BIOLOGICZNA TERAPIA CHORÓB REUMATYCZNYCH

1. REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW

• choroba autoimmunologiczna, epidemiologia – 1% populacji

• chroniczny stan zapalny stawów z infiltracją komórek zapalnych z surowicy krwi

• progresywna destrukcja chrząstki stawowej i kości z rozplemem i przerostem stawu przez błonę maziową oraz indukcją wydzielania cytokin prozapalnych przez metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej

• rheumatos znaczy – płynący

Macierz zewnątrzkomórkowa, nabłonek, śródbłonek, tkanka łączna – warstwy:

• nabłonek

• błona podstawna

• śródbłonek

• tkanka z macierzą śródmiąższową

• fibroblasty

Rokowanie w RZS:

• długoterminowe rokowanie – złe

• rozwój niepełnosprawności u 80% chorych, w ciągu 20lat. (choruje 0,5-2,0% populacji w Polsce – szacunkowo ok. 400k)

• skrócenie oczekiwanego czasu życia o 3-18lat

• leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh)

• potrzeba nowych skuteczniejszych i bezpieczniejszych leków

Przebieg RZS

• typ 1 = samo-ograniczający się (5-20%) – szczyt w 0,5 roku

• typ 2 = wolno postępujący (5-20%) – narasta ale utrzymuje się na stałym poziomie po 1 roku

• typ 3 = postępujący (60-90%) – pik w 2 roku i potem dalej narasta

Krytyczne okno terapeutyczne w leczeniu RZS

- zmiany radiologiczne występują wcześnie i utrzymują się przez całe życie pacjenta

- u 70% pacjentów zmiany radiologiczne występują w ciągu 3 lat choroby

Zmodyfikowana piramida w terapii RZS

* najlepszą strategią jest strategia agresywna – hamuje prawie całkowicie postęp choroby

Farmakoteapia RZS

a) leczenie modyfikujące (DMARDs):

• MTX

• SULFASALAZYNA

• LEKI P/ZIMNICZE (Arechina)

• CYKLOSPORYNA

• LEFLUNOMID

• SOLE Au

b) leki biologiczna:

• anty-TNF-a (INFLIXIMAB, ETANERCEPT, ADALIMUMAB)

• anty-IL-1 (ANAKINRA)

• anty-CD20 (MABTHERA)

• inne leki biologiczne

ALGORYTM LECZENIA

1. rozpoczęcie leczenia lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh):

a) HYDROKSYCHOLOCHINA – w postaci łagodnej, bez czynników ryzyka progresji (hamuje aktywację kk. dendrytycznych prezentujących antygen LiT)

b) METOTREKSAT – w postaci umiarkowanej do ciężkiej lub łagodnej z czynnikami ryzyka progresji (immunosupresant)

c) LEFLUNOMID/SULFASALAZYNA – jeśli są p/wskazania do MTX (hamowanie podziałów LiT, hamowanie produkcji PGF-2, leukotrienów) – lek II rzutu

zawsze – GKSy!!

2.ETANERCEPT/ADALIMUMAB/ANAKINRA/TOCILIZUMAB/RYTUKSYMAB/ABATACEPT – jeśli są p/wskazania do MTX, SULFASALAZYNY i LEFLUNOMIDU lub niedostateczny efekt

METOTREKSAT – organiczny związek chemiczny, lek cytostatyczny należący do antagonistow kwasu foliowego

• jest antywitaminą kwasu foliowego, wiąże się 10tyś razy silniej niż kwas foliowy z dehydrogenazą tetrahydrofolianową, praktycznie – całkowicie nieodwracalnie

• hamuje syntezę nukleotydów tymidynowych, zasad purynowych, DNA, a pośrodenio RNA oraz produkcję i uwalnianie IL-1 i -6

• zmniejsza ekspresję białek adhezyjnych na powierzchni granulocytów, hamuje proliferacje Li

LEFLUNOMID – należy do grupy pro drugs, czyli prekursorów leków – immunosupresant

• dopiero in vivo ulega przemianie do aktywnego metabolitu, którego mechanizm polega na inhibicji w mitochondriach dehydrogenazy dihydroorotanowej niezbędnej do proliferacji LiT

AZATIOPRYNA – poch. 6-merkatopuryny, jest analogiem zasad purynowych biorących udział w syntezie DNA

• główne działanie azatiopryny polega na obniżeniu liczby LiB, zmniejszeniu ich różnicowania się, a także obniżeniu liczby komórek prezentujących antygen

MYKOFENOLAN MOFETYLU – działa znacznie bardziej selektywnie od azatiopryny

• jest pochodną poch. kwasu mykofenolowego, antybiotyku uzyskanego z pleśni Penicylinum

• stosowany w postaci estru, który po podaniu doustnym ulega hydrolizie w jelitach do kwasu mykofenolowego

• hamuje on proliferację LiT i LiB, blokuje syntezę puryn, przeciwciał IgG, LiTh jak również syntezę czynników adhezji limfocytów

CYKLOSPORYNA – od wielu lat jest podstawowym lekiem immunosupresyjnym

• zaliczana jest do brokerów kalcyneuryny, działających poprzez hamowanie zdolności LiT do syntezy przede wszystkim IL-2, ale również IL-3,4 i IFN-γ

• wpływa na LiT i LiB (↓aktywację), hamując zarówno odpowiedź komórkową jak i humoralną

TAKROLIMUS – jest kolejnym lekiem immunosupresyjnym

• jest antybiotykiem makrolidowym, po raz pierwszy wyizolowanym w Japonii ze szczepu promieniowca Sreptomyces tsukubaensis.

• działanie jego podobne do cyklosporyny, hamuje aktywność kalcyneuryny i blokuje transkrypcję genu dla IL-2, ale odbywa się poprzez inny kompleks białkowy

SULFASALAZYNA

• wchłania się z PP, gdzie rozpada się na kwas 5-aminosalicylowy i sulfapiridyne

• jej mechanizm działania nie jest do konca poznany, ale wiąże się z hamowniem miejscowej jelitowej produkcji PGE2 i leukotrienów i zwiększeniu produkcji IgA i IgG

Rola cytokin w RZS

• efekt p/zapalny – TNF i IL-1

  • aktywacja fibroblastów i makrofagów bł. maziowej

  • nacieki neutrofilii

  • wydzielanie elastazy i proteazy

  • degradacja proteoglikanów chrząstki stawowej

• efekt prozapalny – sTNF-R, IL-10, IL-1ra

Terapia anty-cytokinowa

a) neutralizacja cytokin

b) blokada receptora

c) aktywacja szlaków p/zapalnych

IFLIKSIMAB:

• chimeryczne p/ciało monoklonalne – połączenie ludzkiej IgG z IgG mysim, będące p/ciałem przeciw ludzkiemu TNF-a (25%mysie, 75% ludzkie)

• wiąże się z TNF-a zarówno w postaci rozpuszczalnej jak i związanej z błoną komórkową

• hamuje wiązanie TNF-a z jego receptorami

• wtedy nie ma sygnału i nie dochodzi do aktywacji NFkB w jądrze i do transkrypcji

• dawka – 3mg/kg iv (pompa infuzyjna)

• częstość (tygodnie): 0,2,6 i co 8 tyg

• t ½ - 8-9,5dnia

• zalecane podawanie z metotreksatem

ETANERCEPT

• połączenie dwóch ludzkich rec. dla TNF-a z fragmentem IgG1

• uniemożliwia wiązanie się TNF-a z jego receptorami na błonach komórkowych

• dawkowanie – 25 2x w tygodniu .s.c. lub 50mg 1x w tygodniu Sc

• T ½ - 3-4,8 dnia

• zalecane podawanie z metotreksatem

ADALIZUMAB

• ludzka immunoglobulina IgG o wysokim powinowactwie do TNF

• wiąże TNF-a zarówno w postaci rozpuszczalnej jak i związanej z błoną komórkową

Objawy niepożądane:

• zakażenia:

  • M.tuberculosis

  • P. Marini

  • L. monocytogenes

  • Legionella

  • zakażenia grzybicze

• odczyny immunologiczne – kompleksy leku i p/ciała p/lekowi

• autoimmunizacja – 10% wytwarza ANA p/ciała dsDNA i p/nukleosomom

• nowotwory – dyskusyjne (chłoniaki)

• zespoły demielinizacyjne – dyskutowane odstawic lek, gdy pojawią się objawy

• pancytopenia

• niewydolnośc serca – NYHA III i IV jest p/wskazaniem

• uszkodzenie wątroby – dyskusyjne

ANAKINRA

• rekombinowany antagonista rec. IL-1 (IL-1 prod. przez makrofagi – gorączka, osłabienie, białka ostrej fazy, TNF-a, IL-6, chemotaksja ciałek, angiogeneza, aktywacja osteoklastów)

• powoduje zmniejszenie porcesu zapalnego i hamuje zmiany w badaniu RTG

• stosowany przy nieskuteczności MTX i brokerów TNF-a

• dawkowanie : 100mg/24h sc.

• wskazane – terapia skojarzona z MTX

• nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml.min)

• nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami z grupy antagonistów TNF

DN:

• reakcje alergiczne

• ciężkie zakażenia

• NEUTROPENIA – przez stosowaniem oznaczyć liczbę neutrofilów i monitorowac w terapii)

TOCILIZUMAB

• humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 przeciwko receptorowi dla IL-6 (IL-6 – wczesny wskaźnik reakcji zapalnej, główny stymulator białek ostrej fazy w wątrobie, zwłaszcza CRP)

• stosowany przy skuteczności MTX i brokerów TNF-a

• wskazane podanie łącznie z MTX, ale może być też stosowany bez niego

• nie łączyć z inhibitorami TNF-a

• dawkowanie : 8mg/kg masy ciała, lecz nie mniej niż 480mg podawany raz na 4 tygodnie

• zmiana dawkowania przy nieprawidłowych wartościach enzymów wątrobowych i małej bezwzględnej liczbie neutrofili i płytek

DN:

• ciężkie zakazenia, w tym gruźlica

• perforacja uchyłków jelita

• reakcje nadwrażliwości

• przejściowy wzrost aminotrasferaz (kontrolować co 4-8 tyg przez pierwsze 6 msc leczenia, a nastepnie co 12 tyg)

• leukopenia i niska liczba płytek

• zwiększenie frakcji lipidowych w surowicy

RYTOSUKSYMAB

• jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym zawierającym ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne

• wskazany kiedy stwierdza się niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję innych leków modyfikujących proces zapalny w tym jednego lub kilku inhibitorów TNF-a

• wiąże się z przezbłonowym antygenem CD20, który występuje na Li-preB i na dojrzałych LiB i prowadzi do lizy kom. B

• cykl leczenia składa się z dwóch infuzji dożylnych po 1000mg w odstępach 2 tygodniowych

• kolejny cykl może być stosowany nie wczesniej niż 16 tygodni po poprzedzającym

• można kontynuować podstawowe leczenie GKS, salicylanami, NLPZ lub lekami przeciwbólowymi

p/wskazania:

• nadwrażliwośc na lek

• czynne, ciężkie, zakażenia

• ciężka niewydolność serca (NYHA IV)

środki ostrożności:

• stosowanie może być związane ze wzrostem ryzyka występowania postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii

Efekt leczenia w badaniach klinicznych był podobny u wszystkich chorych niezależnie od wykrycia u nich lub nie czynnika reumatoidalnego oraz ich wieku, płci

wykazano znamienne mniejszą progresję zmian radiologicznych w porównaniu do chorych przydzielonych do grupy przejmującej tylko MTX

ABATACEPT

• jest białkiem fuzyjnym składającym się z ludzkiego antygenu CLTA-4, połączonego ze fragmentem immunoglobuliny ludzkiej IgG1

• wybiórczo moduluje kluczowy sygnał ko stymulujący, konieczny dla pełnej aktywacji LiT, wykazujących ekspresję CD28 poprzez specyficzne wiązanie z CD80 i CD86

• dawkowanie – ok. 10mg/kg mc (fiolki po 250mg)

• po podaniu dawki początkowej, lek należy podać po 2 i 4 tyg od pierwszego wlewu,a następnie co 4 tygodnie

• zalecane podawanie z MTX

• nie zaleca się podawania z inhibitorami TNF-a

• brak badań nad skutecznością i bezpieczeństwem leczenia w skojarzeniu z ANAKINRĄ lub RYTUKSYMABEM

• nie stwierdzono poważnych DN w połączeniu z sulfasalazyną, hydroksychlorochiny llub leflunomidu

• w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu czynnego RZS o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, u pacjentów dorosłych , u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję innych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, w tym co najmniej jednego inhibitora TNF

efekty:

• zmniejszenie osoczowego stężenia rozpuszczalnego rec. IL-2 będącego markerem aktywacji LiT

• zmniejszenie stężenia osoczowej IL-6 – produktu makrofagów błony maziowej oraz synowiocytów

• zmniejsze stężenia RF

• zmniejszenie stężenia białka CRP

• zmniejszenie zawartości metaloproteinazy-3

• zmniejszenie stężenia TNF-a

p/wskazania:

• aktywne zakazenie

• aktywuje WZW B

• gruźlica (aktywacja)