D4. Synteza aztreonamu.

Jednym ze sposobów wytwarzania antybiotyków monobaktamowych jest ich całkowita synteza, łącznie z wytworzeniem podstawowego układu β-laktamowego. Pierwszym syntetycznym monobaktamem wprowadzonym do lecznictwa był aztreonam, produkowany z dużą wydajnością z L-treoniny (lub L-allo- treoniny) lub jej pochodnych. W wieloetapowym procesie syntezy otrzymuje się kwas (S)-3-amino-4α-metylo-2-oksoazetydyno-1-sulfonowy (kwas 4α-metylo-3-AM). Treonina jest najpierw przekształcana w chlorowodorek estru metylowego treoniny, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny 2-propanolu i octanu etylu przeprowadza się w chlorowodorek amidu działając amoniakiem w środowisku wodnym (0°C). Kolejne etapy polegają na osłonięciu grupy aminowej podstawnikiem benzylokarbonylowym przez działanie chlorkiem benzyloksykarbonylowym (Z-Cl) w środowisku słabo zasadowym, i grupy hydroksylowej resztą metylową – za pomocą metylosulfochlorku (chlorku mesylu MsCl). Sulfonowanie grupy aminowej ugrupowania amidowego przeprowadza się za pomocą dużego nadmiaru kompleksu trójtlenku siarki z 2-pikoliną w chlorku metylenu. Stosując ekstrakcję jonowymienną tak zmodyfikowanego półproduktu z wodorosiarczanem tetra-n-butyloamoniowym otrzymuje się cykliczny 3-benzyloksykarbonyloamino-4α-metylo-2-azetydynon sulfonowany w pozycji 1. Przez katalityczne wodorownie usuwa się grupę osłaniającą Z, a następnie zakwaszając odsłania się grupą sulfonową i otrzymuje kwas 4α-metylo-3AM. W końcowym etapie syntezy eztreonamu grupę aminową otrzymanego półproduktu w pozycji C-3 acyluje się resztą kwasu 2-[(3-karboksymetylidenoaminooksy)-3-(amino-4-tiazolilo)]-2-metylopropionowego, wykorzystując jedną ze znanych powszechnie metod z zastosowaniem 1) chlorków kwasowych, 2)bezwodników mieszanych, 3)wolnego kwasu karboksylowego i czynnika dehydratacyjnego – DCCI.