytracyna).

1. Polimyksyny - z kilku polimyksyn (A, B, C, D, E) zastosowanie znalazły polimyksyna B (Polimyxin B [tabl.]) i polimyksyna E czyli kolistyna (Colistin, Colomycin [caps., fiol.]).

Zakres działania: są to antybiotyki o wąskim zakresie działania - są aktywne wobec bakterii Gram-ujemnych: Pseudomonas, rodz. Enterobacteriaceae.

Farmakokinetyka:

• podane per os nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego - działają wtedy miejscowo [tj. na terenie p. pok.] bakteriobójczo

• po podaniu pozajelitowym są wydalane z moczem, po podaniu per os z kałem

Zastosowanie kliniczne:

• obecnie rzadko używane

• per os stosowane w zakażeniach przewodu pokarmowego wywołane przez bakterie Gram-ujemne oporne na inne antybiotyki

• pozajelitowo są stosowane w ciężkich zakażeniach układu moczowego wywołane przez bakterie Gram-ujemne oporne na inne antybiotyki

Działania niepożądane - polimyksyny należą do wyjątkowo toksycznych antybiotyków ! Podane pozajelitowo mogą powodować:

• uszkodzenie nerek - nefrotoksyczność

• uszkodzenie wątroby - hepatotoksyczność

• uszkodzenie układu nerwowego - neurotoksyczność

• zaburzenie czynności układu krążenia

2. Bacytracyna - również antybiotyk polipeptydowy

• Baneocin (bacytracyna + neomycyna, maść, puder)

• Bivacyn (bacytracyna + neomycyna, puder w aerozolu, zasypka)

Mechanizm i zakres działania: działanie bakteriobójcze polegające na hamowaniu syntezy ściany komórki bakteryjnej. Zakres działania wąski - jest aktywna wobec bakterii Gram-dodatnich.

Zastosowanie kliniczne:

• stosowana zazwyczaj miejscowo w zakażeniach skóry i błon śluzowych gronkowcami i paciorkowcami

• rzadko stosowana per os (nie wchłania się; działa wtedy tylko bakteriobójczo na terenie przewodu pokarmowego) w gronkowcowym zapaleniu jelit i czasem w rzekomobłoniastym zapaleniu jelit

Antybiotyki glikopeptydowe

Są to antybiotyki o budowie peptydowej, w których strukturze, oprócz aminokwasów, występują sacharydy lub aminosacharydy. Wankomycyna jest trójpierścieniowym heptapeptydem. Część sacharydową stanowią dwa cukry: glukoza oraz aminosacharyd zwany wankozaminą.

• Wankomycyna (Vancocin [caps., fiol.})

• Teikoplanina (Targocid [fiol.])

Mechanizm i zakres działania: działanie bakteriobójcze polegające na hamowaniu syntezy ściany komórki bakteryjnej. Zakres działania wąski - głównie aktywne wobec bakterii Gram-dodatnich - gronkowce, paciorkowce. Jako jedne z nielicznych chemioterapeutyków posiadają wysoką aktywność wobec Clostridium difficile - w zakażeniach wywołanych tą bakterią są lekami z wyboru.

Farmakokinetyka:

• nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego - podane per os działają bakteriobójczo tylko na terenie przewodu pokarmowego

• w celu wywarcia działania ogólnoustrojowego muszą być podawane pozjelitowo

• po podaniu pozajelitowym osiągają duże stężenia w osierdziu, jamie opłucnowej i otrzewnowej; do oun nie przenikają

• z podań pozajelitowych wankomycyny preferuje się podanie i.v. gdyż podanie i.m. jest bolesne i mogą się tworzyć miejscowe odczyny; teicoplanina nie działa miejscowo drażniąco i może być podawana i.m.

Zastosowanie kliniczne:

• są to leki z wyboru w terapii rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego (Enterocolitis pseudomembranacea) wywołanego zakażeniem Clostridium difficile (zapalenie to jest zwykle związane z wcześniejszym przyjmowaniem cefalosporyn, linkozamidów i in. - te antybiotyki niszczą saprofityczną florę jelit i w jej miejsce „wejść” może Clostridium difficile powodując rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego)

• pozajelitowo są stosowane w terapii poważnych zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie, zwłaszcza gronkowce oporne na metycylinę - zapalenie wsierdzia, ropnie głębokie, zapalenie szpiku kostnego, posocznica, zapalenie otrzewnej

Działania niepożądane po podaniu pozajelitowym występują dość często i są liczne

• wankomycyna - nefrotoksyczność, ototoksyczność, kardiotoksyczność

• teikoplanina - nefrotoksyczność, hepatotoksyczność, ototoksyczność, rzadko neurotoksyczność

Przeciwwskazania:

Nie stosować u osób z uszkodzeniami nerek, słuchu

Fenikole

Chloramfenikol - jest jednym z pierwszych antybiotyków wprowadzonych do lecznictwa, został odkryty w 1947 roku. Podstawowym fragmentem struktury chloramfenikolu jest propandiol-1,3, który w położeniu 1 zawiera ugrupowanie p-nitrofenylowe, a w położeniu 2-dichloroacetyloaminowe.

• preparaty do stosowania ogólnego: Chlormycetyna [fiol.], Chlomsaar [caps.], Detreomycyna [drag.]

• preparaty do stosowania miejscowego: OFTALMOLOSA CUSI CHLORAMPHENICOL 1% [gutt. opht.], Detreomycyna 1% [maść do oczu], Detreomycyna 2% [maść na skórę]

Mechanizm i zakres działania:

• wywiera działanie bakteriostatyczne polegające na hamowaniu biosyntezy białek i lipidów w komórkach zarazków

• zakres działania szeroki - aktywny wobec zarówno bakterii Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnych oraz riketsji. Szczególnie aktywny wobec Salmonella typhi i Salmonella paratyphi. Pseudomonas aeruginosa jest oporna na jego działanie

Farmakokinetyka:

• bardzo dobrze (w ok. 90%) i bardzo szybko wchłania się z przewodu pokarmowego

• bardzo łatwo i równomiernie przenika do wszystkich tkanek (duża penetracja tkankowa); w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga stężenia terapeutyczne

• wydalany z moczem, w 90% w postaci nieczynnej

Działania niepożądane

Chloramfenikol jest antybiotykiem o wyjątkowej toksyczności kiedy jest podawany ogólnie.

• najpoważniejsze jest jego działanie uszkadzające układ krwiotwórczy (hematotoksyczność) - może przez to wywoływać anemię aplastyczną, trombocytopenię. Objawy uszkodzenia szpiku kostnego mogą wystąpić nie tylko w trakcie terapii ale nawet w kilka tygodni czy miesięcy po zakończeniu terapii ! (według obecnego stanu wiedzy chloramfenikol stosowany miejscowo (maść, krople) przenika tylko w nieznacznym stopniu do krwioobiegu nie osiągając stężeń, które by wywierały działanie hematotoksyczne)

• wywołuje liczne zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego w postaci nudności, wymiotów, biegunek, zapalenia jamy ustnej; może także wywoływać rzekomobłoniaste zapalenie jelit

• jego dłuższe podawanie może prowadzić do dysbakterioz i hipowitaminozy B i K oraz zakażeń wtórnych, zwłaszcza grzybiczych

• u niemowląt chloramfenikol wywołuje tzw. zespół szary (gray syndrom) - sinica skóry i błon śluzowych, zapaść z wymiotami i znacznym spadkiem temperatury

Zastosowanie kliniczne

Ze względu na swoje toksyczne działanie na układ krwiotwórczy ogólne stosowanie chloramfenikolu jest ograniczone do wyjątkowych sytuacji - jako ostateczność. Jego użycie jest uzasadnione w następujących zakażeniach:

1. Zapalenie opon mózgowych wywołane zakażeniem Haemophilus influenzae

2. Dur brzuszny, plamisty, paradury (te choroby są wywołane zakażeniem wyjątkowo chorobotwórczymi bakteriami z rodzaju Salmonella)

3. Zakażenia układu oddechowego wywołane przez Klebsiella pneumoniae

4. Inne zakażenia wywołane zarazkami wrażliwymi na chloramfenikol w przypadku gdy brak jest innych skutecznych, lecz mniej toksycznych od niego antybiotyków - jako tzw. „ostatnia deska ratunku” - ultimum refugium

Inne antybiotyki

Mupirocyna (Bactroban [ung.])

Jest to antybiotyk stosowany tylko miejscowo na skórę, ponieważ jest bardzo szybko i w dużym stopniu metabolizowany w organizmie - dlatego brak jest jego preparatów do stosowania ogólnego.

Mechanizm zakres działania: Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy białka w komórce bakteryjnej. Mupirocyna jest aktywna wobec bakterii Gram-dodatnich (szczególnie gronkowce [w tym złociste oporne na inne antybiotyki] i paciorkowce) i niektórych Gram-ujemnych (Clostridium). Nieaktywna wobec Pseudomonas aeruginosa.

Zastosowanie:

Stosowana tylko miejscowo w różnych zakażeniach skóry i błon śluzowych, szczególnie wywołanych przez gronkowce i paciorkowce. Podaje się ją m.in. w czyraczności, nadkażonych bakteryjnie alergicznych zapaleniach skóry, oparzeniach.

Maść 2% z mupirocyną stosuje się 3 razy dziennie na zakażoną powierzchnię skóry lub błonę śluzową przez okres nie dłuższy niż 8-10 dni.

Fuzafungina (Bioparox [aerozol])

Jest antybiotykiem o działaniu miejscowym stosowanym w zakażeniach bakteryjnych i drożdżakowatych górnych i dolnych dróg oddechowych (zapalenia gardła, zatok, oskrzeli). Fuzafungina ma dość szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Działa na bakterie Gram-dodatnie (gronkowce, paciorkowce), Gram-ujemne (Haemiphilus influenzae, E.coli). Działa też na Candida albicans (drożdżak). Antybiotyk ten wykazuje tez miejscowe działanie przeciwzapalne. Jest dobrze tolerowana, sporadycznie może wystąpić odczyn alergiczny, podrażnienie błony śluzowej nosa, nudności, bóle brzucha.

Kwas fusydowy (Fucidine [tab., żel, krem, maść])

Działa bakteriostatycznie na drobnoustroje Gram-dodatnie, szczególnie na gronkowce wytwarzające penicylinazę. Jest stosowany szczególnie w zakażeniach gronkowcowych opornych na działanie innych antybiotyków, najczęściej doustnie, rzadziej dożylnie. Jest również stosowany miejscowo.

Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne nie będące antybiotykami

1. Sulfonamidy

Amidy kwasu 4-aminobenzenosulfonowego, stosowane jako chemioterapeutyki przeciwbakteryjne, są zwyczajowo nazywane sulfonamidami (poprawna nazwa tej grupy związków powinna brzmieć sulfanilamidy). Sulfonamidy wprowadzono do lecznictwa
w latach trzydziestych XX wieku i wówczas wykazywały one szeroki zakres działania.
Z czasem jednak nastąpił znaczny wzrost oporności, początkowo wrażliwych na te leki, bakterii. Sulfonamidy mają charakter amfoteryczny. Pierwszorzędowa grupa aminowa, związana z pierścieniem aromatycznym nadaje sulfonamidom charakter słabo zasadowy. Kwasowość sulfonamidów jest uzależniona od rodzaju podstawnika w pozycji N₁. Jednym
z pierwszy6ch sulfonamidów wprowadzonych do lecznictwa i zarazem najprostszym był sulfanilamid (4-aminobenzenosulfonamid). Wszystkie pozostałe związki tej grupy można traktować jako jego pochodne.

Z chemicznego punktu widzenia sulfonamidy dzielimy na następujące grupy:

1. Sulfanilamid i jego N₁-niecykliczne pochodne - należą tu: sulfacetamid, sulfakarbamid, sulfoguanidyna.

2. N₁-Podstawione sulfanilamidu z pięcioczłonowym układem heterocyklicznym - należą tu sulfatiazol, sulfametiazol, sulfametoksazol, sulfafurazol.

1. N₁-Podstawione sulfanilamidu z sześcioczłonowym układem heterocyklicznym - należą tu sulfadiazyna, sulfamerazyna, sulfadoksyna, sulfadimetoksyna, sulfalen.

2. N₁, N₄-Dwupodstawione pochodne sulfanilamidu - należą tu: sulfasalazyna, salazopiryna i ftalilosulfatiazol.

Mechanizm działania:

Działają bakteriostatycznie. Sulfonamidy są analogami kwasu
p-aminobenzoesowego (PABA) i przez to jego konkurencyjnymi (kompetytywnymi) antagonistami. PABA jest niezbędny drobnoustrojom do syntezy kwasu foliowego. Sulfonamidy wchodzą w szlak przemian metabolicznych [komórki drobnoustrojów]
w miejsce PABA hamując przez to syntezę kwasu foliowego przez bakterię. Kwas foliowy
z kolei jest niezbędny do syntezy DNA. W ten sposób sulfonamidy hamują rozmnażanie się tych bakterii, które same produkują kwas foliowy i nie mogą korzystać z egzogennego. Leki te nie hamują proliferacji (namnażania) drobnoustrojów, które korzystają z gotowego kwasu foliowego, pochodzącego ze środowiska.

Zakres działania:

Mogą one działać zarówno na bakterie Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne, jednak ich skuteczność jest różna w zależności od rodzaju bakterii. Obecnie sulfonamidy ze względu na powstanie szczepów opornych, są rzadko stosowane w zakażeniach wywołanych m.in. przez gronkowce, paciorkowce, dwoinki zapalenia płuc, e. coli. Nie działają na grzyby, wirusy i riketsje.

Sulfonamidy są uważane w dalszym ciągu za leki z wyboru w nokardiozie i wrzodzie miękkim (choroba weneryczna wywoływana zakażeniem Haemophylus ducreyi). Są niekiedy stosowane w zakażeniach dolnego odcinka dróg moczowych.

Sulfonamidy są obecnie powszechnie wypierane przez inne leki. Wyjątek stanowi kotrimoksazol, który jest dość szeroko stosowany - patrz niżej

Sulfonamidy dzielimy na wchłaniające się i słabo wchłaniające się z przewodu pokarmowego.

Farmakokinetyka (odnośnie wchłaniających się z p.pok.)

• podane per os dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego

• C_max osiągaja po 2-6 godz.

• są wiązane w różnym stopniu przez albuminy krwi; sulfonamidy, które wiążą się w dużym stopniu i silnie z białkami krwi utrzymują długotrwałe stężenia w osoczu krwi

• ze względu na różny biologiczny okres półtrwania sulfonamidy dzielimy na:

• krótko działające - okres półtrwania < 8 godz.

• o średnim czasie działania - okres półtrwania 8-16 godz.

• o długim czasie działania - okres półtrwania 16-60 godz

• o bardzo długim czasie działania - okres półtrwania > 60 godz.

• są metabolizowane głównie wątrobie

• sulfonamidy i ich metabolity są wydalane w > 90% przez nerki

I. Sulfonamidy wchłaniające się z przewodu pokarmowego

1. Sulfonamidy krótko działające

Okres półtrwania < 8 godz., dawkowane są co 4-6 godz., przeciętny czas terapii 6 dni. Dla osiągnięcia odpowiednio wysokiego stężenia leku we krwi i tkankach dawka początkowa jest dwu-, lub trzykrotnie wyższa (dawka nasycająca) od następnych (dawek podtrzymujących). Należą tu:

• Sulfafurazol (Amidoxal [tabl., susp.]) - mała toksyczność, najczęściej stosowany w zakażeniach dróg moczowych, bardzo rzadko w zakażeniach innych układów

• Sulfakarbamid (Urenil [tabl.]) - stosowany tylko w zakażeniach dróg moczowych

2. Sulfonamidy o średnim czasie działania - okres półtrwania 8-16 godz.

Należy do nich sulfametoksazol. Sulfonamid ten wymaga podawania dwóch dawek dziennie; przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego; w moczu osiąga wysokie stężenie. Najczęściej jest stosowany w preparatach złożonych w skojarzeniu z trimetoprimem, który jest niesulfonamidowym inhibitorem przemiany folianowej → połączenie tych dwóch leków określa się jako kotrimoksazol.

Sulfametoksazol + trimetoprim (w stosunku 5:1) - Co-trimoxazole, Biseptol, Bactrim, Groseptol, Septrin [tabl., amp., susp.]

Mechanizm działania:

Sulfametoksazol i trimetoprim hamują na dwóch różnych etapach metabolizm kwasu foliowego. Sulfametoksazol działa antagonistycznie do PABA - patrz mech. dział. sulfon. Trimetoprim natomiast blokuje syntezę kwasu foliowego poprzez hamowanie enzymu reduktazy kwasu foliowego. Oba związki potęgują swoje działanie - występuje w tym wypadku synergizm hiperaddycyjny !

Zakres działania kotrimoksazolu

Spektum działania szerokie - działa na bakterie Gram-dodatnie (paciorkowce, gronkowce) i Gram-ujemne (rodzina Enterobacteriaceae) oraz na niektóre pierwotniaki (Toxoplasma gondi, Pneumocystis carini). Nie działa na prątki, grzyby i wirusy.

Farmakokinetyka kotrimoksazolu

• łatwo wchłaniany z przewodu pokarmowego - w ok 90%

• C_max osiąga po 2-4 godz

• Łatwo przenika do tkanek; największe stężenie osiąga w płucach i nerkach

• Wydalany z moczem w większości w postaci niezmienionej

Zastosowanie kotrimoksazolu:

Jest stosowany w zakażeniach układu moczowego, gruczołu krokowego, układu oddechowego, układu pokarmowego i układu rozrodczego.

3. Sulfonamidy o przedłużonym (długim) czasie działania - okres półtrwania 16-60 godz.

Są to leki szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego, natomiast wolno wydalane. Większość z nich wiąże się silnie z albuminami krwi.

• Sulfametoksypirazyna (Sulfalen)

• Sulfafenazol (Orisul)

• Sulfadimetoksyna (Madroxin)

• Sulfaproksylina

• Sulfametoksydiazyna (Bayrena, Durenat)

Uważane są za leki przestarzałe, których nie należy stosować ani zalecać - chyba, że istnieje ku temu bezwględne wskazanie

4. Sulfonamidy o bardzo długim czasie działania - okres półtrwania > 60 godz.

• Sulfadoksyna (Fenasil) - okres półtrwania wynosi 120 godz. ! dlatego podawana jest 1 raz w tygodniu. Stosowana najczęściej w połączeniu z pirymetaminą w leczeniu malarii opornej na inne leki lub w innych inwazjach pierwotniaczych.

II. Sulfonamidy słabo wchłaniające się z przewodu pokarmowego (wchłaniają się w nieistotnym stopniu, tj. osiągają stężeń terapeutycznych we krwi)

Są przeznaczone do stosowania per os, wywierają działanie przeciwbakteryjne tylko na terenie przewodu pokarmowego.

• Ftalilosulfatiazol

• Sukcynylosulfatiazol

Ich aktywność przeciwbakteryjna jest wynikiem powolnego uwalniania sulfatiazolu w jelicie. Dawniej były stosowane w terapii zakażeń układu pokarmowego, szczególnie w leczeniu czerwonki. Obecnie nie są stosowane

• Sulfaguanidyna [tabl] - ma słabe działanie przeciwbakteryjne; rzadko stosowana w infekcjach przewodu pokarmowego

• Sulfasalazyna (Salazopiryn [tabl.]) - oprócz efektu przeciwbakteryjnego wywiera działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne. Stosowana jest we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego a ze względu na swoje immunosupresyjne i przeciwzapalne działanie również jest używana w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów [immunosupresyjne działanie być może też ma znaczenie w odniesieniu do wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ponieważ wielu uważa, że ta choroba ma przyczynę w autoagresji].

III. Sulfonamidy do stosowania miejscowego

• Sulfacetamid (Sulfacetamidum, Sulfacetamidum 10% H-EC [gutt.])

• Sulfadicramid (Irgamid [ung.])

Są skutecznie wypierane z lecznictwa przez leki nowej generacji. Stosowane czasem w zakażeniach zewnątrzgałkowych struktur oka.

• Sulfatiazol + nafazolina + chloreton - Sulfarinol {maść do nosa) - stosowana w infekcjach błony śluzowej nosa, zatok przynosowych i gardła

Działania niepożądane sulfonamidów - występują u 1-15% leczonych, należą tu:

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (brak apetytu, nudności, biegunki, bóle żołądka, wymioty, biegunki)

• odczyny alergiczne (występują często) pod postacią wysypki, świądu (uporczywe swędzenie), rumienia (na błonach śluzowych lub skórze). Pacjenci leczeni sulfonamidami nie powinni się opalać, gdyż mogą u nich wystąpić objawy uczulenia na światło - fotosensybilizacja

• objawy neurotoksyczne (rzadko występują) - zamroczenia, zespoły psychotyczne, stany depresji, zaburzenia widzenia

• hepatotoksyczność (występuje rzadko)

• hematotoksyczność - może wystąpić jako anemia aplastyczna, trombocytopenia (spadek liczby płytek krwi), agranulocytoza (spadek liczy granulocytów)

• krystalizacja sulfonamidów w moczu prowadziła dawniej do uszkodzenia nerek (nefrotoksyczność) obecnie sulfonamidy o silnym działaniu nefrotoksycznym zostały wycofane z lecznictwa. Jednak należy zwracać uwagę, aby pacjenci w trakcie kuracji sulfonamidami przyjmowali dostateczną ilość płynów (co najmniej 1l na dzień)

Interakcje

• niesterydowe leki przeciwzapalne jak indometacyna, fenylbutazon potęgują hemato-, nefro- i hepatotoksyczne działanie sulfonamidów

• alkohol wzmaga neuro-, nerfo i hepatotoksyczne działanie sulfonamidów

• sulfonamidy potęgują działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych i doustnych leków przeciwzakrzepowych (w następstwie wypierania ich z połączeń z albuminami krwi)

Przeciwwskazania

• nie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek, wątroby, z uszkodzeniami układu krwiotwórczego

• nie stosować u ciężarnych i karmiących piersią

2. Pochodne nitrofuranu

Leki te są produktami kondensacji 5-nitrofurfuralu z pochodnymi hydrazyny

Mechanizm działania: pochodne nitrofuranu ulegają redukcji wewnątrz komórki bakteryjnej w wyniku czego powstają cytotoksyczne metabolity, które uszkadzają nić DNA.

Zakres działania: dość szeroki; działają na przede wszystkim bakterie Gram-ujemne (e. coli, salmonella, shigella, klebsiella) i niektóre Gram-dodatnie (gronkowce, paciorkowce). Są też aktywne wobec niektórych pierwotniaków wywołujących zapalenia przewodu pokarmowego m.in. Giardia intestinalis.

1. Pochodne nitrofuranu wchłaniające się z przewodu pokarmowego

• Furagina (Furaginum, Furagin [tabl.]), znana też jako furazydyna

• Nitrofurantoina (Nitrofurantoina, Nifuratio retard [tabl.], Siraliden [susp.])

Farmakokinetyka:

• po podaniu per os wchłaniają się szybko i prawie całkowicie z p. pok.

• ze względu na szybką eliminację nie osiągają stężeń terapeutycznych w żadnych tkankach !

• stężenia terapeutyczne osiągają tylko w moczu !

Zastosowanie kliniczne

Stosowane tylko w zakażeniach układu moczowego: Ostre i przewlekłe zapalenia dolnych dróg moczowych. Zapobieganie nawrotom zapalenia dróg moczowych.

Działania niepożądane - furagina rzadziej wywołuje działania niepożądane w porównaniu do nitrofurantoiny

• nudności, wymioty (występują u kilkudziesięciu % przyjmujących nitrofurantoinę)

• skórne reakcje alergiczne (wysypka, świąd, pokrzywka)

• nitrofurantoina może powodować objawy charakterystyczne dla zapalenia płuc (tzw. pneumonia nitrofurantoinowa - kaszel, duszność, gorączka, dreszcze, ból w klatce piersiowej

Przeciwwskazania

Nie stosować u ciężarnych i karmiących piersią.

2. Pochodne nitrofuranu nie wchłaniające się z przewodu pokarmowego

• Furazolidon (Furazolidon tabl., susp.])

• Nifuroksazyd (Nifuroksazyd, Ercefuryl [tabl., susp.])

Stosowane są per os w terapii zakażeń bakteryjnych przewodu pokarmowego (wywierają działanie przeciwbakteryjne tylko na terenie przewodu pokarmowego). Ponadto używane są w leczeniu lambliozy (giardiozy) - zapalenie przewodu pokarmowego w wyniku inwazji pierwotniaka Lamblia (Giardia) intestinalis.

Interakcje

Furazolidon jest inhibitorem monoaminooksydazy (MAO) (enzym ten rozkłada w organizmie aminy katecholowe jak np. adrenalina, noradrenalina, więc jego zahamowanie prowadzi do gromadzenia się tych substancji !), więc w czasie terapii tym lekiem nie należy:

• stosować innych inhibitorów MAO

• leków przeciwdepresyjnych

• stosować leków pobudzających układ sympatyczny czyli sympatykomimetyków

• spożywać pokarmów bogatych w tyraminę (ponieważ z niej powstają aminy katecholowe) m.in. takich jak: sery dojrzewające, piwo, pokarmy poddane fermentacji, wino czerwone

Furazolidon może powodować reakcję disulfiramową - w trakcie leczenie nie można pić alkoholu !

(zatrzymuje on przemianę aldehydu octowego [powstającego z alkoholu] w kwas octowy prowadząc do zatrucia organizmu → tzw. reakcja disulfiramowa).

Pochodne nitrofuranów nie powinny być stosowane u osób z niewydolnością nerek (dotyczy to też furazolidonu i nifuroksazydu gdyż co prawda słabo, ale w pewnym stopniu wchłaniają się z p.pok.) gdyż istnieje ryzyko kumulacji w organizmie i w związku z tym znacznej toksyczności tych leków.

3.Pochodne nitrofuranów do stosowania zewnętrznego

• Nitrofural znany też jako nitrofurazon (Nitrofurazon [maść, puder])

Lek jest stosowany miejscowo w maściach, kremach, w leczeniu zakażeń skóry, ucha zewnętrznego a także w postaci tabletek do odkażania jamy ustnej.

III. Pochodne nitroimidazoli

Metronidazol

• Metronidazol (Metronidazol [krem, żel, czopki, tabletki, tabletki dopochwowe], Grinazole [pasta stomatol.], Metronidazol 0,5% [roztwór do wstrzyk.]

• Tynidazol (Tynidazol [tabl.])

• Ornidazol (Tiberal [amp., tabl])

Mechanizm działania: pochodne nitroimidazoli są redukowane w komórkach drobnoustrojów do cytotoksycznych metabolitów, które uszkadzają DNA tych komórek.

Zakres działania:

• aktywne przede wszystkim wobec beztlenowców ! - zarówno wobec Gram-ujemnych bakterii beztlenowych (Bacteroides, Fusobacterium, Helicobacter pylori) jak i wobec Gram-dodatnich bakterii beztlenowych (Clostridium). Oporność na te leki występuje rzadko za wyjątkiem Helicobacter pylori (bakteria ta dość łatwo nabywa odporność na te leki)

• aktywne wobec niektórych pierwotniaków: Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica (wywołuje czerwonkę pełzakową), Trichomonas vaginalis (rzęsistek pochwowy - wywołuje rzęsistkowicę)

Farmakokinetyka

• dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego - w ok. 80%; podawane są też pozajelitowo - i.v.

• słabo wiążą się białkami krwi i doskonale (szczególnie metronidazol) penetrują do tkanek →

• stężenia terapeutyczne są osiągane w płucach, wątrobie, nerkach, drogach żółciowych, jamie otrzewnowej i opłucnowej, płynie mózgowo-rdzeniowym, ropniach mózgu !,skórze

• wydalany z moczem (głównie w postaci nieczynnej) i żółcią

Zastosowanie kliniczne

• jeden z podstawowych leków do terapii zakażeń beztlenowcami - doskonała penetracja do wszystkich tkanek (łącznie z ośrodkowym układem nerwowym) połączona z aktywnością bakteriobójczą sprawia, że metronidazol jest bardzo użyteczny w leczeniu poważnych zakażeń wywoływanych przez bakterie beztlenowe, takich jak: ropnie mózgu, zakażenia skóry i tkanek miękkich, zakażenia kości i stawów, a nawet zapalenie wsierdzia.

• duże znaczenie w stomatologii - terapia zapalenia przyzębia, wrzodziejącego zapalenia dziąseł (stosowany miejscowo i/lub ogólnie)

• często stosowany profilaktycznie przed zabiegami chirurgicznymi w obrębie jamy brzusznej i jamy miednicznej (zabiegi ginekologiczne) (żeby uniknąć powikłań pozabiegowych w postaci tzw. zakażeń „brzusznych”)

• w terapii inwazji pierwotniakowych takich jak giardioza, czerwonka pełzakowa

• metronidazol może być stosowany w rzekomobłoniastym zapaleniu jelita grubego (ponieważ wykazuje dużą aktywność wobec Clostridium difficile)

• metronidazol jest składnikiem wielu schematów skojarzonego leczenia przeciwbakteryjnego choroby wrzodowej u chorych, u których stwierdzono zakażenie Helicobacter pylori

• dopochwowo stosowany w terapii rzęsistkowicy

Działania niepożądane

• nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka lub zaparcia oraz utrata apetytu

• bóle i zawroty głowy

• suchość w jamie ustnej, metaliczny smak w ustach

• ciemniejsza barwa moczu

• przy długotrwałym przyjmowaniu obserwowano działanie neurotoksyczne objawiające się przejściową utratą przytomności, napadami padaczkowymi

• powodują reakcję disulfiramową - w trakcie kuracji bezwględny zakaz spożywania alkoholu !

• u zwierząt wykazano słabe działanie rakotwórcze; u ludzi jak na razie nie zaobserwowano tego

Przeciwwskazania

Nie stosować u ciężarnych i karmiących piersi

3. Chinolony (4-chinolony)

Mechanizm działania:

Polega na hamowaniu gyrazy bakteryjnej, tj. enzymu odpowiedzialnego za zwijanie podwójnej nici DNA. W wyniku hamowania gyrazy przez chinolonu dochodzi do rozplecenia nici DNA i jej fragmentacji.

Zakres działania:

• chinolony I generacji są aktywne tylko wobec bakterii tlenowych Gram-ujemnych (rodzina Enterobacteriaceae)

• kolejne generacje chinolonów są aktywne również wobec bakterii tlenowych Gram-ujemnych, w tym bardzo wysoka aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa; są również aktywne wobec bakterii tlenowych Gram-dodatnich, szczególnie wobec gronkowców złocistych, natomiast paciorkowce często nie są wrażliwe na działanie II i III generacji chinolonów. Chinolony II i III generacji są aktywne też wobec wielu drobnoustrojów z rodzaju Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia

• chinolony I i II są praktycznie nieaktywne wobec beztlenowców - jest to najsłabsza strona tych leków; tylko niektóre z chinolonów III generacji są aktywne wobec beztlenowców (np. moksyfloksacyna)

Oporność - do niedawna uważano, że oporność na chinolony powstaje powoli, jednak ostatnio obserwuje się zwiększenie liczby szczepów opornych na te leki. Z tego względu nie zaleca się rutynowego stosowania tych leków.

Z punktu widzenia praktyczno-klinicznego chinolony dzieli się na trzy generacje (można się też spotkać z podziałem na cztery generacje):

Pochodne kwasu chinolonokarboksylowego, określane mianem chinolonów dzieli się na trzy generacje (niektórzy wyróżniają cztery)

Chinolony I generacji - chinolony niefluorowane

• Kwas nalidyksowy (Nevigramon [caps.])

• Kwas oksolinowy (Gramurin [caps.])

• Kwas pipemidowy (Pipram [caps.])

• Rozoksacyna

Kwas nalidyksowy

Zastosowanie kliniczne:

Chinolony I generacji są stosowane tylko w zakażeniach dróg moczowych.

Chinolony II generacji - fluorochinolony (monofluorochinolony)

Z chemicznego punktu widzenia leki te stanowią fluoropodstawione kwasów 7-piperazynylo-4-chinolono-3-karboksylowych. W odróżnieniu od chinolonów I generacji posiadają one więc w swojej budowie pierścień piperazynowy oraz atom fluoru.

• Ciprofloksacyna (Cipronex, Cipropol, Cifran -250, -500, Quintor -250 -500 [tabl.], Ciprinol [tabl., sol.], Ciprobay [sol.], Ciloxan [gutt. opht.])

• Norfloksacyna (Noroxin, Noroxine, Utinor, Nolicin, Barazan [tabl.], Chibroxin [gutt. opht.])

• Pefloksacyna (Abactal [tabl.])

• Ofloksacyna (Tarivid, Oflodinex, Zanocin [tabl.], Floxal [ung., gutt. opht.])

• Lewofloksacyna (Levaquin, Tavanic 500 [tabl.])

Wprowadzenie atomu fluoru wpłynęło na poszerzenie zakresu działania (patrz powyżej) jak również poprawiło właściwości farmakokinetyczne → znacznie lepsza penetracja tkankowa w porównaniu do I generacji.

Farmakokinetyka:

• dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego po podaniu per os

• ze względu na charakter lipofilny słabe wiązanie z białkami krwi cechują się bardzo dobrą penetracją tkankową (podobnie jak klindamycyna, cefalosporyny III generacji, metronidazol) - objętość dystrybucji ok. 1,5 l/kg; osiągają stężenia terapeutyczne: w kościach, stawach, wątrobie, nerkach, moczu, prostacie, płucach, skórze oraz w innych tkankach miękkich i jako jedne z nielicznych chemioterapeutyków w cieczy wodnistej oka.

• wydalane są z moczem i żółcią w dużej mierze w postaci nie zmienionej

Zastosowanie kliniczne:

W większości sytuacji klinicznych fluorochinolony uważane są za leki alternatywne, tj traktowane jako leki II rzutu !!! przeznaczone do stosowania wówczas gdy leki I rzutu są nieskuteczne lub z jakichś przyczyn ich zastosowanie jest niemożliwe - w zakażeniach układu oddechowego i innych zakażeniach układowych o lekkim przebiegu, nie zaleca się ich stosować jako leków I rzutu.

Stosowane są w leczeniu zakażeń: dróg oddechowych, dróg moczowych, układu pokarmowego, skóry, kości, szpiku kostnego, stawów, dróg żółciowych, dróg rodnych, wsierdzia, nerek, prostaty, ucha, nosa, gardła oraz w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Chinolony III generacji - chinolony wielofluorowane; polifluorowane; polifluorochinolony

Chinolony III generacji zawierają w swojej cząsteczce więcej niż jeden atom fluoru - wprowadzenie kolejnych atomów fluoru do cząsteczki związku zwiększa jego lipofilność, a co za tym idzie powoduje lepsze wchłanianie z przewodu pokarmowego oraz lepszą penetrację tkankową. Ponadto taka modyfikacja poszerza nieco zakres działania tych leków.

• Moksyfloksacyna (Avelox)

• Gatifloksacyna (Tequin)

• Gemifloksacyna

• Lomefloksacyna

• Fleroksacyna

• Temafloksacyna

• Grepafloksacyna

• Sparfloksacyna

Chinolony III generacji mają zbliżony zakres działania do II generacji, choć niektóre z nich są też aktywne wobec pewnych rodzajów paciorkowców i beztlenowców. Właściwości farmakokinetyczne podobne do II generacji aczkolwiek nieco lepsza biodostępność i penetracja tkankowa.

Zastosowanie kliniczne:

Są to stosunkowo nowe leki i nie weszły jeszcze do rutynowego stosowania; jeżeli są używane to w sytuacjach szczególnych, głównie do terapii zakażeń nie poddających się leczeniu innymi chemioterapeutykami choć zasadniczo ich zastosowanie kliniczne mogłoby być podobne jak chinolonów II generacji. Są to leki w większości wypadków nowo wprowadzone do lecznictwa, i dane na temat ich skuteczności i bezpieczeństwa są obecnie dość ograniczone.

Działania niepożądane

• najczęściej obserwuje się zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunkę, brak łaknienia, ból brzucha

• rzadziej występują objawy związane z pobudzeniem oun - pobudzenie, bezsenność, euforia, drgawki padaczkopodobne, omamy; pobudzenie ośrodkowe jest prawdopodobnie wynikiem antagonizmu chinolonów wobec receptora GABA-ergicznego (jest to receptor hamujący→ jego pobudzenie powoduje zahamowanie czynności neuronu, natomiast jego zablokowanie przez antagonistę wywołuje zwiększenie czynności neuronu)

• mogą wystąpić zmiany skórne: wysypki, świąd; chinolony mogą powodować fotosensybilizację

• mogą powodować pęknięcie ścięgna Achillesa, rzadziej innych ścięgien - dolegliwości ze strony ścięgien w trakcie terapii chinolonami są wskazaniem do odstawienia leku !

• chinolony powodują nieodwracalne uszkodzenie chrząstki stawowej (artropatię), kiedy są stosowane u młodych zwierząt; nie wiadomo czy takie samo działanie mogą wywierać u człowieka jednak w związku z obserwacjami poczynionymi na zwierzętach, obowiązuje zakaz stosowania tych leków u dzieci, młodzieży w okresie wzrostu, ciężarnych i karmiących piersią!!!

• wykazują pewnego stopnia hepatotoksyczność i dlatego nie powinny być stosowane u osób z niewydolnością wątroby

Interakcje

• nie należy stosować chinolonów jednocześnie (per os) ze środkami zawierającymi dwu- i trójwartościowe kationy, m.in. z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy (zawierają zwykle jony magnezu, glinu, wapnia i in.), gdyż podobnie jak tetracykliny, tworzą z tymi kationami nie wchłanialne związki chelatowe - zmniejsza się wchłanianie (biodostępność) chinolonów z p.pok.

• fluorochinolony hamują niektóre izoenzymy cytochromu P-450 - prowadzi to do zwolnienia biotransformacji metyloksantyn (np. teofiliny) i doustnych leków przeciwcukrzycowych ← nasilone działanie tych leków

• w trakcie terapii chinolonami nie powinno się przyjmować niesteroidowych leków przeciwzapalnych ! (nasilają one ośrodkowe działania niepożądane chinolonów - większe ryzyko wystąpienia drgawek itd.)

Przeciwwskazania

• ze względu na wpływ na chrząstkę stawową rosnących organizmów nie powinny być stosowane u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu (przynajmniej do 16 roku życia) oraz u cieżarnych i karmiących !!!! wyjątkiem są zakażenia bezpośrednio zagrażające życiu, gdy nie ma możliwości zastosowania innego, bezpieczniejszego leku

• nie powinny być stosowane u osób z chorobami oun, szczególne u pacjentów chorujących na padaczkę, oraz u osób z niewydolnością wątroby

Leki stosowane w leczeniu gruźlicy / Leki przeciwgruźlicze / Tuberkulostatyki

Wiadomości wprowadzające

Gruźlica łac. Tuberculosis; dawna nazwa suchoty (łac. phthisis) nie jest już używana, została ona wprowadzona przez Hipokratesa ze względu na wyniszczający ("wysuszający") przebieg choroby

Gruźlica jest chorobą zakaźną i zaraźliwą wywoływaną przez kwasooporne pałeczki gruźlicy (prątki gruźlicy) - Mycobacterium tuberculosis. Choroba ta może dotyczyć różnych narządów ale najczęściej dotyka płuca.

Szacuje się, że obecnie co trzeci mieszkaniec świata jest zakażony prątkami gruźlicy. Do zakażenia zazwyczaj dochodzi przez układ oddechowy, rzadziej innymi drogami. Źródłem zakażenia jest prątkujący chory na płucną postać gruźlicy. Stosunkowo duża ilość prątków potrzebna jest do wywołania choroby. Prątki razem z plwociną dostają się do powietrza podczas mowy czy kaszlu. Światło słoneczne zabija je w ciągu kilku minut, ale w ciemności prątki mogą przetrwać nawet kilka miesięcy. Nie wszystkie osoby, które zetknęły się z chorym prątkującym ulegają zakażeniu, makrofagi płucne dobrze sobie radzą z prątkami, które dostały się do płuc z powietrzem, tak że dopiero długotrwały i bliski kontakt z osobą chorą zwiększa istotnie ryzyko zakażenia.

Zakażenie człowieka drogą jelitową występuje bardzo rzadko. Spowodowane jest spożyciem mleka, które zawiera prątka bydlęcego Mycobacterium bovis.

Zakażenie prątkami nie jest równoznaczne z zachorowaniem na gruźlicę, dane statystyczne mówią, że spośród osób zakażonych, na gruźlicę zapada 5-10%, jednak w grupie osób zakażonych (tj. zakażenie bezobjawowe) istnieje zwiększone ryzyko rozwoju choroby w ciągu całego życia.

Prątki gruźlicy wykazują wyjątkową odporność na działanie leków przeciwbakteryjnych, m.in. wskutek tego, że mają trudno przenikliwą otoczkę tłuszczowo-woskową. W zakażonym organizmie prątki znajdują się w odizolowanych w pewnym stopniu od reszty organizmu ogniskach gruźliczych - w tzw. gruzełkach gruźliczych. Budowa tych gruzełków oraz brak naczyń krwionośnych w ich obrębie utrudniają przenikanie leków do ich wnętrza. Leki przeciwgruźlicze działają najskuteczniej na prątki zewnątrzkomórkowo obecne w płynach ustrojowych, będące w okresie intensywnego wzrostu i podziału. Słabiej działają na prątki zlokalizowane wewnątrzkomórkowo (np. w makrofagach) bądź zlokalizowane w obrębie wyżej wzmiankowanych gruzełków.

Większość leków przeciwgruźliczych działa na prątki gruźlicy bakteriostatycznie - dlatego nazwano je lekami tuberkulostatycznymi lub tuberkulostatykami - tym niemniej niektóre leki również działają na prątki bakteriobójczo (często efekt bakteriobójczy bądź bakteriostatyczny jest zależny po prostu od dawki). Leki przeciwgruźlicze nie niszczą wszystkich prątków w zakażonym organizmie - podstawowym czynnikiem leczniczym są siły odpornościowe. Leki te są jedną z licznych (chociaż najistotniejszą) form leczenia poza leczeniem klimatycznym, właściwym odżywianiem, wypoczynkiem i oszczędzającym trybem życia, jak również w koniecznych przypadkach - leczeniem operacyjnym.

Zasady leczenia gruźlicy

Podstawowe zasady leczenia gruźlicy to systematyczność, odpowiedni czas trwania kuracji oraz stosowanie terapii skojarzonej. Minimalny czas leczenia to 6 miesięcy, przy czym leczenie gruźlicy opon mózgowo-rdzeniowych, mózgu oraz kości trwa z reguły dłużej, nawet do 12 miesięcy.

Podstawą farmakoterapii gruźlicy jest leczenie skojarzone, tzn. polegające na równoczesnym stosowaniu kilku leków przeciwgruźliczych. W ten sposób zwiększa się skuteczność lecznicza tuberkulostatyków a ponadto zmniejsza się niebezpieczeństwo powstawania oporności prątków na te leki. Jest to o tyle ważne, że zasadniczym problemem chemioterapii gruźlicy jest łatwość wytwarzania się lekooporności prątków. Częstość występowania oporności jest różna dla różnych leków. Najczęściej stwierdza się oporność prątków na streptomycynę i etambutol, stąd w polecanych zestawach leczniczych stosuje się te leki zamiennie. Najrzadziej występuje oporność prątków na ryfampicynę.

Leczenie przeprowadzane jest w dwóch fazach:

1. Przez pierwsze 2-3 miesiące prowadzone jest leczenie intensywne, mające na celu zahamowanie mnożenia się oraz zabicie szybko namnażających się prątków. W pierwszej fazie stosuje się równocześnie cztery leki przeciwgruźlicze, najczęściej: ryfampicyna + izoniazyd + pirazynamid + etmabutol (lub zamiennie z nim streptomycyna)

2. Druga faza to leczenie podtrzymujące, które ma na celu podtrzymanie wyników terapii oraz zapobieganie nawrotom choroby, w tej fazie leczenia stosuje się dwa leki, najczęściej jest to ryfampicyna i izoniazyd.

Ten typ leczenia skuteczny i stosunkowo dobrze tolerowany przez pacjentów zalecany jest obecnie przez Światową Organizację Zdrowia jako leczenie standardowe. Dla kobiet w ciąży Światowa Organizacja Zdrowia zaleca leczenie standardowe (czyli ryfampicyna + izoniazyd + pirazynamid + etmabutol) ale nigdy ze streptomycyną z uwagi na jej działanie ototoksyczne.

Leki przeciwgruźlicze stosuje się w jednorazowej dawce dziennej - rano w czasie śniadania, jedynie ryfampicyna powinna być stosowana na czczo.

Charakterystyka poszczególnych substancji czynnych

Z klinicznego punktu widzenia leki przeciwgruźlicze dzielimy na:

• Leki podstawowe: izoniazyd, ryfampicyna, pirazynamid, etambutol, streptomycyna

• Leki pomocnicze: cykloseryna, etionamid, kapreomycyna, kanamycyna, wiomycyna, PAS

I . Leki podstawowe

Izoniazyd (INH) (Isoniazidum [tabl.], Isozid [tabl., fiol.])

• działa bakteriostatycznie a w większych dawkach bakteriobójczo poprzez uszkodzenie ściany komórkowej

• działa na wszystkie rodzaje prątków - zarówno na zlokalizowane zewnątrzkomórkowo jak i wewnątrzkomórkowo, w tym też na prątki w obrębie gruzełków gruźliczych

• wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, dobrze penetruje tkanki, stężenia terapeutyczne osiąga w płynie mózgowo-rdzeniowym, z tego względu stosowany jest w gruźliczym zapaleniu opon mózgowych i mózgu

Działania niepożądane izoniazydu to zapalenie nerwów obwodowych na skutek zaburzeń w przemianach witaminy B₆ - występuje najczęściej u pacjentów niedożywionych, chorych na cukrzycę, a także u alkoholików. Rzadziej występują objawy ze strony oun, jak bóle głowy, bezsenność, drżenia mięśniowe. Izoniazyd może wykazywać działanie hepatotoksyczne i mielotoksyczne (uszkodzenie szpiku → agranulocytoza). Lek ten obniża próg drgawkowy, co jest szczególnie ważne u pacjentów chorych na padaczkę (zwiększone ryzyko napadów padaczkowych)

Ryfampicyna (RMP) (Rifampicina [caps.]; Rifamazid, prep. złożon. ryfampicyna + izoniazyd [caps.])

• działa bakteriobójczo na bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, a mechanizm działania to hamowanie syntezy kwasów nukleinowych - stosuje się ją jednak głównie w terapii gruźlicy, w której okazała się jednym z najskuteczniejszych leków

• podobnie jak izoniazyd działa na wszystkie rodzaje prątków

• wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego ale tylko po podaniu na czczo

• dobrze przenika do większości tkanek; pokonuje barierę krew / płyn mózgowo-rdzeniowy i osiąga w tym płynie stężenia terapeutyczne o ile oun jest objęty zakażeniem gruźliczym - stąd jest stosowana w gruźlicy oun (proces zapalny towarzyszący gruźliczemu zakażeniu oun upośledza barierę krew / płyn mózgowo-rdzeniowy co ułatwia przenikanie przez nią ryfampicyny; jeżeli oun nie jest objęty stanem zapalnym w zasadzie nie osiąga ona stężeń terapeutycznych w płynie mózgowo-rdzeniowym)

Działania niepożądane ryfampicyny:

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunki)

• wysypki skórne

• hepatotoksyczność

• trombocytopenia; zwiększone ryzyko krwawień (skaza krwotoczna)

• w czasie leczenia mocz, łzy, pot, ślina, mogą zabarwiać się na kolor różowo-pomarańczowy

Pirazynamid (Pirazinamid [tabl.])

• lek ten najlepiej działa tuberkulostatycznie na prątki znajdujące się w środowisku kwaśnym (odczyn kwaśny występuje w tkankach objętych zapaleniem lub martwicą), a więc na prątki obecne w tkankach, które uległy martwicy (gruźlicy towarzyszy tzw. martwica serowata), działa także na prątki obecne w makrofagach

• łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, dobrze penetruje tkanki, osiąga stężenia terapeutyczne w płynie mózgowo-rdzeniowym

Działania niepożądane - piryzynamid jest lekiem o dużej toksyczności:

• działa przede wszystkim silnie hepatotoksycznie, powodując uszkodzenie wątroby z żółtaczką - dlatego lek ten nie może być stosowany u pacjentów z uszkodzeniem czy niewydolnością wątroby

• w czasie terapii tym lekiem mogą wystąpić bóle stawowe co jest związane ze zwiększeniem poziomu kwasu moczowego we krwi - u pacjentów z dną stawową nasila objawy tej choroby

• skórne reakcje uczuleniowe (wysypka); światłowstręt

• objawy ze strony przewodu pokarmowego

Etambutol (Ethambutol [caps.])

• działa na prątki będące w fazie wzrostu i podziału, wykazuje działanie tuberkulostatyczne

• łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego; nie przenika do oun

• stosowany z innymi lekami zapobiega powstawaniu oporności prątków

Działania niepożądane - jest lekiem toksycznym, może powodować:

• zapalenie nerwu wzrokowego - upośledzenie ostrości widzenia i rozpoznawania barw występuje u ok. 60% leczonych, ale zmiany te cofają się zazwyczaj po odstawieniu leku; tym niemniej nie powinien być stosowany u chorych z zaburzeniami widzenia

• zaburzenia czynności oun - dezorientacja, bóle i zawroty głowy

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Chorym przyjmującym ten lek nie wolno prowadzić pojazdów mechanicznych !

Streptomycyna (Streptomycinum [fiol.])

Charakterystyka farmakologiczna - patrz: antybiotyki aminoglikozydowe

Działa na prątki znajdujące się w fazie wzrostu; nie działa na formy spoczynkowe.

II. Leki pomocnicze

Wyjątkowo w przypadku nieskuteczności lub nietolerancji leków podstawowych do leczenia mogą być włączone leki pomocnicze, są one zazwyczaj bardzo toksyczne i gorzej tolerowane przez pacjentów. Leków pomocniczych nie należy nigdy stosować u kobiet w ciąży.

Cykloseryna (CS) (Seromycin [tabl.])

Wskazaniem do jej stosowania jest gruźlica oporna na inne leki. Cykloseryna należy do leków bardzo toksycznych, działa:

• neurotoksycznie - wywołuje zawroty głowy, bezsenność, sen letargiczny, może wywoływać ponadto drgawki i stany psychotyczne = psychozy (omamy, urojenia, złudzenia itd)

• hepatotoksycznie

• nefrotoksycznie

• z alkoholem daje reakcję disulfiramową

Etionamid (Trecator [tabl.])

Działa bakteriostatycznie, przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. W czasie stosowania tego leku mogą wystąpić działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunki), ze strony oun - bezsenność, stany psychotyczne. Lek działa także hepatotoksycznie oraz może wywoływać reakcje uczuleniowe.

Kapreomycyna (KM) (Capastat [fiol.])

Wiomycyna (VW)

Stosowane są przypadku nieskuteczności innych leków przeciwprątkowych. Działają hepatotoksycznie i nefrotoksycznie oraz uszkadzają narząd słuchu.

Kwas p-aminosalicylowy (PAS) (PAS-Natrium) - ze względu na ograniczoną skuteczność jest obecnie rzadko stosowany.

Leki przeciwgrzybicze

Grzybice, mikozy - grupa wysoce zaraźliwych chorób zakaźnych ludzi i zwierząt. Czynnikiem sprawczym są grzyby niedoskonałe, żywiące się strukturami skeratynizowanymi (naskórkiem, włosami, paznokciami). Stad też aby móc rozpoznać grzybicę skóry niezbędne są: badanie mykologiczne bezpośrednie i hodowla. Najpowszechniejsza - grzybica stóp: 15 - 30%, a wśród np. sportowców i górników: 70%.

I. Grzybice skóry - dermatomikozy

1. Grzybica skóry głowy

2. Grzybica skóry gładkiej (m.in. pachwin)

3. Grzybica paznokci

4. Grzybica stóp, tzw. stopa atlety, sportowca

W zasadzie każda z tych grzybic może być powierzchowna (występuje częściej) lub głęboka (występuje rzadziej) gdy zakażenie dotknęło głębokich warstw skóry właściwej

II. Grzybice błon śluzowych - dotyczy to pochwy, sromu, jamy ustnej, jam nosowych, spojówek

III. Grzybice narządowe lub zwane układowymi - wtedy gdy zakażenie grzybicze dotyka jeden lub kilka narządów wewnętrznych lub nawet jakiś cały układ np. oddechowy. Spośród grzybic układowych najczęściej występuje grzybica płuc.

Grzybice układowe mogą przebiegać:

• z fungemią

• bez fungemii

Fungemia - zakażenie krwi grzybami chorobotwórczymi - stan analogiczny do posocznicy

Łupież - jest to drobnopłatkowe złuszczanie się skóry gładkiej lub skóry owłosionej głowy z mniej (łupież zwykły) lub bardziej (łupież tłusty) nasilonym łojotokiem. Nie jest poznana precyzyjna przyczyna łupieżu ale wiadomo, że w jego etiopatogenezie odgrywać może rolę szereg czynników jak np. zaburzenia hormonalne, alergia pokarmowa lub inna, niewłaściwe odżywianie, czynniki dziedziczne. Większość autorytetów zgadza się, że łupież nawet w najłagodniejszej formie jest schorzeniem dermatologicznym związanym z grzybem Pityrosporum ovale (inna nazwa Malassezia furfur). Grzyb ten wymaga to swojego rozwoju lipidów, co tłumaczy jego nasilony wzrost przy łojotoku. Tak więc wydaje się, że grzyb ten odgrywa rolę w powstawaniu łupieżu jednak nie jest on bezpośrednim czynnikiem wywołującym tą chorobę, ale „włącza” się dopiero w pewnym jej etapie powstawania i ją pogłębia → łojotok skóry głowy jako np. objaw jej alergicznego zapalenia tworzy korzystne warunki do namnażania Pityrosporum ovale ze względu na jego lipolubność.

Grzyby odpowiedzialne za występowanie grzybic możemy podzielić na trzy grupy:

1. Dermatofity - grzyby, które mają powinowactwo do keratyny zawartej w naskórku, włosach i paznokciach - wywołują więc grzybicę skóry, naskórka i jego wytworów czyli włosów i paznokci. Nie powodują grzybic błon śluzowych ani grzybic narządowych. Należą tu grzyby z rodzaju Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton.

2. Drożdżaki = grzyby drożdżopodobne wywołują odmianę grzybic jaką jest drożdżyca (określenie grzybicą drożdżycy jest więc prawidłowe, ponieważ jest to tylko jej odmiana a nie jakiś odrębny typ chorób). W naszych warunkach drożdżyce najczęściej są wywoływane przez drożdżaki z rodzaju Candida a chorobę wywołaną przez nie nazywa się kandydozą. Drożdżaki atakują błony śluzowe ale również skórę (szczególnie przestrzeni międzypalcowych) a ponadto płytki i wały paznokciowe. Rzadko powodują drożdżyce układowe.

3. Grzyby pleśniowe np. Aspergillus - wywołują zakażenia układu oddechowego. Mogą wywoływać też zakażenia skóry ale zdarza się to sporadycznie.

W leczeniu zakażeń grzybiczych stosuje się leczenie miejscowe i ogólne z użyciem antybiotyków przeciwgrzybiczych oraz syntetycznych leków przeciwgrzybiczych.

• leczenie miejscowe jest zazwyczaj wystarczające w leczeniu pojedynczych ognisk grzybicy skóry, w grzybicy stóp, pachwin oraz w zakażeniach drożdżakowatych jamy ustnej

• leczenie ogólne stosowane jest z wyboru w leczeniu grzybic układowych, a także w tych przypadkach, gdy leki stosowane miejscowo nie penetrują w wystarczającym stopniu do ognisk chorobowych np. w grzybicy paznokci czy grzybicy skóry owłosionej głowy. Ponadto leczenie ogólne stosuje się w przypadku rozległych powierzchniowych zmian grzybiczych z odczynem zapalnym, zwłaszcza gdy dotyczą one miejsc trudno dostępnych, pacjentowi niejednokrotnie łatwiej jest połknąć tabletkę niż smarować kremem zmienioną powierzchnię skóry.

Leczenie grzybic jest długotrwałe dlatego przed rozpoczęciem leczenia ogólnego należy wykonać badanie morfologiczne krwi oraz badanie biochemiczne krwi w celu określenia stanu czynnościowego wątroby (Aspat, Alat) i nerek (mocznik, kreatynina) a w przypadku kobiet testy ciążowe → wynika to z dużej toksyczności ogólnie stosowanych leków przeciwgrzybiczych.

W przypadku grzybicy skóry leczenie trwa przeciętnie od 2-8 tygodni, leczenie grzybicy paznokci rąk od 4-6 miesięcy, a paznokci stóp może trwać do kilku lat.

Sytuacje w których zachodzi zwiększone ryzyko wystąpienia zakażenia grzybiczego

• pacjenci przyjmujący (szczególnie długotrwale) antybiotyki o szerokim zakresie działania (→ kuracja antybiotykowa → niszczenie saprofitycznej flory bakteryjnej → dysbakterioza → w miejscu zniszczonych saprofitów powstaje wolna nisza która może być zasiedlana [zakażana] grzybami, drożdżakami → grzybica)

• pacjenci których siły odpornościowe zostały obniżone na skutek długotrwałego [czyli pacjenci w stanie immunosupresji] leczenia glikokortykosteroidami, cytostatykami, pacjenci zakażeni wirusem niedoboru immunologicznego (HIV)

• ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia grzybicy należy liczyć się u pacjentów, którzy ulegli rozległym oparzeniom

I. Antybiotyki przeciwgrzybicze

Antybiotyki spiranowe:

Gryzeofulwina (Gricin, Fulvicin [tabl., caps.]

Mechanizm i zakres działania oraz właściwości farmakokinetyczne: jest antybiotykiem fungistatycznym (“grzybostatycznym”) o wąskim zakresie działania. Hamuje syntezę chityny, głównego składnika ściany komórkowej, a także syntezę kwasów nukleinowych. Skuteczna jest w grzybicach wywołanych przez dermatofity - należą to grzyby z rodzaju: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton.

Gryzeofulwina dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, a mleko i pokarmy bogate w tłuszcze zwiększają jej wchłanianie. W warstwie rogowej naskórka pojawia się po 4 godz. po podaniu per os, a okres jej półtrwania wynosi 20 godz.

Zastosowanie kliniczne:

Stosowana szczególnie w grzybicy skóry owłosionej głowy, ale także w grzybicach skóry gładkiej i grzybicy paznokci.

Działania niepożądane: w czasie leczenie mogą/może wystąpić

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego - wymioty, nudności, bóle brzucha, biegunki

• zaburzenia spermatogenezy

• nadwrażliwość na światło (fotosensybilizacja)

• hepatotoksyczność i nefrotoksyczność

Interakcje:

• gryzeofulwina osłabia działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (wzrasta u tych pacjentów więc ryzyko zakrzepów) i środków antykoncepcyjnych

• nasila działanie alkoholu

• barbiturany z kolei zmniejszają jej aktywność przeciwgrzybiczną

Antybiotyki polienowe

Praktyczne znaczenie w zwalczaniu infekcji grzybiczych znalazły trzy antybiotyki polienowe: nystatyna, natamycyna i amfoterycyna B. Antybiotyki polienowe, zwane inaczej makrolidami polienowymi, są zbudowane z makrocyklicznego pierścienia laktonowego, zawierającego w cząsteczce 4-7 sprzężonych wiązań podwójnych. W zależności od liczby tych wiązań rozróżnia się antybiotyki tetraenowe (nystatyna, natamycyna), pentaenowe (fungichromina), heksaenowe (kryptocydyna) oraz heptaenowe (amfoterycyna B). Pierścień laktonowy pełniący rolę aglikonu jest połączony glikozydowo z aminosacharydem, najczęściej mikozaminą. Z uwagi na swą budowę antybiotyki polienowe są bardzo wrażliwe na światło, a także ulegają utlenianiu. (wzór nie obowiązuje na kolokwium).

Nystatyna (Mycostatin, Nystatinum [drag., susp. pro iniect., tabl. vag., zasypka])

Mechanizmie działania jak amfoterycyna B.

Stosowana jest wyłącznie miejscowo, głównie w zakażeniach drożdżakowatych: jamy ustnej, gardła, przewodu pokarmowego (nie wchłania się z przewodu pokarmowego), a także w kandydiozie pochwy i warg sromowych. Nie wchłania się z powierzchni skóry i błon śluzowych. Działania niepożądane nystatyny to zaburzenia żołądkowo jelitowe oraz reakcje alergiczne.

Natamycyna (Pimafucin [drag., gutt. ophth., glob. vag., cr], Pimafucort = natamycyna + neomycyna + hydrokortyzon [ung., cr. lotio)

Mechanizmie działania jak amfoterycyna B. Nie wchłania się z powierzchni skóry, błon śluzowych, w tym przewodu pokarmowego. Stosowana jest wyłącznie miejscowo w:

• zakażeniach grzybiczych skóry wywołanych przez dermatofity

• zakażeniach jamy ustnej, przewodu pokarmowego i pochwy wywołanych przez drożdżaki

• natamycyna działa także na niektóre pierwotniaki, w tym na lamblie oraz rzęsistka pochwowego i jelitowego

Natamycyna jest lekiem o małej toksyczności i może być stosowana u ciężarnych. Po doustnym stosowaniu (w terapii grzybic przewodu pokarmowego) mogą wystąpić nudności, biegunki, wymioty.

Amfoterycyna B (Fungizon [fiol., tabl., susp., cr.])

Mechanizm i zakres działania oraz właściwości farmakokinetyczne: jest to antybiotyk polienowy a jego mechanizm polega na wiązaniu się z ergosterolami błony komórkowej grzyba, co prowadzi do zwiększenia przepuszczalności błony dla jonów potasowych oraz aminokwasów, a efektem tego działania jest zaburzenie procesów metabolicznych komórki grzyba, prowadzące do jej śmierci.

Amfoterycyna jest aktywna w stosunku do drożdżaków z rodzaju Candida, grzybów pleśniakowych z rodzajów z rodzaju Aspergillus, a także grzybów dimorficznych z rodzaju Blastomyces, Histoplasama i Coccidioides.

Amfoterycyna praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego (stosowana jest tylko doustnie w przypadku grzybic przewodu pokarmowego). Słabo przenika do tkanek i płynu mózgowo-rdzeniowego.

Zastosowanie kliniczne:

Stosowana jest w leczeniu ciężkich grzybic układowych (narządowych). W grzybicy płuc i w fungemiach stosowana jest łącznie z flucytozyną. W zakażeniach opon mózgowych wywołanych przez Coccidioides stosowana jest dordzeniowo (podawana bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego). Per os podawana jest tylko w grzybicach przewodu pokarmowego.

Działania niepożądane - jest to lek o dużej toksyczności jeżeli jest podawany ogólnie →

• reakcje uczuleniowe

• hipertermia → nadmierny wzrost temperatury ciała

• hematotoksyczność - leukopenia, trombocytopenia

• hepatotoksyczność i nefrotoksyczność

• inne: bóle głowy, bóle pleców, dreszcze, omdlenia, wymioty, napady drgawek, szum w uszach

Przeciwwskazaniem do stosowania jest niewydolność wątroby i nerek, ciąża.

II. Syntetyczne leki przeciwgrzybicze

Jest to liczna i zróżnicowana grupa leków wprowadzona do lecznictwa w latach 80-tych XX wieku. Klasyfikacja tych leków opiera się na ich budowie chemicznej:

1. Pochodne fluoropirydyny

Przedstawicielem pochodnych fluoropirydyny jest Flucytozyna (Ancotil, Ancoban [tabl., fiol.]).

Mechanizm i zakres działania i właściwości farmakokinetyczne:

Flucytozyna jest antymetabolitem zasad pirymidynowych przez co hamuje enzym syntetazę tymidynową zaburzając tym samym syntezę DNA w komórkach grzybów. Flucytozyna jest najbardziej aktywna w stosunku do drożdżaków, skuteczna także w zakażeniach kropidlakowych i kryptokokozie.

Łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, okres półtrwania 3-6 godz., łatwo przenika do tkanek, bardzo dobrze do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wydalana jest z moczem w formie niezmetabolizowanej, aktywnej farmakologiczne (dlatego stosowana w terapii grzybic układu moczowego !).

Zastosowanie kliniczne:

Stosowana w grzybicach układowych, m.in. w grzybicy nerek, dróg moczowych, wsierdzia, opon mózgowo-rdzeniowych. W ciężkich postaciach kandydiozy (zakażenia wywołane drożdżaki z rodzaju Candida) oraz kryptokokozy stosowana jest łącznie z amfoteryzyną B.

Działania niepożądane:

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunki

• w czasie długotrwałego stosowania, zwłaszcza w skojarzeniu z amfoterycyną może dojść do upośledzenia czynności szpiku kostnego (hematotoksyczność - mielotoksyczność), nawet łącznie z anemią aplastyczną

• może wystąpić hepatotoksyczność i nefrotoksyczność

Przeciwwskazaniem do stosowanie jest ciąża, okres karmienia piersią.

Flucytozyny nie można mieszać z innymi lekami w strzykawce !

2. Pochodne imidazolu - zawierają w swojej budowie pierścień imidazowlowy.

Mechanizm działania pochodnych imidazolu polega na hamowaniu biosyntezy ergosterolu, niezbędnego składnika błony komórkowej grzybów. Zaburzają one również syntezę triglicerydów, fosfolipidów, co prowadzi do zwiększenia przepuszczalności ściany grzybni i w rezultacie do śmierci komórki.

Klotrimazol (Clotrimazolum, Canesten [tabl. vag., 1% płyn, puder, cr.])

Zakres działania: Klotrimazol działa na:

• dermatofity z rodzaju: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton

• drożdżaki z rodzaju Candida

• grzyby dimorficzne z rodzaju Coccidoides, Histoplasma

• wykazuje też działanie przeciwrzęsistkowe

Zastosowanie kliniczne:

Klotrimazol stosowany jest wyłącznie miejscowo - w leczeniu grzybiczych i drożdżakowatych zakażeń skóry oraz błon śluzowych jamy ustnej i pochwy. Stosowany na skórę łatwo przenika do głębszych warstw skóry właściwej.

Ekonazol (Ecostatin, Pevaryl [glob. vag., lotio., 1% sol, puder w aerozolu, krem na skórę, krem dopochwowy])

Zakres działania: ekonazol działa na:

• dermatofity z rodzaju: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton

• drożdżaki z rodzaju Candida

• grzyby dimorficzne z rodzaju Coccidoides, Histoplasma

Wykazuje też działanie przeciwbakteryjne wobec:

• ziarenkowców G (+) - paciorkowce, gronkowce

• promieniowców

Zastosowanie kliniczne: Stosowany jest wyłącznie miejscowo w leczeniu:

• grzybic skóry np. stóp, rąk, pachwin, skóry owłosionej i nieowłosionej - przenika bardzo dobrze do głębszych warstw naskórka i skóry, osiągając wysokie stężenia w warstwie zrogowaciałej

• grzybicy pochwy, sromu, odbytu spowodowana drożdżakami

• łupieżu

• z uwagi na jego działanie przeciwbakteryjne może być stosowany w leczeniu zakażeń mieszanych: grzybiczych powikłanych bakteriami wrażliwym na działanie ekonazolu

Ketokonazol (Ketozol [tabl.], Nizoral [glob. vag., tabl., susp. ad us. intern.])

Zakres działania: Ketokonazol działa na:

• dermatofity z rodzaju: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton

• drożdżaki z rodzaju Candida

• grzyby dimorficzne z rodzaju Coccidoides, Histoplasma

Właściwości farmakokinetyczne:

Ketokonazol wchłania się bardzo dobrze z przewodu pokarmowego, zwłaszcza w środowisku kwaśnym i w obecności pokarmu, natomiast leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego znacznie upośledzają jego wchłanianie. Okres półtrwania wynosi 6-10 godz. Lek łatwo przenika do tkanek, wysokie stężenia osiąga w skórze, błonach śluzowych, paznokciach, włosach, słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wydalany głównie z żółcią w postaci nieczynnej.

Zastosowanie kliniczne: Jest stosowany tylko ogólnie oraz dopochwowo. Ogólnie w:

• poważnych grzybicach skóry i paznokci (w grzybicach łagodnie przebiegających stosuje się tylko leki miejscowo)

• grzybicach układowych, m.in. wywołane przez Candida

• stosowany jest także u pacjentów ze zmniejszoną odpornością (w stanie immunosupresji), m.in. u chorych na AIDS, u pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne

Ketokonazol jest substancją czynną szamponu Nizoral - trzeba jednak pamiętać, że stężenie leku w tym preparacie jest niewystarczające do terapii grzybic skóry. W terapii tych chorób może być używany ale tylko jako lek wspomagający, natomiast nie może stanowić podstawy leczenia ! Jest stosowany tylko w terapii łupieżu gdyż w etiologii tego schorzenia rolę odgrywa grzyb Pityrosporum ovale - w odniesieniu do tej choroby i tego zarazka stężenie ketokonazolu w szamponie Nizoral jest wystarczające.

Działania niepożądane:

Na ogół jest dobrze tolerowany ale czasem mogą wystąpić objawy niepożądane zmuszające do odstawienia leku. Należą tu:

• hepatotoksyczność !!! - najważniejsze działanie niepożądane ketokonazolu, w trakcie terapii powinno się co pewien czas np. co tydzień, wykonać badanie krwi w kierunku profilu wątrobowego (Aspat. Alat); zdarza się, że ketokonazol powoduje rozległą martwicę wątroby

• ketokonazol hamuje syntezę hormonów płciowych, szczególnie objawia się to u mężczyzn w postaci ginekomastii (mlekotoku), impotencji i in.

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Mikonazol (Daktarin [2% cr., puder, glob. vag., żel doustny, Gyno-Dactarin [cr. vag., glob. vag.] Monistat [fiol. do stos. i.v.], Daktacort = mikonazol + hydrokortyzon [cr.])

Zakres działania: Mikonazol działa na:

• dermatofity z rodzaju Microspotum, Epidermophyton, Trichophyton

• drożdżaki z rodzaju Candida

• grzyby dimorficzne z rodzaju Coccidioides, Histoplasma

• na ziarenkowce bakterie Gram (+)

Właściwości farmakokinetyczne:

Mikonazol nie wchłania się z przewodu pokarmowego dlatego w terapii grzybic narządowych (lub nawet w przypadkach ciężkich grzybic skóry kiedy jest konieczność stosowania ogólnego) musi być stosowany parenteralnie - tak podany łatwo przenika do tkanek w tym do oun. Wydalany z moczem i żółcią w postaci nieczynnej.

Zastosowanie kliniczne:

• postacie przeznaczone do stosowania miejscowego stosuje się w zakażeniach grzybiczych skóry, paznokci, błony śluzowej jamy ustnej, gardła, przewodu pokarmowego [bo stosowany per os działa tylko miejscowo na terenie przewodu pokarmowego - nie wchłania się do krwioobiegu], pochwy

• grzybice narządowe - w tych przypadkach stosowany jest i.v.

Działania niepożądane:

• podany na skórę jest dobrze tolerowany mogą jednak wystąpić świąd i pieczenie w miejscu zastosowania

• podany per os może powodować nudności, wymioty, biegunkę

• podany i.v. jest dość toksyczny - może powodować zakrzepowe zapalenie żył, wywierać działanie neurotoksyczne i powodować zaburzenia krążenia

3. Pochodne triazolu

Zastępuj w ketokonazolu pierścień imidazolowy 1,2,4-triazolowym otrzymano szereg połączeń wykazujących kilkakrotnie silniejsze działanie przeciwgrzybicze od substancji macierzystej.

Itrakonazol (Orungal [caps.])

Zakres działania: Itrakonazol działa na:

• dermatofity z rodzaju Microspotum, Epidermophyton, Trichophyton

• drożdżaki z rodzaju Candida

• grzyby dimorficzne z rodzaju Coccidioides, Histoplasma

• grzyby pleśniowe z rodzaju Aspergillus

Właściwości farmakokinetyczne:

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, pokarm nie upośledza jego wchłaniania. Dobrze przenika do tkanek szczególnie do skóry - stężenie leku w skórze jest 4 razy wyższe niż we krwi, słabo przenika do oun. Wydalany z moczem w postaci nieczynnej.

Zastosowanie kliniczne: Itrakonazol podawany jest ogólnie; zastosowanie znajduje w terapii:

• grzybic skóry, paznokci, błon śluzowych w tym przewodu pokarmowego i pochwy

• grzybic układowych

Itrakonazol niejednokrotnie stosowany jest w terapii pulsowej choć nie jest to regułą. Terapia pulsowa jest skuteczna w leczeniu grzybicy paznokci stóp i rąk. Polega ona na stosowaniu leku przez okres 1 tygodnia (1 puls) oddzielonego trzy tygodniową przerwą. Leczenie grzybicy paznokci stóp to zazwyczaj 3 pulsy, skóry rąk - 2 pulsy.

Działania niepożądane:

• zawroty i bóle głowy, nudności, bóle brzucha, zaparcia

• rzadko miejscowe zmiany alergiczne np. pokrzywka, wysypka

• przy długotrwałym stosowaniu mogą wystąpić zaburzenia hormonalne (w tym zaburzenia miesiączkowania), obrzęki, zapalenie wątroby.

Itrakonazol wchodzi w liczne interakcje ! Najważniejsze z nich:

Leku nie wolno podawać łącznie z cisapridem, midazolamem, triazolamem, terfenadyną, lekami obniżającymi stężenie tłuszczów w osoczu. Rifampicyna oraz fenytoina znacznie zmniejszają działanie Itrakonazolu. Itrakonazol zwiększa działanie m. in. antagonistów wapnia oraz chinidyny.

Przeciwwskazania:

• lek posiada działanie teratogenne i embriotoksyczne - nie może być stosowany u ciężarnych. Z tego powodu w trakcie terapii itrakonazolem trzeba stosować skuteczną antykoncepcje !

• lek należy stosować z ostrożnością pacjentom z zaburzoną funkcją wątroby

• leku nie podaje się pacjentom powyżej 65 roku życia oraz dzieciom poniżej 12 roku życia.

Flukonazol (Fluconazole, Diflucan [caps., sir., fiol.])

Mechanizm działania i właściwości farmakokinetyczne:

Flukonazol hamuje biosyntezę ergosterolu w błonie komórkowej grzyba, zmieniając jej strukturę i zwiększając przepuszczalność.

Flukonazol bardzo dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Okres półtrwania 24-30 godz. Lek bardzo dobrze przenika do tkanek jak również do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Zastosowanie kliniczne - stosowany jest ogólnie w terapii grzybic układowych (narządowych) - zakażenia drożdżakowate jamy ustnej, gardła, przewodu pokarmowego, pochwy, sromu, otrzewnej, wsierdzia, dróg oddechowych, płuc, dróg moczowych. Ponadto w kryptokokozie płuc, skóry, opon mózgowo-rdzeniowych. Jest lekiem alternatywnym w stosunku do amfoterycyny B ale mniej od niej toksycznym.

Przeciwwskazania:

Ograniczone doświadczenia ze stosowaniem leku w okresie ciąży, należy zatem zasięgnąć opinii lekarza w razie zamiaru stosowania Diflucanu podczas ciąży. Leku nie podaje się dzieciom !

4. Pochodne alliloaminy - Terbinafina (Lamisil [tabl., 1% aeroz., krem, płyn])

Terbinafina blokuje syntezę ergosterolu w komórkach grzybów (j.w.).

• jest najskuteczniejszym lekiem w leczeniu zakażeń dermatofitami ! jest aktywna m.in. w stosunku do Trichophyton, Microsporum canis, Epidermophyton

• skuteczna też w zakażeniach wywołanych przez drożdżaki np. Candida, Malassezia

• jest też aktywna wobec grzybów pleśniowych z rodzaju Aspergillus

Jeżeli jest podawana per os wchłania się bardzo dobrze z przewodu pokarmowego, pokarm nie upośledza jej wchłaniania. Dość dobrze przenika do tkanek ale szczególnie dobrze penetruje do skóry osiągając wysokie stężenia w warstwie rogowej naskórka, łoju i włosach. Stężenie lecznicze terbinafiny w paznokciach utrzymuje się przez 2-3 miesiące po zakończonej terapii.

Terbinafinę stosuje się miejscowo i doustnie głównie w terapii grzybic skóry i paznokci.

Lek ten jest dobrze tolerowany, wyjątkowo rzadko wywołuje objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego oraz alergiczne zmiany skórne.

Nie znany jest wpływ leku na płód oraz dzieci, dlatego też u ciężarnych i dzieci powinien on być stosowany tylko z przepisu lekarza. Nie należy leku podawać karmiącym piersią

77

---